Name: electrophoretic delivery of &#x3b3;-aminobutyric acid (gaba) into epileptic focus prevents seizures in mice
Uploaded: 2019-05-16T13:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Electrophoretic Delivery of Î³-aminobutyric Acid GABA into Epileptic Focus Prevents Seizures in Mice at JoVE.com

C.M.P. erkennt die Finanzierung durch ein Whitaker International Scholar Stipendium an, das vom Institut für Internationale Bildung verwaltet wird. A.K. wurde von der Marie Curie IEF (Nr. 625372) gesponsert. A.W. erkennt die Finanzierung des Europäischen Forschungsrates (ERC) im Rahmen des Forschungs-und Innovationsprogramms "Horizont 2020" der Europäischen Union an (Zuschussvertrag Nr. 716867). A.W. würdigt zudem die Exzellenzinitiative der Universität Aix-Marseille-A * MIDEX, ein französisches "Investissements d ' Avenir"-Programm. Die Autoren danken Dr. Ilke Uguz, Dr. Sahika Inal, Dr. Vincenzo Curto, Dr. Mary Donahue, Dr. Marc Ferro und Zsófia Maglóczky für ihre Teilnahme an fruchtbaren Diskussionen.

Alle experimentellen Verfahren wurden nach den ethischen Richtlinien des Instituts de Neurosciences des Systèmes durchgeführt und von den örtlichen Ethikkomitees und Veterinärämtern genehmigt.
NOTE: Für die Experimente wurden siebzehn erwachsene männliche OF1-Mäuse eingesetzt . Die Mäuse wurden in einen 12 Stunden hellen/dunklen Zyklus mit Nahrung und Wasser, die ad libitum zur Verfügung stand, verwickelt.
1. Anästhesie
<ol><li...

<ol>
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Durch die Entwicklung eines neuen Versuchsprotokolls in einem akuten Mausmodell der Epilepsie konnten SLEs mit Hilfe eines in den epileptischen Fokus implantierten μFIP erfolgreich gesteuert werden. Dank seiner Fähigkeit, GABA zeitnah und räumlich präzise zu liefern, wurden 4P-induzierte SLEs zu Beginn der Beschlagnahmungen gesteuert. Die Behandlung von Epilepsie ist theoretisch möglich, wenn die Kontrolle der neuronalen Netzentladungen am Ort des Anfallstarts erreicht wird. Das vorgestellte Protokoll erwies sich al...

