Name: solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes
Uploaded: 2019-02-06T13:00:00
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Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss aus der Fakultätsrat Forschung an k.s. Huang (Azusa Pacific University - USA) finanziert. C.r. Drisko ist ein Empfänger von John Stauffer Stipendium und Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin erhielt eine S2S Undergraduate Research Fellowship von der Fakultät für Biologie und Chemie.
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Autoren (von links nach rechts) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang und Silas Griffin die Experimente durchgeführt, und das Manuskript vorbereitet. Cody Drisko ist John Stauffer Fellow und Empfänger von Gencarela Research Grant. Silas ist ein S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang zur Verfügung gestellt, die Forschung Betreuung und ist ein Empfänger von Azusa Pacific University Faculty Research Grant Rat.

Achtung: Bitte konsultieren Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch. Einige der Chemikalien in diese Synthesen verwendet sind akut giftig und karzinogen. Nutzen Sie alle entsprechenden Sicherheitsmaßnahmen bei der Durchführung der folgenden Reaktionen, einschließlich der Verwendung von technischen Kontrollen (Abzugshaube und IR- und NMR-Spektrometer) und persönliche Schutzausrüstung (Schutzbrille, Handschuhe, Kittel, in voller Länge Hose und geschlossene Schuhe).
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In einer typischen REM Linker/Festphasen-synthetischen Strategie, vor der Veröffentlichung von einem Amin von der festen Unterstützung ist es wichtig, ein quartäres Ammoniumsalz zu bilden, wie in Abschnitt 4 des Protokolls39beschrieben. Durch sterische Behinderung der trizyklischen System und sperrige R2 Gruppen (Benzyl und Octyl Halogenide) könnte in dieser Reaktion46nur kleine alkylierende Reagenzien (Methyl- und Allyl Halogenide) genutzt werden. Mit einer ...

Trotz der jüngsten Entdeckungen mit stark funktionalisiert Spirocyclic Heterozyklen in einer Reihe von biologischen Systemen1ist ein bequemer Weg für ihre einfache Herstellung noch notwendig. Solche Systeme und Anwendungen für diese Heterozyklen gehören: MDM2 Hemmung und anderen Anti-Krebs-Aktivitäten2,3,4,5, Enzym Hemmung6,7,8 , antibiotische Aktivität9,10, fluoreszierende tagging10,11,12, Enantioselective verbindlich für DNA-Sonden13,14, 15 und16, zusammen mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten auf Therapeutika17,18,19-targeting RNA. Mit einer steigenden Nachfrage für diese Heterozyklen bleibt die aktueller Literatur geteilt über welchen Syntheseweg am besten ist. Modernen synthetischen Ansätze zu diesem Problem verwenden Isatin und Isatin-Derivate als Ausgangsmaterial für eine Vielzahl von Heterozyklen20,21, komplizierte intramolekularen Umlagerungen22,23 ,24,25, Lewis Säure1,26,27 oder Übergangsmetall Katalyse17,28,29, 30oder asymmetrische Verfahren31. Während dieser Verfahren Erfolg in der Herstellung von bestimmten Spirocyclic Oximes mit eingeschränkter Funktionalität hatten, wurde eine synthetische Strategie zur Herstellung einer Bibliothek von Molekülen mit hohen Diastereoselectivity erforschten relativ weniger32.
Die hier vorgestellten Technik zeigt, dass diese Moleküle des Interesses mit einer Reihe von wohlverstandenen synthetischen Techniken parallel generiert werden können. Beginnend mit der Synthese des Moleküls auf einer festen Unterlage mit einem REM Linker und intramolekulare Silyl Nitronate-Olefin Cycloaddition (ISOC), der vorgeschlagenen Weg setzt eine nichtlineare Route, geprägt von Bond severing in einem trizyklischen System, so dass eine hoch funktionalisierten Heterocycle. REM linker, bekannt für ihre Bequemlichkeit und Recyclingfähigkeit, nutzen Sie eine solide Unterstützung zur tertiären Aminen33zu synthetisieren. Durch die einfache Reinigung der REM Linker über einfache Filtration akkreditiert bietet diese Festphasen-Synthese Technik Wissenschaftler mit ein recyclebar und spurlos Linker, die hier verwendet wurde. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, der REM-Linker wird regeneriert und kann mehrfach wiederverwendet werden. Der REM-Linker ist auch spurlos, weil, im Gegensatz zu vielen Festphasen-linker, der Verknüpfungspunkt zwischen dem Produkt und dem Polymer nisht zu unterscheidend34,35. Auch ist gut untersucht und verstanden die ISOC Reaktion, nützlich bei der Synthese von Pyrrolidine Oximes36,37. Vielleicht besser bekannt als eine 1,3-dipolare Cycloaddition, bilden diese Reaktionen eine Reihe von Heterozyklen mit hohen Diastereoselectivity38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. mit der modifizierten REM gekoppelt ISOC-Technik für die Synthese von Spirocyclic Molekülen ergibt sich ein sehr Diastereoselective Produkt. Hier berichten wir über die effiziente Produktion von Spirocyclic Oximes mit einem neuen synthetischen Ansatz kombiniert zwei wohlverstandenen Wege und leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chemicals</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>REM Resin</td>
			<td>Nova Biochem</td>
			<td>8551010005</td>
			<td>Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Furfurylamine</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>119800050</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethylformamide (DMF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227056</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane (DCM)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>34860</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-4-bromo-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>400017</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-3,4-dimethoxy-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S752215</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-2,4-dichloro-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>642169</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>N26806</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylamine (TEA)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T0886</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethylsilyl chloride (TMSCl)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>216143</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Bromooctane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>152951</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodomethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>289566</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Allylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>337528</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B17905</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glassware/Instrumentation</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>25 mL solid-phase reaction vessel</td>
			<td>Chemglass</td>
			<td>CG-1861-02</td>
			<td>Glassware with filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermo Scientific Nicole iS5</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>IQLAADGAAGFAHDMAZA</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III NMR Spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wrist-Action Shaker Model 75</td>
			<td>Burrell Scientific</td>
			<td>757950819</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes

Eine bequeme Syntheseweg für Spirocyclic Heterozyklen ist gut durch das Molekül möglichen Einsatz in biologischen Systemen begehrt. Mittels Festphasen-Synthese werden Regeneration von Michael (REM) Linker Strategien und 1,3-dipolare Cycloaddition, eine Bibliothek von strukturell ähnlichen Heterozyklen, sowohl mit als auch ohne ein Spirocyclic Zentrum gebaut. Die wichtigsten Vorteile der Solid-Unterstützung-Synthese sind wie folgt: Erstens kann jedem Reaktionsschritt gefahren werden, bis zur Fertigstellung mit einem großen Überschuss von Reagenzien, wodurch hohe Erträge; Next, die Verwendung von handelsüblichen Ausgangsstoffe und Reagenzien halten die Kosten niedrig; Schließlich sind die Reaktionsschritte leicht zu reinigen durch einfache Filtration. REM Linker Strategie ist attraktiv wegen seiner Recyclingfähigkeit und spurlos Natur. Sobald ein Reaktionsschema abgeschlossen ist, kann der Linker mehrfach wiederverwendet werden. In einer typischen Festphasen-Synthese enthält das Produkt entweder einen Teil oder den gesamten Linker, der unerwünschte nachweisen können. Der REM-Linker ist "spurlos" und der Punkt der Anlage zwischen dem Produkt und dem Polymer ist zu unterscheiden. Die hohe Diastereoselectivity intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition ist gut dokumentiert. Begrenzt durch die Unlöslichkeit der solide Unterstützung, das Fortschreiten der Reaktion kann nur überwacht werden durch eine Änderung in den funktionellen Gruppen (falls vorhanden) über Infrarot (IR) Spektroskopie. So kann nicht die strukturelle Kennzeichnung von Zwischenprodukten durch konventionelle Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie charakterisiert werden. Andere Einschränkungen dieser Methode ergeben sich aus Kompatibilitäten der Polymer/Linker die gewünschte chemische Reaktion-Schema. Hier berichten wir über ein Protokoll, das für die praktische Herstellung von Spirocyclic Heterozyklen ermöglicht, die mit einfachen Modifikationen, mit hohem Durchsatz Techniken automatisiert werden können.

Wie in dem oben beschriebenen Verfahren beschrieben, beginnt der Syntheseweg, Spirocyclic Oximes (siehe Abbildung 1) mit Michael Furfurylamine 1, der REM-Linker, 2leisten verstärken. Eine anschließende Michael-Addition und 1,3-dipolare Cycloaddition der Unterstützung 2 mit verschiedenen β-Nitrostyrol Derivate Ausbeute der trizyklische Verbindung 3, ein N- Silyloxy Isoxazolidine m...

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Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Hier präsentieren wir ein Protokoll, um eine effiziente Methode zur Synthese von Spirocyclic Heterozyklen zu demonstrieren. Die fünf-Stufen-Prozess nutzt Festphasen-Synthese und regenerierende Michael Linker Strategien. In der Regel schwer zu synthetisieren, präsentieren wir eine anpassbare Methode zur Synthese von Spirocyclic Molekülen sonst unzugängliche mit anderen modernen Ansätzen.

Festphasen-Synthese von [4,4] Spirocyclic Oximes

A convenient synthetic route for spirocyclic heterocycles is well sought after due to the molecule&#39;s potential use in biological systems. By means of ...

