Name: solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes
Uploaded: 2019-02-06T13:00:00
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Este trabajo fue financiado por una subvención del Consejo de investigación de Facultad a K.S. Huang (Azusa Pacific University - Estados Unidos). Drisko C.R. es un recipiente de la beca de Stauffer de John y la beca de investigación de pregrado de Gencarella. Griffin S.A. recibió una beca de investigación en pregrado de S2S del Departamento de biología y química.
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Autores (de izquierda a derecha) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang y Silas Griffin llevado a cabo los experimentos y prepararon el manuscrito. Cody Drisko es John Stauffer Fellow y recibió la beca de investigación Gencarela. Silas es un S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang proporcionó la orientación de la investigación y es un receptor de la Azusa Pacific University Facultad investigación Consejo concesión.

PRECAUCIÓN: Consulte todas las hojas de datos de seguridad del material (MSDS) antes de su uso. Varios de los productos químicos utilizados en estas síntesis son muy tóxicos y cancerígenos. Utilice todas las prácticas de seguridad apropiadas cuando se realizan las siguientes reacciones, incluyendo el uso de controles de ingeniería (campana y espectrómetros IR y RMN) y equipo de protección personal (gafas, guantes, bata, pantalones largos, y zapatos cerrados).
1. Michael además de Furfu...

En una típica REM vinculador/fase sólida sintética estrategia, antes de la liberación de una amina con el apoyo sólido, es fundamental para formar una sal de amonio cuaternario, como se describe en la sección 4 del protocolo39. Debido al impedimento estérico del sistema tricíclico y voluminosos R2 grupos (Haluros de bencilo y octilo), sólo pequeños reactivos alquilantes (metil y alil halides) pueden ser utilizados de esta reacción46. Con una simple mod...

A pesar de recientes descubrimientos en heterociclos funcionalizados altamente espirocícliclos de un número de sistemas biológicos1, una vía conveniente sigue siendo necesaria para su fabricación fácil. Tales sistemas y usos de estos heterociclos incluyen: MDM2 inhibición y otras actividades contra el cáncer2,3,4,5, enzima inhibición6,7,8 , actividad antibiótica9,10, fluorescente etiquetado10,11,12, enantioselectiva para ADN sondas13,14, 15 y ARN dirigida a16, junto con numerosas posibles aplicaciones a la terapéutica17,18,19. Con una demanda creciente de estos heterociclos, literatura actual sigue dividida sobre qué camino sintético es mejor. Enfoques sintéticos modernos este problema utilizan Isatina y isatin derivados a partir materiales para una variedad de heterociclos20,21, reordenamientos intramoleculares complicado22,23 ,24,25, Lewis ácido1,26,27 o metales de transición catálisis17,28,29, 30, o procesos asimétricos31. Aunque estos procedimientos han tenido éxito en la producción de oximas espirocícliclos específico con funcionalidad limitada, una estrategia sintética para producir una biblioteca de moléculas con alta diastereoselectividad ha sido explorada relativamente menos32.
La técnica presentada aquí muestra que estas moléculas de interés pueden ser generadas usando un número de técnicas sintéticas bien entendidos en tándem. A partir de la síntesis de la molécula sobre un soporte sólido mediante un vinculador de REM y cicloadición de nitruro-olefina de sililo intramolecular (ISOC), la vía propuesta implementa un recorrido no lineal, caracterizado por el enlace de cortar en un sistema tricíclico, dejando un ingredientes farmacéuticos activos altamente funcionalizados. Enlazadores de REM, conocidos por su comodidad y capacidad de reciclaje, utilizan un soporte sólido para sintetizar aminas terciarias33. Debido a la facilidad de purificación ante la REM vinculador por simple filtración, esta técnica de síntesis en fase sólida proporciona a los científicos con un enlazador reciclable y sin dejar huellas, que se ha utilizado aquí. Una vez completada la reacción, el vinculador de REM se regenera y puede ser reutilizado varias veces. El vinculador REM también es traceless porque, a diferencia de muchos elementos de conexión de fase sólida, el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible34,35. También bien estudiado y comprendido es la reacción de ISOC, útil en la síntesis de pirrolidina oximas36,37. Tal vez mejor conocido como un 1, 3-dipolar cycloaddition, estas reacciones forman un número de heterociclos con alta diastereoselectividad38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. utilizando la técnica modificada de ISOC REM junto para la síntesis de moléculas de espirocícliclos rinde un producto altamente diastereoselectiva. Adjunto, Divulgamos sobre la producción eficiente de oximas espirocícliclos utilizando un enfoque sintético nuevo, combinando dos caminos bien entendidos y materias primas fácilmente disponibles.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Chemicals</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>REM Resin</td>
			<td>Nova Biochem</td>
			<td>8551010005</td>
			<td>Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Furfurylamine</td>
			<td>Acros Organics</td>
			<td>119800050</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dimethylformamide (DMF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>227056</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane (DCM)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>270997</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>34860</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-4-bromo-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>400017</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-3,4-dimethoxy-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>S752215</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-2,4-dichloro-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>642169</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>trans-&#946;-nitrostyrene</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>N26806</td>
			<td>Nitro-olefin solid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Triethylamine (TEA)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>T0886</td>
			<td>Solvent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Trimethylsilyl chloride (TMSCl)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>386529</td>
			<td>Reagent; CAUTION - highly volatile; creates HCl gas</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>216143</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tetrahydrofuran (THF)</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>401757</td>
			<td>Reagent</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Bromooctane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>152951</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iodomethane</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>289566</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Allylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>337528</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Benzylbromide</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B17905</td>
			<td>Alkyl-halide</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Glassware/Instrumentation</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>25 mL solid-phase reaction vessel</td>
			<td>Chemglass</td>
			<td>CG-1861-02</td>
			<td>Glassware with filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermo Scientific Nicole iS5</td>
			<td>Thermo Scientific</td>
			<td>IQLAADGAAGFAHDMAZA</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>AVANCE III NMR Spectrometer</td>
			<td>Bruker</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wrist-Action Shaker Model 75</td>
			<td>Burrell Scientific</td>
			<td>757950819</td>
			<td>Instrument</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

