Name: gait analysis of age-dependent motor impairments in mice with neurodegeneration
Uploaded: 2018-06-18T14:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Gait Analysis of Age-dependent Motor Impairments in Mice with Neurodegeneration at JoVE.com

Nous remercions les gardiens animaux à l’animalerie de l’ENI pour aide à l’élevage et Dr. Nuno Raimundo pour des commentaires utiles sur le manuscrit. I.M. est pris en charge par les subventions de la Fondation allemande de la recherche (DFG) à travers le centre de recherche en collaboration SFB-889 (projet A8) et SFB-1190 (projet P02) et le Emmy Noether Young Investigator Award (1702/1). C.M.R. est soutenu par la bourse de recherche de l’Ecole doctorale de Göttingen pour les Neurosciences, biophysique et des Biosciences moléculaires (GGNB).

Toutes les expériences sur des animaux présentés ici sont menées conformément aux directives européennes pour le bien-être animal (2010/63/UE) avec l’approbation de la Niedersächsisches Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Lavesarchitecte (construction), numéro d’immatriculation 14 / 1701.
1. conception de l’étude
<ol><li>Comme travail de comportement animal exige une planification minutieuse, examiner les paramètres suivants lors de la conception de l...

L’étude de la coordination motrice est une approche utile dans la caractérisation de modèles de maladies neurodégénératives, en particulier pour les maladies comme PD dans laquelle la coordination motrice est durement touchée. Avec l’aide d’un test fonctionnel de l’analyse cinématique démarche, nous pouvons identifier les changements subtils dans la démarche d’animaux à l’apparition de problèmes locomoteurs, ou dans les modèles avec faible neurodégénérescence et phénotype donc relativement mo...

