Name: solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes
Uploaded: 2019-02-06T13:00:00
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这项工作的资金来自教师研究委员会向黄克萨 (美国阿祖萨太平洋大学) 提供的赠款。c. r. 德里斯科是约翰·施陶弗奖学金和根卡雷拉本科生研究补助金的获得者。格里芬获得了生物和化学系的 s2s 本科生研究奖学金。
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作者 (从左到右) 科迪·德里斯科、凯文·黄博士和西拉斯·格里芬进行了实验并准备了手稿。科迪·德里斯科是约翰·斯陶弗研究员, 也是根卡雷拉研究资助金的获得者。塞拉斯是 azusa 太平洋大学的 s2s 研究员。黄博士提供研究指导, 是阿祖萨太平洋大学教师研究委员会资助的获得者。

注意: 使用前请查阅所有相关材料安全数据表 (msds)。这些合成中使用的几种化学物质具有剧毒性和致癌性。在进行以下反应时, 请使用所有适当的安全惯例, 包括使用工程控制 (通风罩、红外和 nmr 光谱仪) 和个人防护设备 (安全护目镜、手套、实验室外套、全长裤子和闭脚鞋)。
1. 在快速眼动器中添加呋喃胺
注: 此步骤的持续时间为设置的25分钟和24小时的反?...

在典型的 rem linker 固相合成策略中, 在固体支撑释放胺之前, 形成季铵盐至关重要, 如协议39第4节所述。由于三环系统和笨重的 r2基团 (苯基和辛卤化物) 的位阻, 在这一反应中只能使用小的烷基化试剂 (甲基和烯丙基卤化物)。通过简单的改性, 允许添加和使用较大的甾体试剂, 通过打开前32的异烷基化步骤, 降低了三环结构的刚性。...

尽管最近发现在许多生物系统1中使用高度功能化的螺旋体杂环, 但一个方便的途径仍然是易于制造所必需的。这些杂环的系统和用途包括: mdm2 抑制和其他抗癌活性2,3,4,5, 酶抑制6,7,8, 抗生素活性9,10, 荧光标记10,11, 12, 对映体选择性结合的 dna 探针13,14, 15和 rna 针对16, 以及许多潜在的应用于治疗 17,18,19。随着对这些杂环的需求不断增加, 目前的文献对于哪种合成途径是最好的仍存在分歧。现代合成方法的这个问题使用异锡和异锡衍生物作为起始材料为各种杂环20,21, 复杂分子内重组22,23 ,24,25, lewis 酸1,26,27或过渡金属催化 17,28,29, 30, 或不对称进程31。虽然这些程序成功地生产了功能有限的特定螺旋体血氧基, 但研究了一种合成策略, 以产生具有高环氧选择性的分子库, 相对较少32。
这里介绍的技术表明, 这些感兴趣的分子可以使用一些很好理解的合成技术同时生成。从使用快速眼动链接器和分子内西丽基硝酸-烯烃环加 (isoc) 在固体载体上合成分子开始, 提出的路径展开了一条非线性路径, 其特征是在三环系统中切断了键, 从而留下高度功能化的杂环。快速眼动链接器以其便利性和可回收性而闻名, 它利用坚实的支撑来合成三胺33。由于通过简单过滤可轻松地将其认证为 rem 链接器, 这种固相合成技术为科学家提供了一种可回收且无示的链接器, 并已在此处使用。反应完成后, rem 链接器将被重新生成, 并可多次重复使用。rem 链接器也是无痕量的, 因为与许多固相链接器不同, 产品与聚合物之间的连接点无法区分 34,35。此外, 对 isoc 反应也有很好的研究和了解, 该反应在合成吡咯烷酮类氧基 36,37中非常有用。这些反应也许被更好地称为 1, 3-偶极极环加成, 形成了许多具有高副选择性的杂环 38,39, 40,41, 42,43,44,45. 利用改进的 rem-耦合-isoc 技术合成螺旋体循环分子, 产生了一种高度不相关的选择性产物。在此, 我们报告了螺旋体血氧的有效生产使用一种新的合成方法, 结合了两种众所周知的途径和现成的起始材料。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chemicals</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>REM Resin</td>
			<td>Nova Biochem</td>
			<td>8551010005</td>
			<td>Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Furfurylamine</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>119800050</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethylformamide (DMF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227056</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane (DCM)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>34860</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-4-bromo-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>400017</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-3,4-dimethoxy-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S752215</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-2,4-dichloro-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>642169</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>N26806</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylamine (TEA)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T0886</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethylsilyl chloride (TMSCl)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>216143</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Bromooctane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>152951</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodomethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>289566</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Allylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>337528</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B17905</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glassware/Instrumentation</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>25 mL solid-phase reaction vessel</td>
			<td>Chemglass</td>
			<td>CG-1861-02</td>
			<td>Glassware with filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermo Scientific Nicole iS5</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>IQLAADGAAGFAHDMAZA</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III NMR Spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wrist-Action Shaker Model 75</td>
			<td>Burrell Scientific</td>
			<td>757950819</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes

由于螺旋体杂环在生物系统中的潜在应用, 一种方便的杂环合成路线备受追捧。通过固相合成、再生 michael (rem) 链接器策略和 1, 3-偶极环加法, 可以构建一个结构相似的杂环库, 无论是否有螺旋体中心。固支撑合成的主要优点如下: 第一, 每个反应步骤都可以使用大量过量的试剂驱动完成, 从而产生较高的产量;其次, 利用市售的原料和试剂, 将成本保持在较低水平;最后,反应步骤易于通过简单的过滤进行净化。快速眼动链接器策略具有吸引力, 因为它具有可回收性和无迹性。反应方案完成后, 链接器可以重复使用多次。在典型的固相合成中, 产品包含部分或整个链接器, 这可能被证明是不可取的。rem 链接器是 "无痕" 的, 产品与聚合物之间的连接点是无法区分的。分子内1、3-偶极环加成的高亚光选择性是有据可查的。受固体支撑的不溶解性的限制, 反应进展只能通过红外 (ir) 光谱学对官能团 (如果有的话) 的变化进行监测。因此, 中间体的结构识别不能用常规核磁共振 (nmr) 光谱来表征。这种方法的其他局限性来自于聚合物链剂与所需化学反应方案的兼容性。在此, 我们报告了一个协议, 允许方便生产螺旋体杂环, 只需简单的修改, 就可以通过高通量技术实现自动化。

如上述过程所述, 螺旋体血氧的合成路线 (见图 1) 始于迈克尔在化合物1(rem 链接器) 中添加呋喃胺, 以承受2。随后的迈克尔加法和 1, 3-偶极环加成的支持2使用各种β-硝基苯衍生物产生三环化合物3, n-水杨质异恶唑嗪具有四个独特的立体原代中心。3与 tbaf 的脱硅产生螺旋体氧基 4, 仍...

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Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

在这里, 我们提出了一个协议, 以证明一种有效的方法, 合成螺旋体杂环。五步过程采用固相合成和再生迈克尔链接器策略。通常很难合成, 我们提出了一个可定制的方法, 合成螺旋体环分子, 否则无法进入其他现代方法。

[4.4] 刺环氧基的固相合成

A convenient synthetic route for spirocyclic heterocycles is well sought after due to the molecule&#39;s potential use in biological systems. By means of ...

这种固相有机合成技术可以在组合库的构建中找到应用，同时合成螺旋环杂环，利用生物测定测试抗癌活性。虽然这种方法可用于合成螺旋体化合物，但也可以应用于其他小分子，如异黄酮和异氧酮。开始合成，加入25毫升固体相反应容器1克 REM 树脂，20 毫莱特二甲酰酰胺，和 2.4 毫升的富利明。盖住容器，并在室温下在摇床上搅拌 24 小时，用富利明将树脂装载。然后排干毛皮丙胺轴承树脂，用五毫升的 DMF 搅拌约三分钟，清洗它。之后，清洗树脂四次，在五毫升二氯甲烷之间交替膨胀树脂，并在五毫升甲醇之间交替收缩树脂。然后用压缩空气彻底干燥树脂，通常需要大约30分钟。接下来，在通风良好的烟气罩中，在干燥的喃自一胺轴承树脂中加入1.48毫升三乙胺、10毫升无水甲苯和637克β硝基苯乙烯。在反应混合物中加入一毫升三甲基硅氯。使容器保持打开状态，直到混合物释放完盐酸气。然后盖上容器，在室温下搅拌混合物48小时，形成二氧化氮中间体。之后，加入五毫升甲醇来抑制反应。摇动混合物三分钟，然后浸泡两分钟。然后排干树脂并洗涤四次，在五毫升 DCM 和五毫升甲醇之间交替。用压缩空气彻底干燥洗净的树脂。接下来，在干树脂中加入一毫升无水四氢黄醇。然后在THF中加入1.24毫升的一摩尔溶液中的四-n-丁醇酰胺，并在室温下搅拌混合物12小时，以打开伊索沙酮环。之后，对树脂进行应变，用5毫升的THF清洗，然后四次洗涤在5毫升DCM和5毫升甲醇之间交替。用压缩空气彻底干燥树脂。接下来，在树脂中加入五毫升 DMF，然后加入一毫升的溴化烷。在室温下搅拌混合物24小时，形成四元胺。然后排干树脂，用五毫升的 DMF 清洗。在 DCM 和甲醇之间交替，用压缩空气干燥，然后清洗树脂四次。接下来，在干树脂中加入三毫升DCM，然后加入1.5毫升 TEA。搅拌混合物24小时，从聚合物支持中切出螺旋环氧化。然后，将粗制产品收集在小瓶或烧瓶中。在 DCM 和甲醇之间交替清洗树脂四次，并收集产品小瓶中的洗涤液。在旋转蒸发器上去除产品混合物中的挥发性。然后，用5毫升沸腾的甲醇对粗产品进行三化，并小心地取出液体。用五毫升的 DCM 部分清洗树脂两次，用压缩空气干燥，以便在随后的实验中重复使用。具有各种替代剂的螺旋旋风氧化合成具有出色的立体选择性。总体产量表示每个合成步骤的平均产量为 80 至 88%。通过伊索萨佐尔环开口的反应进展可以通过红外光谱进行监测。一般来说，对这种方法的新鲜人很难选择合适的聚合物支持链接器。在合成过程中，链接器必须坚固地满足所有反应条件。尝试此过程时，请记住在下一个反应步骤之前清洗和干燥树脂。上一步的剩余试剂将使整体合成复杂化，并影响螺旋体产品的产量和纯度。

Research

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Chemistry

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