Name: solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes
Uploaded: 2019-02-06T13:00:00
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Este trabalho foi financiado por uma bolsa do Conselho de pesquisa da faculdade de Huang Konzen (Azusa Pacific University - Estados Unidos). C.R. Drisko é um receptor da John Stauffer bolsa e a bolsa de pesquisa de graduação Gencarella. Griffin S.A. recebeu uma bolsa de pesquisa S2S graduação do departamento de biologia e química.
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Autores (da esquerda para a direita) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang e Silas Griffin conduziram os experimentos e preparado o manuscrito. Cody Drisko é um companheiro de Stauffer de John e um destinatário da subvenção Gencarela pesquisa. Silas é um S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang desde a pesquisa de tutoria e é um receptor da Azusa Pacific University faculdade pesquisa Conselho subvenção.

Atenção: Por favor consulte todas as fichas de dados de segurança (MSDS) antes do uso. Vários produtos químicos utilizados nestas sínteses são extremamente tóxico e cancerígeno. Por favor, use todas as práticas de segurança adequadas ao executar as seguintes reações, incluindo o uso de controles de engenharia (coifa e espectrômetros de IR e NMR) e equipamentos de proteção individual (óculos de segurança, luvas, jaleco, calça longa-metragem, e sapatos fechados).
1. Michael adi?...

Em uma típico REM vinculador/fase sólida sintética estratégia, antes do lançamento de uma amina do suporte sólido, é fundamental para formar um sal quaternário de amônio, conforme descrito na secção 4 do protocolo39. Devido o estérico do sistema tricíclico e volumosos R2 grupos (haletos de benzila e octilo), apenas pequenos reagentes alquilantes (haletos de metilo e de alilo) poderiam ser utilizados nesta reação46. Com uma modificação simples, pe...

Apesar das recentes descobertas usando heterocíclicos spirocyclic altamente acrescida em um número de sistemas biológicos1, um caminho conveniente ainda é necessário para o seu fabrico fácil. Tais sistemas e usos para estes heterocíclicos incluem: MDM2 inibição e outras atividades anticancer2,3,4,5, enzima inibição6,7,8 ,13,14, sondas de actividade antibiótica9,10, fluorescente de10,11,12, enantioselective vinculativas para DNA de marcação 15 e RNA alvo16, juntamente com numerosas aplicações potenciais para terapêutica17,18,19. Com uma crescente demanda por estes heterocíclicos, literatura atual continua dividida sobre qual caminho sintético é melhor. Abordagens sintéticas modernas para este problema usam Isatina e Isatina derivados como partida materiais para uma variedade de heterocíclicos20,21, rearranjos intramolecular complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 ou metais de transição catálise17,28,29, 30, ou assimétrica processos31. Enquanto estes procedimentos tiveram sucesso em produzindo oximas spirocyclic específicos com funcionalidade limitada, uma estratégia sintética para produzir uma biblioteca de moléculas com alta diastereoseletividade tem sido explorada relativamente menos32.
A técnica aqui apresentada mostra que estas moléculas de interesse podem ser geradas usando um número de técnicas sintéticas bem compreendidas em tandem. Começando com a síntese da molécula sobre um suporte sólido usando um vinculador de REM e intramolecular silil nitronate-olefin cicloadição (ISOC), o percurso proposto implanta uma rota não-linear, caracterizada por bond, separando-se em um sistema tricíclico, deixando um anel de altamente funcionalizado. Linkers REM, conhecidos por sua conveniência e reciclabilidade, utilizam um suporte sólido para sintetizar aminas terciárias33. Devido à facilidade de purificação credenciada para a REM vinculador através de simples filtração, esta técnica de síntese de fase sólida fornece os cientistas com um vinculador traceless e reciclável, que tem sido usada aqui. Uma vez que a reação é completa, o vinculador REM é regenerado e pode ser reutilizado várias vezes. O vinculador REM também é traceless porque, ao contrário de muitos linkers de fase sólida, o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível34,35. Também estudada e compreendida é a reação de ISOC, útil na síntese de pirrolidina oximas36,37. Talvez mais conhecido como uma cicloadição 1,3-dipolar, essas reações formam um número de heterocíclicos com alta diastereoseletividade38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. usando a técnica modificada de REM-ISOC-acoplado para a síntese de moléculas de spirocyclic produz um produto altamente diastereoselective. Neste documento, nós relatamos sobre a produção eficiente de oximas spirocyclic usando uma nova abordagem sintética, combinando duas vias bem compreendidas e matérias-primas disponíveis.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chemicals</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>REM Resin</td>
			<td>Nova Biochem</td>
			<td>8551010005</td>
			<td>Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Furfurylamine</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>119800050</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethylformamide (DMF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227056</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane (DCM)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>34860</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-4-bromo-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>400017</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-3,4-dimethoxy-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S752215</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-2,4-dichloro-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>642169</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>N26806</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylamine (TEA)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T0886</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethylsilyl chloride (TMSCl)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>216143</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Bromooctane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>152951</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodomethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>289566</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Allylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>337528</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B17905</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glassware/Instrumentation</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>25 mL solid-phase reaction vessel</td>
			<td>Chemglass</td>
			<td>CG-1861-02</td>
			<td>Glassware with filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermo Scientific Nicole iS5</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>IQLAADGAAGFAHDMAZA</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III NMR Spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wrist-Action Shaker Model 75</td>
			<td>Burrell Scientific</td>
			<td>757950819</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes

