Name: a surgical procedure for the administration of drugs to the inner ear in a non-human primate common marmoset (callithrix jacchus)
Uploaded: 2018-02-27T12:30:00
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Il lavoro è supportato da sovvenzioni per M.F. dal governo giapponese MEXT KAKENHI (24592560, 15 H 04991 e 15 K 15624) e la Fondazione di scienza di Takeda di M.F. e il Jikei University priorità ricerca fondo strategico per H.J.O.

Tutte le procedure sperimentali sono state effettuate presso l'Università di Jikei, Tokyo Giappone. Movimentazione degli animali e procedure sperimentali sono state approvate dal comitato di utilizzare della Jikei University e The Animal Care istituzionali (approvazione no: 26-060) ed eseguite in conformità con le linee guida istituzionali per l'uso degli animali da laboratorio presso il Jikei Università, che sono d'accordo con le linee guida per la corretta condotta di animale esperimenti dal Consiglio scienza del Giappone (2006). Cura d...

<ol>
	<li>Liberman, M. C., Kujawa, S. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cochlear+synaptopathy+in+acquired+sensorineural+hearing+loss:+Manifestations+and+mechanisms.">Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms.</a> Hear Res. 349, 138-147 (2017).</li><li>World Health Organization. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Deafness and hearing loss (Fact sheet N8300). , (2015).</li><li>Thompson, D. 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J., Wang, X. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neural+substrates+of+vocalization+feedback+monitoring+in+primate+auditory+cortex.">Neural substrates of vocalization feedback monitoring in primate auditory cortex.</a> Nature. 453 (7198), 1102-1106 (2008).</li><li>Hosoya, M., Fujioka, M., Ogawa, K., Okano, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Distinct+Expression+Patterns+Of+Causative+Genes+Responsible+For+Hereditary+Progressive+Hearing+Loss+In+Non-Human+Primate+Cochlea.">Distinct Expression Patterns Of Causative Genes Responsible For Hereditary Progressive Hearing Loss In Non-Human Primate Cochlea.</a> Sci Rep. 6, 22250 (2016).</li><li>Hosoya, M., Fujioka, M., Kobayashi, R., Okano, H., Ogawa, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Overlapping+expression+of+anion+exchangers+in+the+cochlea+of+a+non-human+primate+suggests+functional+compensation.">Overlapping expression of anion exchangers in the cochlea of a non-human primate suggests functional compensation.</a> Neurosci Res. 110, 1-10 (2016).</li><li>Sasaki, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Generation+of+transgenic+non-human+primates+with+germline+transmission.">Generation of transgenic non-human primates with germline transmission.</a> Nature. 459 (7246), 523-527 (2009).</li><li>Sato, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Generation+of+a+Nonhuman+Primate+Model+of+Severe+Combined+Immunodeficiency+Using+Highly+Efficient+Genome+Editing.">Generation of a Nonhuman Primate Model of Severe Combined Immunodeficiency Using Highly Efficient Genome Editing.</a> Cell Stem Cell. 19 (1), 127-138 (2016).</li><li>Sasaki, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Establishment+of+novel+embryonic+stem+cell+lines+derived+from+the+common+marmoset+(Callithrix+jacchus).">Establishment of novel embryonic stem cell lines derived from the common marmoset (Callithrix jacchus).</a> Stem Cells. 23 (9), 1304-1313 (2005).</li><li>Tomioka, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Generating+induced+pluripotent+stem+cells+from+common+marmoset+(Callithrix+jacchus)+fetal+liver+cells+using+defined+factors,+including+Lin28.">Generating induced pluripotent stem cells from common marmoset (Callithrix jacchus) fetal liver cells using defined factors, including Lin28.</a> Genes Cells. 15 (9), 959-969 (2010).</li><li>Harada, T., Tokuriki, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+click+intensity+and+frequency+on+the+brain-stem+auditory+evoked+potentials+in+the+common+marmoset+(Callithrix+jacchus).">Effects of click intensity and frequency on the brain-stem auditory evoked potentials in the common marmoset (Callithrix jacchus).</a> J Vet Med Sci. 59 (7), 561-567 (1997).</li><li>Harada, T., Tokuriki, M., Tanioka, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Age-related+changes+in+the+brainstem+auditory+evoked+potentials+of+the+marmoset.">Age-related changes in the brainstem auditory evoked potentials of the marmoset.</a> Hear Res. 128 (1-2), 119-124 (1999).</li><li>Juhn, S. 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H., Kanzaki, S., Brown, N., Raphael, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+functional+and+structural+outcome+of+inner+ear+gene+transfer+via+the+vestibular+and+cochlear+fluids+in+mice.">The functional and structural outcome of inner ear gene transfer via the vestibular and cochlear fluids in mice.</a> Mol Ther. 4 (6), 575-585 (2001).</li><li>Praetorius, M., Baker, K., Weich, C. M., Plinkert, P. 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K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=double+blind,+placebo+controlled+trial+on+the+safety+and+efficacy+of+continuous+intratympanic+dexamethasone+delivered+via+a+round+window+catheter+for+severe+to+profound+sudden+idiopathic+sensorineural+hearing+loss+after+failure+of+systemic+therapy.">double blind, placebo controlled trial on the safety and efficacy of continuous intratympanic dexamethasone delivered via a round window catheter for severe to profound sudden idiopathic sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy.</a> Laryngoscope. 119 (2), 359-369 (2009).</li><li>Wenzel, G. I., Warnecke, A., Stover, T., Lenarz, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+extracochlear+gacyclidine+perfusion+on+tinnitus+in+humans:+a+case+series.">Effects of extracochlear gacyclidine perfusion on tinnitus in humans: a case series.</a> Eur Arch Otorhinolaryngol. 267 (5), 691-699 (2010).</li></ol>