Imposent un lourd fardeau sur les patients, les familles et la société des maladies neurodégénératives et deviendront encore plus préoccupant que l’espérance de vie augmente et la population mondiale continue de vieillir. Un des symptômes plus courants des maladies neurodégénératives sont des problèmes d’équilibre et de la mobilité. Ainsi, la caractérisation du comportement moteur dans le vieillissement chez les mammifères (p. ex., un rongeur) des modèles ou des modèles montrant les phénotypes neurodégénératives, constitue un outil précieux pour démontrer la pertinence in vivo de la modèle animal spécifique (s), ou thérapeutique traitements qui visent à améliorer les symptômes de la maladie. Presque chaque approche pour traiter les maladies neurodégénératives nécessite finalement stable dans un modèle animal avant l’instauration d’un essai clinique chez l’homme. Par conséquent, il est crucial d’avoir des tests de comportement fiable et reproductible qui peuvent être utilisés pour quantifier systématiquement des phénotypes pertinents-maladie le long de la progression de l’âge, afin de s’assurer qu’un médicament candidat, qui a montré de potentiel dans un modèle in vitro , peut effectivement améliorer le phénotype chez un animal vivant.
Un des aspects de l’évaluation du comportement moteur chez les rongeurs sont l’analyse cinématique démarche, pouvant être exécutées par le VPI (également appelé plan ventral vidéographie)1,2. Cette méthode tire parti de l’enregistrement continu de la face inférieure des rongeurs marchant sur un tapis roulant transparent et motorisés ceinture1,2,3,4. Analyse le flux de données vidéo crée « patte digital prints » de quatre membres qui dynamiquement et de manière fiable récapitulent modèle marche du rongeur, initialement décrite par Kale et al. 2 et modifiée et al. 3.
Le principe de l’analyse de la démarche axée sur l’imagerie consiste à mesurer la patte en contact avec le tapis au fil du temps, pour chaque patte individuel. Chaque position est représentée par une augmentation dans la région de patte (en phase de freinage) et une diminution dans la région de la patte (en phase de propulsion). Elle est suivie de la phase pendulaire dans laquelle aucun signal n’est détecté. Swing et position ensemble forment une enjambée. En plus des paramètres de dynamique de marche, les paramètres de posture peuvent également être extraits des vidéos enregistrées. Paramètres exemplaires et leur définition sont répertoriés dans le tableau 1 et comprennent la largeur de la position (SW ; la distance combinée entre les pattes avant ou arrières et l’axe de la queue de museau), "Stridez" de longueur (SL ; distance moyenne entre deux enjambées de la patte même) ou patte de placement angle (l’angle de la patte à l’axe de la queue de museau). Les données de la posture et démarche dynamique permettent de tirer des conclusions sur l’équilibre animal (par les paramètres de position et leur variabilité au cours de plusieurs étapes) et de la coordination (par des paramètres de dynamique de marche). Autres paramètres, tels que le coefficient de l’ataxie (la variabilité SL calculé par [(max. SL−min. SL) / signifie SL]), membre postérieur partagé position (temps que les deux membres postérieurs sont en contact avec la ceinture), ou drag patte (superficie totale de la patte sur la ceinture de position complet pour la patte de Lift-off) peuvent également être extraits et ont été signalés à modifier dans divers neurodégénératives di Sease modèles5,6,7,8 (voir tableau 1).
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>Paramètre</td>
			<td>Unité</td>
			<td>Définition</td>
		</tr>
<tr>
<td>Swing time</td>
			<td>MS</td>
			<td>durée de temps que la patte n’est pas en contact avec la courroie</td>
		</tr>
<tr>
<td>temps de position</td>
			<td>MS</td>
			<td>durée de que la patte est en contact avec la courroie</td>
		</tr>
<tr>
<td>frein de %</td>
			<td>% du temps de position</td>
			<td>pourcentage de temps de position que les pattes sont en phase de freinage</td>
		</tr>
<tr>
<td>propulser %</td>
			<td>% du temps de position</td>
			<td>pourcentage de temps de posture, que les pattes sont en phase de propulsion</td>
		</tr>
<tr>
<td>largeur de la position</td>
			<td>cm</td>
			<td>combiné de distance entre les pattes avant ou arrières et l’axe de la queue de museau</td>
		</tr>
<tr>
<td>longueur de foulée</td>
			<td>cm</td>
			<td>distance moyenne entre deux enjambées de la patte de même</td>
		</tr>
<tr>
<td>fréquence de la foulée</td>
			<td>progrès/s</td>
			<td>numéro complet foulées par seconde</td>
		</tr>
<tr>
<td>angle de placement patte</td>
			<td>deg</td>
			<td>angle de la patte par rapport à l’axe de museau-queue de l’animal</td>
		</tr>
<tr>
<td>coefficient d’ataxie</td>
			<td>a. u.</td>
			<td>La variabilité SL calculé par [(max SL-min SL)/moyenne SL]</td>
		</tr>
<tr>
<td>position partagée %</td>
			<td>% de position</td>
			<td>temps de patte partagé de position ; temps que les deux membres postérieurs sont en contact avec la courroie en même temps</td>
		</tr>
<tr>
<td>patte de drag</td>
			<td>mm2
</td>
			<td>superficie totale de la patte sur la ceinture de position complet pour la patte de Lift-off</td>
		</tr>
<tr>
<td>chargement de la branche</td>
			<td>cm2
</td>
			<td>MAX dA/dT ; taux maximal de changement de zone de patte dans la phase de rupture</td>
		</tr>
<tr>
<td>variabilité d’angle étape</td>
			<td>deg</td>
			<td>écart-type de l’angle entre la biche pattes en fonction de la SL et SW</td>
		</tr>
</tbody></table>Le tableau 1. Définition des paramètres de démarche clés qui peuvent être testés par imagerie plan ventral.
Évaluer le comportement moteur de modèles de rongeurs pour les maladies neurodégénératives peut être difficile selon la sévérité du phénotype d’un modèle spécifique à un âge donné. Plusieurs maladies, surtout de PD, spectacle comportement moteur solide (locomotion) déficits, tant chez les patients dans des modèles animaux. Un des quatre symptômes principaux dans PD est bradykinésie, qui progresse avec l’âge et se manifeste dans les handicaps graves démarche déjà dans les premiers stades de PD9. Études du modèle PD aiguë, rongeurs traités avec 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), ont déjà utilisé le VPI démarche analyse10,11,12. Toutefois, étant donné la nature aiguë de ce modèle, ces études ne traitent pas de la progression liée à l’âge des déficits moteurs. Plusieurs études récentes ont effectué l’analyse de la démarche chez les souris âgées avec changements neurodégénératives,13,14,, par exemple15, mettant l’accent sur l’importance de comprendre la progression de la maladie avec l’âge .