Uma rota sintética conveniente para spirocyclic heterocíclicos é bem procurada devido ao uso potencial da molécula em sistemas biológicos. Por meio da síntese de fase sólida, regenerar estratégias de vinculador de Michael (REM) e a cicloadição 1,3-dipolar, uma biblioteca de heterocíclicos estruturalmente semelhantes, com e sem um centro de spirocyclic, pode ser construído. As principais vantagens da síntese sólido suporte são os seguintes: primeiro, a cada etapa de reação pode ser conduzida à conclusão usando um grande excesso de reagentes, resultando em rendimentos elevados; próximo, o uso de matérias-primas disponíveis comercialmente e reagentes manter os custos baixos; Finalmente, as etapas de reação são fáceis purificar através de filtração simples. A estratégia de vinculador de REM é atraente devido à sua capacidade de reciclagem e natureza traceless. Uma vez que um esquema de reação é concluído, o vinculador pode ser reutilizado várias vezes. Em uma típica síntese de fase sólida, o produto contém uma parte de ou o vinculador inteiro, que pode ser indesejável. O vinculador REM é "traceless" e o ponto de ligação entre o produto e o polímero é indistinguível. A alta diastereoseletividade da cicloadição 1,3-dipolar intramolecular é bem documentada. Limitado pela insolubilidade do suporte sólido, a progressão da reação apenas pode ser acompanhada por uma mudança nos grupos funcionais (se houver) através de espectroscopia infravermelha (IR). Assim, a identificação estrutural de intermediários não pode ser caracterizada por espectroscopia convencional da ressonância magnética nuclear (NMR). Outras limitações para este método decorrem as compatibilidades do polímero/vinculador ao regime de reação química desejada. Aqui nós relatamos um protocolo que permite a produção conveniente de heterocíclicos spirocyclic que, com simples modificações, podem ser automatizados com técnicas de alta produtividade.

Conforme descrito no procedimento acima, a rota sintética para spirocyclic oximas (ver Figura 1) começa com a adição de Michael de furfurylamine para compostos 1, o vinculador REM, a pagar 2. Um subsequente adição de Michael e a cicloadição 1,3-dipolar do suporte 2 usando vários rendimento de derivados de β-nitrostyrene os tricíclicos composto 3, uma N- silyloxy isoxazolid...

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Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Aqui nós apresentamos um protocolo para demonstrar um método eficiente para a síntese de heterocíclicos spirocyclic. O processo de cinco etapas utiliza síntese de fase sólida e regenerando estratégias de vinculador de Michael. Geralmente é difícil sintetizar, apresentamos um método personalizável para a síntese de moléculas de spirocyclic inacessíveis para outras abordagens modernas.

Fase sólida síntese de [4,4] Spirocyclic oximas

A convenient synthetic route for spirocyclic heterocycles is well sought after due to the molecule&#39;s potential use in biological systems. By means of ...