Il volume del flusso sanguigno cocleare è estremamente piccolo, stimato nell'ordine di 1/1.000.000 di gittata cardiaca totale in esseri umani, e l'accesso è limitato dalla presenza della barriera sangue-coclea che separa l'orecchio interno dalla circolazione generale19 ,20. Per questi motivi, droga o amministrazione di vettore virale nell'orecchio interno è favorevole, non tramite somministrazione sistemica ma piuttosto di amministrazione diretta. Nel topo e ...

Perdita dell'udito neuro-sensoriale (SNHL) si manifesta principalmente da deficit nella coclea o danni. Le cause più comuni di SNHL includono invecchiamento (ad es. presbiacusia), difetti genetici, esposizione a rumori forti, infezione e farmaci ototossici1. L'organizzazione mondiale della sanità (OMS) stima che oltre 360 milioni di persone, che rappresentano il 5,3% della popolazione del mondo, soffrono di udito perdita2. Si stima anche che 1 in 900 a 1 in 2.500 neonati hanno moderato, severo, e ipoacusia permanente congenita profonda e circa uno in tre adulti oltre 65 anni hanno un certo grado di perdita di udito3. Tuttavia, non c'è nessun efficace trattamento clinico di perdita dell'udito per questi pazienti.
Ricerca di udienza lungo è stato eseguito utilizzando roditore o modelli di cavia, e molti approcci, quali la terapia genica e la terapia rigenerativa, sono stati suggeriti come un nuovo trattamento per la perdita dell'udito. Tuttavia, c'è una grande differenza tra gli esseri umani e roditori in termini di sistema uditivo, ed è molto difficile da tradurre modelli animali per applicazioni sull'uomo. Il comune uistitì (c. jacchus), una scimmia del nuovo mondo che proviene dal Rio delle Amazzoni, è diventato un modello attraente primate non umano per vari studi di ricerca di base per diversi motivi. In primo luogo, la sua anatomia e la fisiologia sono più simili a quelli degli esseri umani piuttosto che roditori. In secondo luogo, le informazioni biologiche di base riguardo a questa specie, tra cui malattie, reti neurali, il comportamento e il genoma, sono ben caratterizzate. Elaborazione uditiva e vocale, la codifica corticale di periodicità, la rappresentazione del passo e le interazioni uditivo-vocale di uistitì comuni sono stati anche segnalati4,5,6,7 , 8 , 9 , 10. in recenti studi istologici, i ricercatori hanno identificato i modelli di espressione distintiva di 20 geni sordità e scambiatori di anioni nella coclea di uistitì di comune e ha scoperto che cinque geni causativi di sordità progressiva e tre scambiatori di anioni, avuto modelli di espressione diversi da quelli di roditori11,12. Questi profili ci portano a credere che il marmoset comune è un potente strumento per la ricerca di udienza.
Gli attributi più marcati di uistitì di comune come un animale da laboratorio sono come segue:
<ul><li>Maneggevolezza con una piccola dimensione corporea rispetto ad alcune specie del vecchio mondo scimmie: uistitì adulti pesano 300-400 g e sono circa 60 cm di altezza, che è simile ai ratti.</li>
	<li>Primate altamente riproduttiva: uistitì raggiungono la maturità sessuale ad un'età di 18 mesi e sono in grado di sopportare due volte all'anno e producono prole di 4 a 6 ogni anno.</li>
	<li>Modificazioni genetiche sono disponibili: Sasaki E et al. è riuscito a creare transgenici13 e knock-out14 primati utilizzando Uistitì di modificazioni genetiche implicate nei disturbi neurologiciad es., morbo di Parkinson di ( malattia e malattia di Alzheimer).</li>
	<li>Entrambe le cellule staminali embrionali (ES) e pluripotenti indotte (iPS) staminali sono stati stabiliti15,16. Anche se è piuttosto difficile mantenere lo stesso numero di uistitì rispetto ai roditori, la disponibilità di cellule staminali o cellule iPS fornisce saggi in vitro che ridurranno il numero di saggi in vivo necessaria.</li>
</ul>Per facilitare la ricerca traslazionale di meglio nel campo della sordità e della sua terapia potenziale, abbiamo stabilito un protocollo di studio di imaging utilizzando CT e MRI, anestesia generale e test dell'udito utilizzando risposte uditive del tronco cerebrale (ABR). Questi sistemi sperimentali possono fornirci le migliori opportunità di ottenere la prova pre-clinico di studi concettuali che sono essenziali per colmare i divari tra gli studi del roditore e studi clinici. Qui, segnaliamo un metodo chirurgico per amministrare le droghe all'interno dell'orecchio dell'uistitì comune attraverso la membrana della finestra rotonda. Per ottenere una visione chiara intorno la finestra rotonda, senza manipolare la membrana timpanica che potrebbe causare una perdita della capacità uditiva conduttiva, è utile all'approccio da cavità mastoid. Clinicamente, questo approccio, definito come "posteriore tympanotomy" è ben consolidata e solitamente utilizzato per la chirurgia coclea impianto e cholesteatoma. Noi crediamo che tympanotomy posteriore ci permette di effettuare la gestione accurata delle droghe senza indurre la perdita della capacità uditiva.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:675px;" width="674">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">common marmoset</td>
			<td style="width:92px;">CLEA Japan</td>
			<td style="width:160px;">EDM:C.Marmoset(Jic)</td>
			<td style="width:207px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">isoflurane</td>
			<td style="width:92px;">Phizer</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">medetomidine</td>
			<td style="width:92px;">ZENOAQ</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">midazolam</td>
			<td style="width:92px;">astellas</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">butorphanol</td>
			<td style="width:92px;">Meiji Seika</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="24">
			<td height="24" style="height:24px;width:216px;">ampicillin</td>
			<td style="width:92px;">Meiji Seika</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">lidocaine hydrochloride</td>
			<td style="width:92px;">AstraZeneca</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">&#160;6-0 absorbent thread</td>
			<td style="width:92px;">ETHICON</td>
			<td style="width:160px;">RD-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">atipamezole hydrochloride</td>
			<td style="width:92px;">ZENOAQ</td>
			<td style="width:160px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">phosphate buffered saline</td>
			<td style="width:92px;">Wako</td>
			<td style="width:160px;">045-29795</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Surge Wave</td>
			<td style="width:92px;">Morita</td>
			<td style="width:160px;">TR-900-OR</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Diamond Bar 006</td>
			<td style="width:92px;">Morita</td>
			<td style="width:160px;">14070057</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Diamond Bar 010</td>
			<td style="width:92px;">Morita</td>
			<td style="width:160px;">14070081</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">intensive care unit</td>
			<td style="width:92px;">Menix</td>
			<td style="width:160px;">P-100</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a surgical procedure for the administration of drugs to the inner ear in a non-human primate common marmoset (callithrix jacchus)

