Name: solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes
Uploaded: 2019-02-06T13:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes at JoVE.com

עבודה זו מומן על ידי מענק של מועצת המחקר בפקולטה K.S. הואנג (אוניברסיטת אזוסה פאסיפיק - ארצות הברית). C.R. Drisko הוא הנמען את המלגה Stauffer ג'ון ואת המענק מחקר לתואר ראשון Gencarella. דרום אמריקה גריפין קיבל מלגת מחקר לתואר ראשון של S2S המחלקה של ביולוגיה וכימיה.
<img alt="Image 1" src="/files/ftp_upload/58508/58508img1.jpg">
מחברים (משמאל לימין) קודי Drisko, ד ר קווין הואנג, סילאס גריפין ערכו הניסויים והכינו את כתב היד. קודי Drisko הוא בחור Stauffer ג'ון נמען המענק מחקר Gencarela. סילאס הוא עמית מחקר S2S באוניברסיטת פסיפיק אזוסה. ד ר קווין הואנג סופק על מחקר גלגלים והוא נמען אזוסה השקט אוניברסיטת סגל המחקר המועצה המענק.

אזהרה: נא עיין כל גליונות נתונים גשמי בטיחות (MSDS) לפני השימוש. כמה החומרים הכימיים המשמשים syntheses האלה הם רעילים ומסרטנים בחריפות. נא להשתמש כל נוהלי בטיחות המתאים בעת ביצוע התגובות הבאות, כולל השימוש של פקדים הנדסה (fume הוד ו- IR ו- NMR ספקטרומטרים), ציוד מגן אישי (בטיחות משקפי מגן, כפפות, חלוק המע?...

באסטרטגיה טיפוסי REM מקשר/מוצק-שלב סינתטי, פרסום אמין של תמיכה מוצקה, חיוני ליצירת מלח אמוניום רבעוני, כמתואר בסעיף 4 של פרוטוקול39. עקב מכשול הסטריים של מערכת הנעת והקבוצות מגושם R2 (הלידים בנזיל ואת תמצית), קטנות בלבד החומר ריאגנטים (הלידים מתיל ו allyl) יכול להיות מנוצל זו תגו...

למרות התגליות האחרונות באמצעות heterocycles spirocyclic functionalized מאוד במספר מערכות ביולוגיות1, שביל נוח הוא עדיין נחוץ לייצור קל שלהם. שימושים אלה heterocycles ומערכות כאלה כוללים: MDM2 עיכוב ו אחרים פעילויות נגד סרטן2,3,4,5, אנזים עיכוב6,7,8 , פעילות לאנטיביוטיקה9,10, פלורסנט תיוג11,10,12, enantioselective קשירה לדנ א רגשים13,14, 15 ו- RNA מיקוד16, יחד עם יישומים פוטנציאליים רבים הרפוי17,18,19. עם הביקוש הגובר heterocycles אלה, ספרות הנוכחי נשארת מפולגת על איזה מסלול סינטטי הכי טוב. גישות מודרניות סינתטי לבעיה זו להשתמש isatin ונגזרות isatin כמתחילה חומרים עבור מגוון רחב של20,heterocycles21, rearrangements התפלגות מסובך22,23 24, ,25, לואיס חומצה1,26,27 או מתכות מעבר זרז17,28,29, 30, או תהליכים אסימטרי31. בעוד נהלים אלה היו הצלחה בהפקת oximes spirocyclic ספציפית עם פונקציונליות מוגבלת, אסטרטגיה סינתטי לייצור ספריה של מולקולות עם diastereoselectivity גבוהה כבר בחנו יחסית פחות32.
השיטה המוצגת כאן מראה כי מולקולות אלה עניין יכול להיווצר תוך שימוש במספר טכניקות מובנות סינתטי במשולב. החל מהסינתזה של המולקולה על תמיכה מלאה באמצעות מקשר REM cycloaddition nitronate-אולפין התפלגות פוטוני (איגוד האינטרנט הישראלי), מסלול המוצע פורס מסלול לא-ליניאריות, המאופיינת על ידי בונד ניתוק מערכת הנעת, עוזב heterocycle מאוד functionalized. REM linkers, הידוע שלהם נוחות recyclability, לנצל תמיכה מלאה לסנתז אמינים שלישוני33. בגלל הקלות של טיהור בהסמכה REM מקשר דרך פשוטה סינון, טכניקה מוצק-פאזי סינתזה זו מספקת למדענים מקשר למחזור ו traceless, אשר שימש כאן. לאחר סיום התגובה, מקשר REM נוצר מחדש, ניתן להשתמש בהם מספר פעמים. מקשר REM היא גם traceless, בניגוד linkers מוצק-פאזי רבים, נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר הוא להבחין מגניחותיה34,35. גם למד היטב ומובן הוא התגובה איגוד האינטרנט הישראלי, שימושי בסינתזה של36,oximes pyrrolidine37. אולי הידועה יותר cycloaddition dipolar-1, 3, תגובות אלו יוצרים מספר heterocycles עם diastereoselectivity גבוהה38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. בטכניקה שונה REM-בשילוב-איגוד האינטרנט הישראלי עבור הסינתזה של מולקולות spirocyclic מניב מוצר diastereoselective מאוד. במסמך זה, אנו מדווחים על ייצור יעיל של oximes spirocyclic באמצעות גישה סינתטית חדשה, שילוב של שני מסלולים מובנות וחומרי המוצא זמינים.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chemicals</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>REM Resin</td>
			<td>Nova Biochem</td>
			<td>8551010005</td>
			<td>Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Furfurylamine</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>119800050</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethylformamide (DMF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227056</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane (DCM)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>34860</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-4-bromo-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>400017</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-3,4-dimethoxy-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S752215</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-2,4-dichloro-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>642169</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>N26806</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylamine (TEA)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T0886</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethylsilyl chloride (TMSCl)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>216143</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Bromooctane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>152951</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodomethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>289566</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Allylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>337528</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B17905</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glassware/Instrumentation</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>25 mL solid-phase reaction vessel</td>
			<td>Chemglass</td>
			<td>CG-1861-02</td>
			<td>Glassware with filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermo Scientific Nicole iS5</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>IQLAADGAAGFAHDMAZA</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III NMR Spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wrist-Action Shaker Model 75</td>
			<td>Burrell Scientific</td>
			<td>757950819</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes

מסלול סינטטי נוח עבור spirocyclic heterocycles מתבקשת גם לאחר בשל שימוש פוטנציאלי של המולקולה במערכות ביולוגיות. באמצעות סינתזה מוצק-פאזי, רגנרציה מייקל (REM) מקשר אסטרטגיות, cycloaddition 1, 3-dipolar, ספרייה של heterocycles מבנית דומה, גם עם וגם בלי מרכז spirocyclic, ניתן לבנות. היתרונות העיקריים של הסינתזה מוצק-תמיכה הן כדלקמן: ראשית, כל שלב התגובה יכול להיות מונע עד לסיומו תוך שימוש עודף גדול של ריאגנטים וכתוצאה מכך תפוקה גבוהה; אחר-כך, השימוש של חומרי המוצא זמינים מסחרית, ריאגנטים לשמור את העלויות נמוכה; לבסוף, השלבים התגובה הם קל לטהר באמצעות סינון פשוטה. האסטרטגיה מקשר REM הוא אטרקטיבי בשל recyclability הטבע traceless. עם סיום ערכת התגובה, מקשר חוזר מספר פעמים. בסינתזה מוצק-פאזי טיפוסי, המוצר מכיל חלק או את מקשר כל, אשר יכול להוכיח לא רצויים. מקשר REM הוא "traceless" והוא נקודת ההתקשרות שבין המוצר הפולימר להבחין מגניחותיה. Diastereoselectivity גבוהה של cycloaddition 1, 3-dipolar התפלגות מתועדת. מוגבל על-ידי insolubility של תמיכה מוצקה, התקדמות התגובה יכולה רק יהיה פיקוח על ידי שינוי קבוצות פונקציונליות (אם בכלל) באמצעות אינפרא-אדום (IR) ספקטרוסקופיה. לפיכך, זיהוי מבניים intermediates לא יכול להיות מאופיין על ידי תהודה מגנטית גרעינית קונבנציונאלי (NMR) ספקטרוסקופיה. מגבלות אחרות לשיטה זו נובעים compatibilities של הפולימר/מקשר את ערכת תגובה כימית הרצוי. במסמך זה אנו מדווחים על פרוטוקול המאפשר לייצור נוח heterocycles spirocyclic זה, עם שינויים פשוטים, יכול להיות אוטומטי עם טכניקות תפוקה גבוהה.

כמתואר בהליך שלעיל, תוואי סינתטי oximes spirocyclic (ראה איור 1) מתחיל עם מייקל תוספת של furfurylamine למתחם 1, מקשר REM, לממן 2. תוספת מייקל עוקבות, 1, 3-dipolar cycloaddition של תמיכה 2 β-nitrostyrene השונים נגזרים תשואה נוגדני במתחם 3, isoxazolidine - silyloxy Nב?...