solid-phase synthesis of [4.4] spirocyclic oximes

Una conveniente ruta sintética para heterociclos espirocícliclos es bien buscada debido al uso potencial de la molécula en los sistemas biológicos. Mediante síntesis en fase sólida, regenerar estrategias de vinculador de Michael (REM) y 1, 3-dipolar cycloaddition, una biblioteca de heterociclos estructuralmente similares, con o sin un centro de espirocícliclos, se puede construir. Las principales ventajas de la síntesis de sólido apoyo son los siguientes: en primer lugar, cada paso de la reacción puede ser conducido a la terminación con un exceso de reactivos, lo que resulta en altos rendimientos; siguiente, el uso de materias primas disponibles en el mercado y los reactivos de mantener los costos bajos; por último, las medidas de reacción son fáciles de purificar mediante filtración simple. La estrategia de vinculador de REM es atractiva debido a su reciclabilidad y la naturaleza sin dejar huellas. Una vez que un esquema de reacción se ha completado, el vinculador puede reutilizarse varias veces. En una síntesis típica de la fase sólida, el producto contiene una parte de o el vinculador entero, que puede resultar indeseable. El vinculador de REM es "traceless" y el punto de conexión entre el producto y el polímero es indistinguible. La alta diastereoselectividad de la cicloadición 1, 3-dipolar intramolecular está bien documentado. Limitada por la insolubilidad de la ayuda sólida, la progresión de reacción sólo controlables por un cambio en los grupos funcionales (si hubiera) mediante espectroscopia de infrarrojo (IR). Por lo tanto, la identificación estructural de productos intermedios no puede ser caracterizada por convencionales de resonancia magnética nuclear (NMR) espectroscopia. Otras limitaciones a este método se derivan de las compatibilidades de polímero/linker para el esquema de la reacción química deseada. Adjunto divulgamos un protocolo que permite para la producción conveniente de heterociclos espirocícliclos que, con simples modificaciones, se pueden automatizar con técnicas de alto rendimiento.

Como se indica en el procedimiento anterior, la ruta sintética para espirocícliclos oximas (ver figura 1) comienza con la adición de Michael de Furfurilamina para componer 1, el enlazador de REM, a pagar 2. Una posterior adición de Michael y 1, 3-dipolar cycloaddition del soporte 2 con producción de derivados de varios β-nitrostyrene los tricíclicos compuesto 3, un N- silyloxy...

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Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Aquí presentamos un protocolo para demostrar un método eficiente para la síntesis de heterociclos espirocícliclos. El proceso de cinco pasos utiliza síntesis en fase sólida y regenerar estrategias de vinculador de Michael. Generalmente difícil de sintetizar, se presenta un método adaptable para la síntesis de moléculas de espirocícliclos otra manera inaccesibles a otros enfoques modernos.