En plus des déficits moteurs, modèles animaux de maladies neurodégénératives, souvent, ont des difficultés à se concentrer sur les tâches d’examen et montrent des troubles cognitifs importants, en particulier avec l’âge. Tel un phénotype peut influer sur le résultat des tests de comportement moteur. À savoir, un des tests plus largement utilisés pour examiner des déficits moteurs, les rotarod test16, s’appuie sur la cognition, l’attention et stress17,18. Alors que la volonté de marcher sur un tapis roulant motorisé dépend également de ces facteurs, l’affichage enregistré est en cours d’exécution, qui est une caractéristique plus standardisée et beaucoup moins influencé par la cognition altérée. Effets du stress et de l’attention peuvent être visibles dans les paramètres spécifiques, comme la fois swing/position pour le stress et SL pour attention19,20, mais pas dans la capacité globale de course.
L’approche de l’analyse cinématique démarche plus offre l’avantage d’avoir des options pour ajuster le défi pour les modèles de rongeurs. Le tapis de course avec vitesse et angle réglable permet de vitesses de marche allant de 0,1 - 99,9 cm/s, alors que les rongeurs ayant une déficience sévère marche peuvent encore être en mesure de rouler à une vitesse lente (~ 10 cm/s). Animaux non-voyants peut être mesurés à des vitesses plus rapide en cours d’exécution (30 - 40 cm/s). L’observation de si oui ou non les animaux testés sont capables de fonctionner à une certaine vitesse fournit un résultat en soi. En outre, le rongeur peut être en outre contesté d’exécuter un plan incliné vers le haut ou le bas une baisse, en inclinant le tapis roulant à un angle désiré à l’aide d’un goniomètre, ou en attachant un traîneau pondéré à souris ou rat des membres postérieurs.
En plus de nombreuses études sur les protéines simples qui sont mutés chez les patients, il y a une récente prise de conscience croissante des liens entre l’endocytose défectueux processus et neurodégénérescence13,21,22, 23,24,25,26,27,28. Modèles avec des niveaux réduits d’endophiline-a murins (désormais endophiline), un acteur clé dans les deux endocytose clathrine13,21,29,30,31 , 32 , 33 , 45 et endocytose clathrine indépendant34, ont été trouvés pour montrer la neurodégénérescence et déficiences de la fonction de l’âge dans l’activité locomotrice13,21. Trois gènes codent pour la famille de protéines endophiline : endophiline 1, endophiline 2 et endophiline 3. Notamment, le phénotype résultant de l’appauvrissement de la couche de protéines endophiline varie grandement selon le nombre de disparus endophiline gènes13,21. Alors que triple knock out (KO) de tous les gènes de l’endophiline est létale quelques heures après la naissance et les souris sans les deux endophiline 1 et 2 ne parviennent pas à s’épanouir et de mourir dans les 3 semaines après la naissance, KO unique pour toutes les trois endophilins ne montre aucun phénotype évidente pour testés conditions21. Autres génotypes mutants endophiline Voir la durée de vie réduite et développent des déficiences moteurs avec l’augmentation de l’âge13. Par exemple, endophiline 1KO-2HT-3KO souris affichage marche altérations et des problèmes de coordination motrice (selon les essais par rotarod et analyse de la démarche cinématique) déjà à 3 mois d’âge, tandis que leurs frères, animaux de 1KO-2WT-3KO endophiline, afficher une importante réduction de coordination motrice qu’à 15 mois d’âge13. En raison de la vaste diversité des phénotypes dans ces modèles, il est nécessaire d’identifier et d’appliquer un critère qui peut intégrer une variété de défis correspondant aux capacités de cognition et moteur de l’animal, ainsi que l’âge. Ici, nous détaillons les procédures expérimentales qui capitalisent sur l’analyse cinématique démarche pour évaluer le début et la progression du handicap moteur dans un modèle de souris qui montre les changements neurodégénératives (c.-à-d. endophiline mutants). Cela inclut la mesure des paramètres de marche à différentes époques et différentes sévérités des déficiences de la locomotion.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="684">
	<tbody>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">DigiGait</td>
			<td style="width:123px;">Mouse Specifics, Inc., Framingham, Massachusetts, USA</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">DigiGait Imager and Analysis Software are included with the hardware</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">non-transparent blanket or dark cloth</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">cover the test chamber to reduce the animal&#39;s feeling of exposure/stress</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">balance</td>
			<td style="width:123px;">e.g. Satorius</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">balance with 0.1 g accuracy and a maximum load of at least 100 g</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">red finger paint</td>
			<td style="width:123px;">e.g. Kreul or Staedtler</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td>for increasing the contrast between paws and animal&#8217;s body</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">small paint brush</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">soft brush to apply finger paint to the animal paws</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">diluted detergent</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">for cleaning</td>
		</tr>
		<tr height="40">
			<td height="40" style="height:40px;width:216px;">disinfectant, e.g. Meliseptol or 70% ethanol</td>
			<td style="width:123px;">e.g. B.Braun</td>
			<td style="width:123px;"></td>
			<td style="width:224px;">for desinfection</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