Epilepsie ist die vierthäufigste neurologische Erkrankung: Etwa ein Prozent der Bevölkerung leidet an Epilepsie, und etwa ein Drittel der Betroffenen hat immer wiederkehrende Anfälle. In den meisten Fällen können Anfälle mit Medikamenten gesteuert werden. Allerdings muss die medikamentöse Behandlung für jeden Patienten individuell festgelegt werden, wo die richtige Dosierung Jahre dauernkann, bis 1,2gefunden werden. Darüber hinaus hat das meiste Medikament ernste Nebenwirkungen, die die Lebensqualität3,4, 5, 6,7reduzieren. Schließlich sind die Patienten in 30% der Fälle resistent gegen Medikamente, und im Falle eines konstanten Einfallserzeugerlokus kann nur eine widerspenstige Neurochirurgie das Auftreten von Anfällen8 dämpfen. Eine wichtige Initiative in der modernen Epilepsieforschung ist es daher, neue Strategien zu finden, die wiederkehrende Anfälle bei gefährdeten Patienten verhindern können, während gleichzeitig die Notwendigkeit starker Arzneimitteltherapien und invasiver Resistenzoperationen verringert wird.
Epileptische Anfälle treten auf, wenn es ein Ungleichgewicht innerhalb von Erregung und Hemmungskreisen gibt, entweder im gesamten Gehirn (generalisierte Epilepsie) oder in einem lokalisierten Teil des Gehirns (fokale Epilepsie), so dass Neuronen in einer abnormalen Weise entladen 9 , 10 , 11. Antiepileptische Medikamente können auf zwei verschiedene Arten bei der Anfallsprävention wirken: Entweder die Verringerung der Erregung oder die Verbesserung der Hemmung12. Konkret können sie entweder die elektrische Aktivität von neuronalen Zellen verändern, indem sie die Ionenkanäle in der Zellmembran 13 beeinflussen, oder sie können auf die chemische Übertragung zwischen Neuronen wirken, indem sie den hemmenden Neurotransmitter GABA oder den Erregungsrichter beeinflussen. Glutamat in den Synapsen14,15. Bei einigen Medikamenten ist die Wirkungsweise18unbekannt. Auch haben medikamentöse Behandlungen eine kontinuierliche Wirkung auf die Patienten und können sich nicht an die Prävalenzdynamik von Anfällen anpassen. Im Idealfall würden Medikamente mit spezifischen Wirkmechanismen auf die zugrunde liegenden epileptischen Prozesse wirken. Eine optimale Behandlung würde das Gehirn nicht interictally berühren, sondern sofort handeln, wenn sich ein Anfall entwickelt. Im Gegensatz dazu bedeutet die Medikation in allen Fällen von Epilepsie nun eine systematische Behandlung, die das gesamte Gehirn und den ganzen Körper des Patientenbetrifft.
Epileptische Anfälle können viele Jahre nach der anfänglichen Beleidigung wie Hirntrauma auftreten. Die Zeit zwischen der anfänglichen Beleidigung und dem Auftreten der ersten spontanen Anfälle ist durch erhebliche molekulare und zelluläre Reorganisationen gekennzeichnet, einschließlich neuronaler Todesfälle mit dem Verschwinden neuronaler Netzverbindungen und axonaler Die Neosynaptogenese mit dem Erscheinen neuer Verbindungen19,20,21. Sobald sich Anfälle wiederholen, neigen ihre Häufigkeit und Schwere dazu, dass sie mehr Hirnregionen mit sich bringen. Es ist wichtig, die Orte des Anfalls (epileptogene Regionen) von den Verbreitungsnetzen zu unterscheiden, da die Regeln der Anfallsgenese und-vermehrung unterschiedlich sein können. Untersuchungen an menschlichem Gewebe und experimentellen Modellen der Epilepsie haben wichtige Daten über die Reorganisation von Schaltkreisen und ihre Fähigkeit, Anfälle zu erzeugen20,21, 22, 23. Es ist jedoch schwierig festzustellen, ob diese Umstrukturierungen adaptive Reaktionen sind oder ob sie kausal mit der Epileptogenese oder der Anfallsgenese und-vermehrung 12 zusammenhängen.
Daher ist die Lokalisierung des epileptischen Schwerpunkts und die Anwendung von antiepileptischen Medikamenten vor Ort eine der größten Herausforderungen in der zeitgenössischen Epilepsie-Forschung. Mehrere Experimente mit Tiermodellen der Epilepsie und einige klinische Studien zielten darauf ab, den Beginn der Anfallsereignisse zu finden und die zugrunde liegendenMechanismen im Gehirn 24,25,26, 27 zudefinieren. Zu diesem Zweck haben wir ein neues Versuchsprotokoll mit dem von der 4P induzierten Epilepsie-Modell28,29, 30,31 ineiner akuten Mausvorbereitung entwickelt, das das präzise Einfügen von drei ermöglicht. Geräte in den vorgegebenen Bereich des Hippocampus, wo die Netzwerkaktivität in vivo in einer stark lokalisierten Weise manipuliert wird. Lokalisierte 4AP-Injektion durch eine Glasmikropipette hilft, epileptische SLEs an einem lokalisierten Ort im Hippocampus zu induzieren, während mit Hilfe der neuartigen, auf Polymer basierenden μFIP-Sonde die Kontrolle der Anfallsaktivität gleichzeitig durch die Aufnahme der neuronalen Elektrische Aktivität mit den Aufnahmesorten des Geräts. Die hippocampale Lokalfeldaktivität wird auch mit einer Multichannel-Siliziumsonde auf schichtspezifische Weise im Kortex und im Hippocampus gleichzeitig überwacht.
Die kürzlich erfundenen μFIP-Sonden arbeiten, indem sie ein angewandtes elektrisches Feld nutzen, um geladene Medikamente, die in einem mikrofluidischen Kanal gespeichert sind, über eine Ionenaustauschmembran (IEM) und in das umgebende Gewebe zu schieben (Abbildung 1). Das IEM transportiert selektiv nur eine Art von Ion (Kation oder Anion) und arbeitet so daran, sowohl die passive Diffusion im "Off"-Zustand als auch den Transport von gegensätzlich geladenen Arten aus dem umgebenden Gewebe in das Gerät zu begrenzen. Das elektrische Feld wird bei Bedarf durch die Anwendung einer kleinen Spannung (& lt;1 V) zwischen der Quellelektrode, die innen zum mikrofluidischen Kanal ist, und einer Zielelektrode, die außerhalb des Gerätes ist (in diesem Fall die Kopfschraube am Tiermodell) erzeugt. Die Rate der Arzneimittelzufuhr ist proportional zur angewandten Spannung und dem gemessenen Strom zwischen der Quell-und Zielelektroden. Die genaue Tuningbarkeit der Arzneimittelzustellung ist einer der Hauptvorteile der μFIP. Ein weiterer entscheidender Vorteil im Vergleich zu fluidischen oder druckbasierten Arzneimittelliefersystemen ist, dass es in der μFIP nur einen vernachlässigbaren Druckanstieg am Arzneimittellieferausgang gibt, da Medikamente ohne Trägerlösung über das IEM geliefert werden.
Es gibt eine kleine Menge passiver Epacht von GABA, wenn das μFIP "ausgeschaltet" ist, aber dies wurde gefunden, um SLEs nicht zu bewirken. Die μFIP sind maßgeschneidert nach herkömmlichen Mikrofabrikationsmethoden, die wir zuvorgemeldet haben 31.