Sentendo la ricerca lungo è stata facilitata dai modelli del roditore, anche se in alcune malattie, sintomi umani non possono essere ricapitolati. Il comune uistitì (Callithrix jacchus) è una scimmia di nuovo mondo piccola, facile da maneggiare che ha un'anatomia simile dell'osso temporale, compresi le catene degli ossicini dell'orecchio medio e orecchio interno agli esseri umani, inferiore rispetto a quello dei roditori. Qui, segnaliamo un approccio chirurgico riproducibile, sicuro e razionale alla nicchia cocleare finestra rotonda per la consegna di droga all'interno dell'orecchio di uistitì di comune. Abbiamo adottato tympanotomy posteriore, una procedura utilizzata clinicamente in chirurgia umana, per evitare la manipolazione della membrana timpanica che può causare la perdita della capacità uditiva conduttiva. Questa procedura chirurgica non ha condotto a qualsiasi significativa perdita di udito. Questo approccio è stato possibile grazie alla struttura grande bulla del marmoset comune, anche se il canale semicircolare laterale e la parte verticale del nervo facciale dovrebbe essere considerati con attenzione. Questo metodo chirurgico permette di eseguire la gestione sicura e precisa delle droghe senza perdita di udito, che è di grande importanza nell'ottenere pre-clinici proof of concept per ricerca traslazionale.

Tympanotomy posteriore è stato effettuato senza alcuna complicazione come un'infezione del sito chirurgico, sanguinamento con lesioni vascolari o disfunzione vestibolare, che a volte si verifica con la manipolazione dell'orecchio medio. Abbiamo effettuato tympanotomy posteriore sull'orecchio destro del marmoset comune 7-anno-vecchio ed amministrato 1 µ l di tampone fosfato salino per la nicchia della finestra rotonda. ABRs sono stati misurati prima e due mesi dopo l'intervento chirurgic...