gait analysis of age-dependent motor impairments in mice with neurodegeneration

Des tests de comportement moteur sont couramment utilisés pour déterminer la pertinence fonctionnelle d’un modèle de rongeur et pour tester nouvellement mis au point des traitements chez ces animaux. Plus précisément, analyse de la démarche permet de reconquérir la maladie des phénotypes pertinents qui sont observés chez des patients humains, en particulier dans les maladies neurodégénératives qui affectent des habiletés motrices comme la maladie de Parkinson (MP), la maladie d’Alzheimer (ma), amyotrophique latérale amyotrophique (SLA) et autres. Au début des études dans cette optique, la mesure des paramètres de la démarche a été laborieuse et dépendent de facteurs qui ont été difficiles à contrôler (par exemple, vitesse, fonctionnement continu). Le développement plan ventral systèmes d’imagerie (VPI) rend possible la démarche analyse à grande échelle, faisant de cette méthode un outil utile pour l’évaluation du comportement moteur chez les rongeurs. Nous présentons ici un protocole approfondi de l’utilisation de l’analyse cinématique démarche pour examiner la progression en fonction de l’âge des déficits moteurs dans des modèles murins de la neurodégénérescence ; lignées de souris avec une baisse des taux de l’endophiline, dans lequel les lésions neurodégénératives augmentent progressivement avec l’âge, sont utilisées à titre d’exemple.

Pour illustrer l’utilisation de l’analyse cinématique démarche, nous avons effectué démarche analyse sur souris WT C57BL/6J avec l’âge, ainsi que plusieurs lignées mutantes endophiline, utilisant des instruments disponibles dans le commerce et les logiciels (veuillez vous référer à la Table de Matériaux). Dans cette configuration, une caméra haute vitesse sous un tapis roulant transparent enregistre le fonctionnement d’une souris (F...

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Gait Analysis of Age-dependent Motor Impairments in Mice with Neurodegeneration

Dans cette étude, nous montrons l’utilisation de l’analyse cinématique démarche basée sur plan ventral d’imagerie pour surveiller les changements subtils dans la coordination motrice ainsi que la progression de la neurodégénérescence avec l’âge dans des modèles murins (p. ex., endophiline mutant lignées de souris).

Démarche analyse des déficiences moteurs fonction de l’âge chez la souris avec la neurodégénérescence

Motor behavior tests are commonly used to determine the functional relevance of a rodent model and to test newly developed treatments in these animals. ...