Diese festphasige organische synthetische Technik kann Anwendungen beim Aufbau einer kombinatorischen Bibliothek finden, während die Synthese von het spirozyklischen Heterozyklen, die auf Anti-Krebs-Aktivitäten mit Bioassays getestet werden können. Obwohl diese Methode für die Synthese von spirozyklischen Verbindungen verwendet werden kann, Kann es auch auf andere kleine Moleküle angewendet werden, wie Isoxazolline und Isoxazole. Um mit der Synthese zu beginnen, fügen Sie zu einem 25 Millileter Festphasen-Reaktionsgefäß ein Gramm REM-Harz, 20 Millileter Dimethylformamid und 2,4 Milliliter Furfurylamin hinzu.Das Gefäß kappen und 24 Stunden lang auf einem Shaker bei Raumtemperatur aufbringen, um das Harz mit Furfurylamin zu beladen. Dann das Furfurylamin tragendes Harz abtropfen lassen und etwa drei Minuten in fünf Milliliter DMF aufregen, um es zu waschen. Danach waschen Sie das Harz viermal, abwechselnd zwischen fünf Milliliter n. Dichlormethan, um das Harz anzuschwellen, und fünf Milliliter Methanol, um das Harz zu verankleben.Dann das Harz gründlich mit Druckluft trocknen, was in der Regel etwa 30 Minuten dauert. Als nächstes, in einer gut belüfteten Dunstabzugshaube, fügen Sie 1,48 Milliliter Triethylamin, 10 Milliliter wasserfreies Toluen und 637 Gramm Beta-Nitrostyrol in das trockene Furfurylamin-haltige Harz. Fügen Sie dem Reaktionsgemisch einen Milliliter Trimethylsilylchlorid hinzu.Und lassen Sie das Gefäß offen, bis das Gemisch die Freisetzung von Hydrochloridgas beendet hat. Dann das Gefäß kappen und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, um das Isoxazol-Zwischenprodukt zu bilden. Danach fünf Milliliter Methanol hinzufügen, um die Reaktion zu löschen.Schütteln Sie die Mischung für drei Minuten, und lassen Sie es dann für zwei Minuten einweichen. Dann das Harz abtropfen lassen und viermal waschen, abwechselnd zwischen fünf Milliliter DCM und fünf Milliliter Methanol. Das gewaschene Harz gründlich mit Druckluft trocknen.Als nächstes fügen Sie dem Trockenharz einen Milliliter wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu. Dann 1,24 Milliliter einer einmolaren Lösung von Tetra-n-Butylammoniummehlid in das THF geben und die Mischung bei Raumtemperatur 12 Stunden rühren, um den Isoxazol-Ring zu öffnen. Danach das Harz abseihen und mit fünf Milliliterthathat waschen, gefolgt von vier Waschungen im Wechsel zwischen fünf Milliliterd DCM und fünf Milliliterm Ethanol.Trocknen Sie das Harz gründlich mit Druckluft. Als nächstes fügen Sie dem Harz fünf Milliliter DMF hinzu, gefolgt von einem Milliliter Einbromokoctan. Rühren Sie die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur, um das quartäre Amin zu bilden.Dann das Harz abtropfen lassen und mit fünf Millilitern DMF waschen. Waschen Sie das Harz noch viermal, wechseln d.H. zwischen DCM und Methanol und trocknen Sie es mit Druckluft. Als nächstes fügen Sie dem Trockenharz drei Milliliter DCM hinzu, gefolgt von 1,5 Millilitertee.Rühren Sie die Mischung für 24 Stunden, um das spirozyklische Oxim aus der Polymerstütze zu spalten. Dann sammeln Sie das Rohprodukt in einer Durchstechflasche oder einem Kolben. Waschen Sie das Harz viermal, abwechselnd zwischen DCM und Methanol, und sammeln Sie die Wäsche in der Produktdurchstechflasche.Entfernen Sie flüchtige Stoffe aus dem Produktgemisch auf einem Rotationsverdampfer. Dann trituieren Sie das Rohprodukt mit 5 Milliliter kochendem Methanol, und entfernen Sie die Flüssigkeit vorsichtig. Waschen Sie das Harz zweimal mit fünf Milliliter Portionen DCM und trocknen Sie es mit Druckluft zur Wiederverwendung in nachfolgenden Experimenten.Spirozyklische Oxime mit verschiedenen Substituenten wurden mit ausgezeichneter Stereoselektivität synthetisiert. Die Gesamtrendite gibt einen durchschnittlichen Ertrag von 80 bis 88 % für jeden synthetischen Schritt an. Der Reaktionsfortschritt durch die Isoxazol-Ringöffnung kann durch IR-Spektroskopie überwacht werden.Im Allgemeinen kämpfen Personen, die neu bei dieser Methode sind, mit der Auswahl des geeigneten Polymer-Unterstützungs-Linkers. Es ist wichtig, dass der Linker während der Synthese für alle Reaktionsbedingungen robust ist. Denken Sie beim Versuch dieses Verfahrens daran, das Harz vor dem nächsten Reaktionsschritt zu waschen und zu trocknen.Reste reagenzien aus dem vorherigen Schritt erschweren die Gesamtsynthese und beeinflussen die Ausbeute und Reinheit des spirozyklischen Produkts.

Research

JoVE Journal

Chemistry

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Forschung

Chemie

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