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A Surgical Procedure for the Administration of Drugs to the Inner Ear in a Non-Human Primate Common Marmoset Callithrix jacchus

Segnaliamo un metodo chirurgico per amministrare le droghe all'interno dell'orecchio di un primate non umano, il comune uistitì (Callithrix jacchus), tramite la membrana della finestra rotonda.

Una procedura chirurgica per l'amministrazione delle droghe all'interno dell'orecchio in un Non umano primati comune uistitì (Callithrix jacchus)

Hearing research has long been facilitated by rodent models, although in some diseases, human symptoms cannot be recapitulated. The common marmoset ...

The overall goal of this surgical procedure is to evaluate the effects of specific drugs of interest on the hearing function of non-human primate common marmoset through their safe administration into the inner ear without inducing hearing loss. This method can help answer key questions about inner ear drug delivery, including how to open the master cavity and where to deliver the drug. The main advantage of this technique is that the inner ear can be a plus without complications, which is critical for evaluating the efficiency of inner ear treatments in primates.The implications of this technique extend towards the study of potential therapies for human deafness, as the auditory system of the marmoset is quite similar to that of humans. The masteration of this method is critical and the posture and anatomy is difficult to learn and require that small window to be created in the narrow space without damaging the facial knob or the ossicular chain. Confirm the appropriate level of sedation by toe pinch and place the animal in the supine position on a heating mat with the head and neck extended.Fix maxilla to the table with nylon thread and pull out the tongue. Insert an endotracheal tube along the laryngeal surface of the epiglottis. Check the entitle carbon dioxide level in the endotracheal tube to confirm that the tube has been properly placed within the trachea and secure the tube to the animal's face.Incline the head to the 30 to 45 degree angle toward the non-operative side and shave the postauricular region of the operative side of the animal Then disinfect the postauricular region and the external auditory canal with povidone iodine and cover the animal with a surgical drape sheet with a round opening over the surgical area. Before opening the skin inject 1%of lidocaine hydrochloride subcutaneously to the incision site. Then, using a surgical microscope and a number 15 round shaped blade, make an incision into the postauricular skin and apply pressure to the bleeding area with a gauze soaked in one to 5, 000 diluted epinephrine.Open the soft tissue of the postauricular region so that the auricular cartilage and the postauricular muscle can be identified and expose the external auditory canal bone deep within the cartilage. To confirm the depth of the tympanic membrane, expose the bony part of the tympanic rim and peel the postauricular muscles toward the caudal aspect to separate the muscles from the temporal bone. Expose the lateral surface of the temporal bone and use a one millimeter diamond burr to make a hole approximately five millimeters behind the external auditory canal.Drill further to enlarge the hole as appropriate and locate the horizontal semi-circular canal, which bulges toward the mastoid cavity. Then drill and remove any bone septa as necessary to obtain a clear view of the facial recess, located at the center of the triangular area between the facial nerve and the corded tympany. Using a 0.6 millimeter diameter diamond burr at 1, 000 rpm, drill a small hole between the vertical section of the facial nerve, which appears as a pink line through the thinned bone and the tympanic rim.Stop the drilling just before the nerve is exposed as a white line structure and confirm that the round window niche can be visualized through the hold. Using a 25 gauge or thinner needle, deliver the drugs of interest into the niche and cover the niche with an appropriate miscues solution to ensure the drug is retained. Confirm that hemostasis is securely controlled and use six o absorbent threads to close the epidermal and dermal layers with simple, interrupted sutures.Then place a piece of gauze onto the surgical wound, fix the gauze in place with a bandage, and allow the marmoset to recover in an intensive care unit at 37 degrees Celsius in 30%oxygen until complete arousal. In these graphs, the auditory brain stem responses of a seven year old common marmoset before and two months after the delivery of one microliter of PBS to the round window niche, as just demonstrated, are shown. Comparison of these wave forms and thresholds to a previous study demonstrated no changes in these parameters before or after the surgery, confirming that posterior tympanotomy is a safe and useful procedure for drug administration to the round window niche of the common marmoset.Once mastered, this technique can be completed in an hour, including the anesthesia and induction, if it's performed properly. While attempting this procedure, it's important to remember not to damage the ossicle or the facial knob which can result in conductive hearing loss or facial paralysis respectively. After its development, this technique paved the way for researchers in the field of the translation research to test potential new therapies for hearing loss.After watching this video, you should have a good understanding of how to approach the inner ear of the common marmoset safely and to administer the drug into round window niche properly.

Research

JoVE Journal

Medicine

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