Da eine Möglichkeit zur Verhinderung wiederkehrender Anfälle die Blockade von Netzentladungen zu Beginn oder sogar noch vor dem ersten Anfallsereignis ist, hat die vorgestellte Methode zur Lieferung des hemmenden Neurotransmitters GABA in den epileptischen Fokus großen großen Charakter. Heiltisches Potenzial zur Anfallskontrolle bei Patienten mit fokaler Epilepsie. Da GABA ein endogenes Substrat ist, lässt es intrinsische neuronale Eigenschaften in physiologischen Konzentrationen unverändert. Die lokale Anwendung der niedrigen GABA-Konzentrationen wird nur Zellen betreffen, die natürlich auf die Hemmung reagieren, und wird nur ähnliche Effekte wie die physiologische Hemmung verursachen, im Gegensatz zu einer tiefen Hirnstimulation (DBS), die unspezifische Aktionen hat, indem sie alle Zellen stimuliert. Das neuronale Netz in seiner Umgebung, was eine gemischte Reaktion mit Anregung und Hemmung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgeschlagene Methode einen spezifischeren Ansatz zur Beschlagnahmungskontrolle bietet als DBS.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr >
			<td >4AP</td>
			<td >Sigma</td>
			<td >275875</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Alexa Fluor 488</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab15007</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Amplifier</td>
			<td>Neuralynx, Montana, USA</td>
			<td >Digital Lynx 4SX</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Amplifier</td>
			<td >Ampliplex</td>
			<td >KJE-1001</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Atlas Stereotaxique&#160;</td>
			<td>Allen Atlas</td>
			<td>978-0470054086</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Borosilica glass pipette</td>
			<td >Sutter</td>
			<td >BF120-69-15</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Brain Matrix</td>
			<td >WPI&#160;</td>
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			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Bone trimmer</td>
			<td >FST</td>
			<td >16109-14</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Confocal microscope</td>
			<td>Zeiss</td>
			<td>LSM 510</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Connector</td>
			<td>INSTECH</td>
			<td>SC20/15</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Coton tige</td>
			<td>Monoprix</td>
			<td>EMD 6107OD</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Cover slip</td>
			<td >Menzel-Glass</td>
			<td >15747592</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >DiI Stain&#160;</td>
			<td >Thermo Fisher</td>
			<td >D282</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >DMSO</td>
			<td >Sigma</td>
			<td >11412-11</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Drill</td>
			<td>FOREDOM</td>
			<td>K1070</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Forceps</td>
			<td >F.S.T.</td>
			<td >11412-11</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >GABA</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>A2129</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >GFAP Monoclonal Antibody</td>
			<td>Thermofisher</td>
			<td>53-9892-80</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >GOPS</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>440167-100M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Hamilton seringe&#160;</td>
			<td>Hamilton&#160;</td>
			<td>80330</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Headscrew</td>
			<td>Component Supply</td>
			<td>TX00-2FH</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Heating pad&#160;</td>
			<td>Harvard apparatus</td>
			<td>341446</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Injection Pump</td>
			<td>WPI&#160;</td>
			<td>UMP3-3</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Keithley</td>
			<td >Tektoronix</td>
			<td >216A</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Ketamine</td>
			<td>Renaudin</td>
			<td>5787419</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Magnetic holder</td>
			<td>Narishige</td>
			<td>GJ-1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Mice</td>
			<td>Charles River</td>
			<td>612</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Motoric manipulator</td>
			<td>Scientifica, UK</td>
			<td >IVM</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Na2HPO4</td>
			<td >Sigma</td>
			<td >255793</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >NaH2PO4</td>
			<td >Sigma</td>
			<td >7558807</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >NeuroTrace DiI&#160;</td>
			<td>Thermofisher</td>
			<td>N22880</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Paper towel</td>
			<td>KIMBERLY CLARK</td>
			<td>7552000</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >PB</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>P4417</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >PEDOT:PSS</td>
			<td>CLEVIOS</td>
			<td>81076212</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >PFA</td>
			<td>Acros Organic</td>
			<td>30525-89-4</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Rectal temperature probe</td>
			<td>Harvard apparatus</td>
			<td>521591</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Ropivacaine&#160;</td>
			<td>KABI</td>
			<td>1260216</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Saline</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>7982</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Scalpel</td>
			<td>F.S.T</td>
			<td>AUST R195806</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Seringue&#160;</td>
			<td>BD Medical</td>
			<td>324826</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Serrefine clamp</td>
			<td>F.S.T</td>
			<td>18050-28</td>
			<td>4 is recommended</td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Silicon probe</td>
			<td>NeuroNexus, Michigan, USA</td>
			<td>A2x16-10mm-50-500-177 or A1x16-5mm-150-703</td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Stereotoxic frame</td>
			<td>Stoelting</td>
			<td>51733U</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Superfrost Slide</td>
			<td >ThermoScientific</td>
			<td >J38000AMNZ</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Tubing</td>
			<td >INSTECH</td>
			<td >LS20</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Vaseline&#160;</td>
			<td>Laboratoire Gilbert</td>
			<td>3518646126611</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Vectashield DAPI</td>
			<td>Vector Laboratories, California, USA</td>
			<td>H-1200-10</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Vibratome, Leica VT1200S</td>
			<td>Leica Microsystems</td>
			<td>1491200S001</td>
			<td ></td>
		</tr>
		<tr >
			<td >Xylazine&#160;</td>
			<td>Bayer</td>
			<td>4007221032311</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