This method can help answering key questions in the Aging and Neurodegeneration Research such as the onset and progression of gait and motor abnormalities with age and in particular, in mouse models of neurodegenerative diseases. The result of such status can be translated to a much better understanding of motor impairments in patients with neurodegenerative diseases for example, Parkinson's Disease or ataxias. The main advantage of using video based gait analysis is that it allows studying both subtle and severe motor impairments in mouse models of neurodegeneration.Begin by determining the health status of each animal by examining it closely and weighting it on a balance. Gently apply red finger paint to the animal's paws with a brush. Place the animal in a spare, clean cage while the paint dries.Next, set the speed of the treadmill on the top right panel of the apparatus. Then, place the animal in the test chamber and cover it with a dark cloth to allow each animal to adjust for one to two minutes. Turn on the light in the test chamber by turning the treadmill light rotary switch to the on position.Open the cover a little bit so that you can observe the animal during the task. Start the treadmill for about half a second to warn the animal that the task is about to begin. Turn the treadmill rotary switch to forward to start the treadmill.Then, click the Record button in the imager software. Once the animal runs in a stable manner, record for at least five seconds before stopping the treadmill. Stop the recording by clicking Stop on the imager software and turn the treadmill rotary switch back to the off position.Next, click the Edit button in the imager software to open a menu in which the start and end point of the video section can be set. Navigate through the video using the slider on the bottom of the screen. To select the current time point as the start or end point, click From Frame Number and To, respectively.Make sure the section contains at least seven steps per paw or fourteen steps in total of the animal running stably at a constant speed. Finally, enter the animal identification, birthdate, weight, and sex. Save the data on a desired location on the computer or server.The principle of video based gait analysis is to measure the paw area in contact with the surface over time for each individual paw. Many gait dynamics and posture parameters can be extracted from the recorded videos, for example, the swing time, stance time and width, stride length, and frequency. Other gait features such as ataxia coefficient or step angle variability can then be calculated from the primary measurements.Begin the video analysis by starting the analysis software and clicking Select Study Folder to select the folder with the recorded videos. Select one video and click Go.Use the re-draw function to select the area where the mouse is running. Note, this section should only contain the mouse and white background.Next, enter values in the length and width boxes to change the mask that excludes the red area around the snout of the animal for analysis. Adjust the sliders filter noise and filter fur and dark patches to optimize the black and white paw print. Set the filter noise slider to 800 to 950 for black animals and to 700 to 800 for brown or white animals, depending on the exact fur color of the animal, and select Okay.Then select a video that passed the first adjustment and select the Go function to start the analysis of the video. Next, select an analyzed video and click Go.Note that the paw print area in contact with the belt over time for each separate paw, can now be seen. To compare the original video and the calculated paw print for the selected area, select the Play Video function.To correct small mistakes, use either the Correct, Connect, or Delete option. Use the Correct option to delete a wrong signal. Click once to zoom into the relevant area and mark the left border of the object to remove with a second click and the right border with the third click.Use the Connect option to combine two signals. Click once to zoom into the relevant area and double click in the middle of the two objects to combine. Use the Delete option to remove time points from the analysis completely.Click once to zoom into the relevant area and mark the left border of the area to remove with the second click and the right border with the third click. Then select Next Limb to proceed through the four limbs. Note, after Next Limb is clicked after the last paw, the software completes the analysis and shows the results for the animal on four screens.Finally, after all videos from one experiment are analyzed, select all videos and click Reorganize Results to export the results. About 50 gait parameters are calculated and listed in the exported file. Sort the result by group, age, and running speed, and analyze all these conditions independently.In the gait analysis in wild type mice with advancing age, results indicated that the stance with normalized animal width does not change with advancing age. However, hind limb double support and limb loading do increase with age in wild type animals. Furthermore, while all tested animals can run at 30 meters per second at one month, the endophilin mutants develop running deficits as they age.Additionally, gait rhythm is impaired in endophilin mutants. For example, the propel time decreases in the endophilin mutants as the mice age. When attempting the procedure, it's important to remember that the most critical step is the recording of the original video.All further analysis depends on good quality videos. Gait analysis is a useful method to categorize gait and motor behavior in mouse models of neurodegeneration. However, some aspects of motor behavior, for example, muscle strength, are not adequately assessed by this method.But therefore a command complimenting video based gait analysis with a battery of other motor behavior tests, like grip strength, and beam walking. After watching this video, you should have a good understanding of how to perform gait analysis in mouse models that develop motor impairment with aging.

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