Esta técnica sintética orgânica de fase sólida pode encontrar aplicações na construção de uma biblioteca combinatória, enquanto a síntese de het spirocyclic het sterocicclic het heterocicics, que pode ser testado para atividades anticâneas usando bioensa. Embora este método possa ser usado para a síntese de compostos espirráclicos, ele também pode ser aplicado a outras pequenas moléculas, como isoxazolinas e isoxazoles. Para começar a síntese, adicione a um vaso de reação de fase sólida de 25 mililitros um grama de resina REM, 20 mililitros de dimetilformamida e 2,4 mililitros de furfurilamina.Tampe o recipiente e agitar-o por 24 horas em um shaker à temperatura ambiente para carregar a resina com furfurylamina. Em seguida, escorra a resina de rolamento de furfurylamina e agitar-a por cerca de três minutos em cinco mililitros de DMF para lavá-la. Depois disso, lave a resina quatro vezes, alternando entre cinco mililitros de diclorometano para inchar a resina, e cinco mililitros de metanol para contrair a resina.Em seguida, seque completamente a resina com ar comprimido, que geralmente leva cerca de 30 minutos. Em seguida, em um capô de fumaça bem ventilado, adicione 1,48 mililitros de trietilamina, 10 mililitros de tolueno anidro e 637 gramas de beta nitrostyrena à resina seca de rolamento de furfurilamina. Adicione um mililitro de cloreto de trimetilsil à mistura de reação.E deixe o vaso aberto até que a mistura termine de liberar gás cloridrato. Em seguida, tampe o recipiente e agitar a mistura por 48 horas em temperatura ambiente para formar o intermediário isoxazole. Depois disso, adicione cinco mililitros de metanol para saciar a reação.Agite a mistura por três minutos e deixe-a de molho por dois minutos. Em seguida, escorra a resina e lave-a quatro vezes, alternando entre cinco mililitros de DCM, e cinco mililitros de metanol. Seque completamente a resina lavada com ar comprimido.Em seguida, adicione um mililitro de tetrahidrofurano anidrofurano à resina seca. Em seguida, adicione 1,24 mililitros de uma solução molar de farinha de tetra-n-butylammonium no THF e agitar a mistura em temperatura ambiente por 12 horas para abrir o anel de isoxazole. Depois, coe a resina e lave-a com cinco mililitros de THF, seguida por quatro lavagens alternando entre cinco mililitros de DCM e cinco mililitros de metanol.Seque a resina completamente com ar comprimido. Em seguida, adicione cinco mililitros de DMF à resina, seguido por um mililitro de um bromooctano. Agitar a mistura por 24 horas em temperatura ambiente para formar a amina quaternária.Em seguida, escorra a resina e lave-a com cinco mililitros de DMF. Lave a resina mais quatro vezes, alternando entre DCM e metanol, e seque com ar comprimido. Em seguida, adicione três mililitros de DCM à resina seca, seguido por 1,5 mililitros de TEA.Agitar a mistura por 24 horas para cortar o oxime spirocyclic do suporte do polímero. Em seguida, colete o produto bruto em um frasco ou frasco. Lave a resina quatro vezes, alternando entre DCM e metanol, e colete as lavagens no frasco do produto.Remova os voláteis da mistura do produto em um evaporador rotativo. Em seguida, triturar o produto bruto com 5 mililitros de metanol fervente, e remover cuidadosamente o líquido. Lave a resina duas vezes com cinco porções mililitros de DCM e seque-a com ar comprimido para reutilização em experimentos subsequentes.Oximes spirocyclic com vários substituintes foram sintetizados com excelente estereoseletividade. O rendimento geral indica um rendimento médio de 80 a 88% para cada etapa sintética. O progresso da reação através da abertura do anel isoxazole pode ser monitorado por espectroscopia de RI.Geralmente, indivíduos novos neste método lutam com a seleção do linker de suporte de polímero apropriado. É essencial que o linker seja robusto a todas as condições de reação durante a síntese. Ao tentar este procedimento, lembre-se de lavar e secar a resina antes da próxima etapa de reação.Os reagentes remanescentes da etapa anterior complicarão a síntese geral e afetarão o rendimento e a pureza do produto spirocyclic.

Research

JoVE Journal

Chemistry

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Química

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