Watch this Scientific Journal Video about Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes at JoVE.com

Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

כאן אנו מציגים פרוטוקול להפגין שיטה יעילה לסינתזה של spirocyclic heterocycles. תהליך חמישה צעדים מנצל מוצק-שלב הסינתזה והתחדשות מייקל מקשר אסטרטגיות. בדרך כלל קשה לסנתז, נציג שיטת הסינתזה של מולקולות spirocyclic אחרת נגיש גישות מודרניות אחרות הניתנות להתאמה אישית.

מוצק-שלב הסינתזה של Oximes Spirocyclic [4.4]

A convenient synthetic route for spirocyclic heterocycles is well sought after due to the molecule&#39;s potential use in biological systems. By means of ...

טכניקה סינתטית אורגנית זו בשלב מוצק עשויה למצוא יישומים בבניית ספרייה קומבינטורית, תוך סינתזה של הטרוצילים הטרוציליים het spirocyclic, אשר ניתן לבדוק עבור פעילויות אנטי סרטניות באמצעות bioassays. למרות שיטה זו יכולה לשמש לסינתזה של תרכובות ספירוציקלית, זה יכול להיות מיושם גם על מולקולות קטנות אחרות, כגון isoxazolines ו isoxazoles. כדי להתחיל את הסינתזה, להוסיף 25 מיליליטר מוצק שלב התגובה כלי גרם אחד של שרף REM, 20 מיליליטר של dimethylformamide, ו 2.4 מיליליטר של furfurylamine.מכסים את הכלי ומתסיסים אותו במשך 24 שעות על שייקר בטמפרטורת החדר כדי לטעון את שרף עם furfurylamine. ואז לנקז את שרף נושאת furfurylamine ולהסעיר אותו במשך כשלוש דקות בחמישה מיליליטר של DMF לשטוף אותו. לאחר מכן, לשטוף את הגוף ארבע פעמים, לסירוגין בין חמישה מיליליטר של דיכלורומתאן כדי להתנפח את השפך, וחמישה מיליליטר של מתנול כדי חוזה את הגוף.ואז ביסודיות לייבש את רשף עם אוויר דחוס, אשר בדרך כלל לוקח בערך 30 דקות. לאחר מכן, במכסה המנוע אדים מאוורר היטב, להוסיף 1.48 מיליליטר של טריאתילאמין, 10 מיליליטר של טולואן נטול מים, ו 637 גרם של בטא ניטרוסטירן שרף נושאת פרופורילאמין יבש. מוסיפים מיליליטר אחד של טרימתילסיל כלוריד לתערובת התגובה.ולהשאיר את הכלי פתוח עד שהתערובת תסיים לשחרר גז הידרוכלוריד. ואז לכסות את הכלי להתסיס את התערובת במשך 48 שעות בטמפרטורת החדר כדי ליצור את ביניים isoxazole. לאחר מכן, להוסיף חמישה מיליליטר של מתנול כדי להרווה את התגובה.לנער את התערובת במשך שלוש דקות, ולאחר מכן לתת לו להשרות במשך שתי דקות. ואז לנקז את האפין ולשטוף אותו ארבע פעמים, לסירוגין בין חמישה מיליליטר של DCM, וחמישה מיליליטר של מתנול. יבש ביסודיות את השף שטף עם אוויר דחוס.לאחר מכן, מוסיפים מיליליטר אחד של טטרהידרופרן נטול מים אל האשף היבש. לאחר מכן מוסיפים 1.24 מיליליטר של פתרון טוחנת אחת של טטרה-n-butylammonium flouride ב THF ולהסעיר את התערובת בטמפרטורת החדר במשך 12 שעות כדי לפתוח את טבעת isoxazole. לאחר מכן, מסננים את הרף ושוטפים אותו עם חמישה מיליליטר של THF, ואחריו ארבע שטיפות לסירוגין בין חמישה מיליליטר של DCM וחמישה מיליליטר של מתנול.יבש את רשף ביסודיות עם אוויר דחוס. לאחר מכן, להוסיף חמישה מיליליטר של DMF לשרף, ואחריו מיליליטר אחד של ברומוקתן אחד. להתסיס את התערובת במשך 24 שעות בטמפרטורת החדר כדי ליצור את המין quaternary.ואז לנקז אתשרף ולשטוף אותו עם חמישה מיליליטר של DMF. לשטוף את שהרשת ארבע פעמים נוספות, לסירוגין בין DCM ומתנול, ויבש עם אוויר דחוס. לאחר מכן, להוסיף שלושה מיליליטר של DCM אל שף יבש, ואחריו 1.5 מיליליטר של תה.להתסיס את התערובת במשך 24 שעות כדי לחשוף את האוקסימו ספירוצילי מתמיכת הפולימר. לאחר מכן, לאסוף את המוצר הגולמי בקבוקון או בקבוקון. לשטוף את הרף ארבע פעמים, לסירוגין בין DCM ומתנול, ולאסוף את לשטוף את בקבוקון המוצר.הסר נדיפים מתערובת המוצר על אידוי סיבובי. לאחר מכן, triturate את המוצר הגולמי עם 5 מיליליטר של מתנול רותחים, בזהירות להסיר את הנוזל. לשטוף את רשף פעמיים עם חמישה חלקים מיליליטר של DCM ולייבש אותו עם אוויר דחוס לשימוש חוזר בניסויים הבאים.אוקסימים ספירוציקליים עם תת-תתי-סטיאנטים שונים היו מסונתזים עם סטריאו-סקלקטיביות מעולה. התשואה הכוללת מצביעה על תשואה ממוצעת של 80 עד 88% עבור כל שלב סינתטי. התקדמות התגובה דרך פתיחת טבעת isoxazole יכול להיות במעקב על ידי ספקטרוסקופיה IR.בדרך כלל, אנשים חדשים בשיטה זו נאבקים בבחירת מקשר התמיכה הפולימרי המתאים. זה חיוני עבור המקשר להיות חזק לכל תנאי התגובה במהלך הסינתזה. בעת ניסיון הליך זה, זכור לשטוף ולייבש את שהוסף לפני שלב התגובה הבא.שאריות רייגנטים מהשל הקודם יסבכו את הסינתזה הכוללת וישפיעו על התשואה והטוהר של המוצר ספירוצילי.