Síntesis en fase sólida de oximas espirocícliclos [4,4]

A convenient synthetic route for spirocyclic heterocycles is well sought after due to the molecule&#39;s potential use in biological systems. By means of ...

Esta técnica sintética orgánica de fase sólida puede encontrar aplicaciones en la construcción de una biblioteca combinatoria, mientras que la síntesis de heteciclos espirocíclicos het, que se pueden probar para actividades contra el cáncer utilizando bioensayos. Aunque este método se puede utilizar para la síntesis de compuestos espirocíclicos, también se puede aplicar a otras moléculas pequeñas, como isoxazolinas e isoxazoles. Para comenzar la síntesis, añadir a un recipiente de reacción de fase sólida de 25 mililitros un gramo de resina REM, 20 mililitros de dimetilformamida, y 2,4 mililitros de furfurilamina.Tapar el recipiente y agitarlo durante 24 horas en una coctelera a temperatura ambiente para cargar la resina con furfurilamina. A continuación, escurra la resina portadora de furfurylamina y agitar durante unos tres minutos en cinco mililitros de DMF para lavarla. Después de eso, lavar la resina cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de diclorometano para hinchar la resina, y cinco mililitros de metanol para contraer la resina.A continuación, seque bien la resina con aire comprimido, que suele tardar unos 30 minutos. A continuación, en una campana de humo bien ventilada, añadir 1,48 mililitros de trietilamina, 10 mililitros de tolueno anhidro, y 637 gramos de beta nitrostireno a la resina de cojinete de furfurylamina seca. Añadir un mililitro de cloruro de trimetilo a la mezcla de reacción.Y deje el recipiente abierto hasta que la mezcla haya terminado de liberar gas clorhidrato. A continuación, tapar el recipiente y agitar la mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente para formar el isoxazole intermedio. Después de eso, añadir cinco mililitros de metanol para apagar la reacción.Agitar la mezcla durante tres minutos, y luego dejar que se empape durante dos minutos. A continuación, escurra la resina y lávela cuatro veces, alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol. Seque bien la resina lavada con aire comprimido.A continuación, añadir un mililitro de tetrahidrofurano anhidro a la resina seca. A continuación, añada 1,24 mililitros de una solución molar de tetra-butlammonio en el THF y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas para abrir el anillo de isoxazol. Después, colar la resina y lavarla con cinco mililitros de THF, seguido de cuatro lavados alternando entre cinco mililitros de DCM y cinco mililitros de metanol.Seque bien la resina con aire comprimido. A continuación, añadir cinco mililitros de DMF a la resina, seguido de un mililitro de un monlooctano. Agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente para formar la amina cuaternaria.A continuación, escurra la resina y lávela con cinco mililitros de DMF. Lave la resina cuatro veces más, alternando entre DCM y metanol, y séquela con aire comprimido. A continuación, añadir tres mililitros de DCM a la resina seca, seguido de 1,5 mililitros de TEA.Agitar la mezcla durante 24 horas para cortar el oxime espirocíclico del soporte del polímero. A continuación, recoja el producto crudo en un vial o matraz. Lave la resina cuatro veces, alternando entre DCM y metanol, y recoja los lavados en el vial del producto.Retire los volátiles de la mezcla del producto en un evaporador rotatorio. A continuación, triturar el producto crudo con 5 mililitros de metanol hirviendo, y retirar cuidadosamente el líquido. Lavar la resina dos veces con cinco porciones de mililitro de DCM y secarla con aire comprimido para su reutilización en experimentos posteriores.Los oximes espiroclicólicos con varios sustitutos fueron sintetizados con excelente estereoselectividad. El rendimiento global indica un rendimiento medio de 80 a 88% para cada paso sintético. El progreso de la reacción a través de la abertura del anillo de isoxazol puede ser monitoreado por espectroscopia IR.Generalmente, los individuos nuevos en este método luchan con la selección del vinculador de soporte de polímero apropiado. Es esencial que el vinculador sea robusto para todas las condiciones de reacción durante la síntesis. Al intentar este procedimiento, recuerde lavar y secar la resina antes del siguiente paso de reacción.Los reactivos sobrantes del paso anterior complicarán la síntesis general y afectarán el rendimiento y la pureza del producto espirocíclico.

Research

JoVE Journal

Chemistry

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Química

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