Research

JoVE Journal

Chemistry

Synthesis of Immunotargeted Magneto-plasmonic Nanoclusters

Nanoclusters סינתזה של Immunotargeted מגנטתי plasmonic

Magnetic and plasmonic properties combined in a single nanoparticle provide a synergy that is advantageous in a number of biomedical applications ...

Synthetic Methodology for Asymmetric Ferrocene Derived Bio-conjugate Systems via Solid Phase Resin-based Methodology

מתודולוגיה סינתטית למערכות ביו-המצומד Asymmetric Ferrocene נגזרו באמצעות מתודולוגיה המבוססת על שרף שלב מוצקה

Early detection is a key to successful treatment of most diseases, and is particularly imperative for the diagnosis and treatment of many types of cancer. ...

Synthesis of Indoxyl-glycosides for Detection of Glycosidase Activities

סינתזה של Indoxyl-גליקוזידים לאיתור של פעילויות glycosidase

Indoxyl glycosides proved to be valuable and versatile tools for monitoring glycosidase activities. Indoxyls are released by enzymatic hydrolysis and are ...

Synthesis and Characterization of Supramolecular Colloids

סינתזה ואפיון של קולואידים מולקולריים

Control over colloidal assembly is of utmost importance for the development of functional colloidal materials with tailored structural and mechanical ...

Hydroquinone Based Synthesis of Gold Nanorods

סינתזה הידרוקינון המבוססת של Nanorods הזהב

Gold nanorods are an important kind of nanoparticles characterized by peculiar plasmonic properties. Despite their widespread use in nanotechnology, the ...

Synthesis of Hierarchical ZnO/CdSSe Heterostructure Nanotrees

סינתזה של המבנה ההיררכי ZnO / CdSSe Heterostructure Nanotrees

A two-step chemical vapor deposition procedure is here employed to prepare tree-like hierarchical ZnO/CdSSe hetero-nanostructures. The structures are ...

Integration of Miniaturized Solid Phase Extraction and LC-MS/MS Detection of 3-Nitrotyrosine in Human Urine for Clinical Applications

אינטגרציה של מיצוי שלב מוצק ממוזער ו LC-MS / MS איתור של 3-Nitrotyrosine בשתן האדם עבור יישומים קליניים

Free 3-nitrotyrosine (3-NT) has been extensively used as a possible biomarker for oxidative stress. Increased levels of 3-NT have been reported in a wide ...

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2'-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

Protocol for the Solid-phase Synthesis of Oligomers of RNA Containing a 2'-O-thiophenylmethyl Modification and Characterization via Circular Dichroism

Protocol עבור שלב מוצק סינתזה של אוליגומרים של רנ&quot;א המכיל 2 &#39;<em&gt; הו</em&gt; שינוי ואפיון של תיאופנילמתיל באמצעות דיכרואיזם מעגלי

Solid-phase synthesis has been used to obtain canonical and modified polymers of nucleic acids, specifically of DNA or RNA, which has made it a popular ...

Synthesis and Mass Spectrometry Analysis of Oligo-peptoids

סינתזה וניתוח ספקטרומטר מסה של Oligo-peptoids

Peptoids are sequence-controlled peptide-mimicking oligomers consisting of N-alkylated glycine units. Among many potential applications, peptoids have ...