electrophoretic delivery of &#x3b3;-aminobutyric acid (gaba) into epileptic focus prevents seizures in mice

Epilepsie ist eine Gruppe von neurologischen Störungen, von denen Millionen von Menschen weltweit betroffen sind. Obwohl die Behandlung mit Medikamenten in 70% der Fälle hilfreich ist, beeinträchtigen schwere Nebenwirkungen die Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus ist ein hoher Anteil von epileptischen Patienten medikamentenresistent; In ihrem Fall sind Neurochirurgie oder Neurostimulation notwendig. Das Hauptziel der Epilepsieforschung ist es daher, neue Therapien zu finden, die entweder in der Lage sind, Epilepsie ohne Nebenwirkungen zu heilen oder wiederkehrende Anfälle bei medikamentenresistenten Patienten zu verhindern. Neuroengineering bietet neue Ansätze, indem es neue Strategien und Technologien einsetzt, um bessere Lösungen zu finden, um gefährdete epileptische Patienten zu heilen.
Als Demonstration eines neuartigen Versuchsprotokolls in einem akuten Mausmodell der Epilepsie wird ein direktes in situ elektrophoretisches Arzneimittelliefersystem verwendet. Eine neuronale Sonde, die eine mikrofluidische Ionenpumpe (μFIP) für die On-Demand-Medikamentenlieferung und die gleichzeitige Erfassung der lokalen neuronalen Aktivität enthält, wird implantiert und nachweislich in der Lage sein, die 4-Aminopyridine-induzierte (4AP-induzierte) Anfallsaktivität zu steuern. Event (SLE) Aktivität. Die Konzentration der Aminobutyrsäure (GABA) wird durch die genaue Kontrolle der GABA-Lieferung im physiologischen Bereich gehalten, um eine antiepileptische Wirkung im Anfallsfokus zu erzielen, aber keine überhemmten Rebound-Ausbrüche zu verursachen. Die Methode ermöglicht es sowohl die Erkennung von pathologischer Aktivität als auch von Interventionen, die Beschlagnahmung zu stoppen, indem sie hemmende Neurotransmitter direkt an den epileptischen Fokus mit präziser räumlicher Kontrolle liefert.
Durch die Entwicklung der experimentellen Methode können SLEs in einer sehr lokalisierten Weise induziert werden, die eine Anfallskontrolle durch die präzise abgestimmte GABA-Lieferung beim Anfall ermöglicht.

Mit dem hier vorgestellten Verfahren mit einem 4AP-Epilepsie-Modell bei anästhesierten Mäusen kann die Kontrolle von epileptischen Anfällen im epileptischen Fokus erreicht werden. Die genaue Lokalisierung der Implantate (Abbildung 2) half, hippocampale lokale Feldpotenziale (LFPs, Abbildung 4) zu erfassen, kleine Hippocampal-Anfälle zu induzieren und GABA bei der Anfallszeit zu liefern. Die Lokalisierung der Implantate wurde ...

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Electrophoretic Delivery of &#947;-aminobutyric Acid GABA into Epileptic Focus Prevents Seizures in Mice

Die Herausforderung der Epilepsie-Forschung besteht darin, neuartige Therapien für Patienten zu entwickeln, bei denen die klassische Therapie unzureichend ist. Mit Hilfe eines neuen Protokolls — mit Hilfe eines implantierbaren Arzneimittelliefersystems — sind wir in der Lage, Anfälle bei anästhesierten Mäusen durch die elektrophoretische Lieferung von GABA in den epileptischen Fokus zu steuern.

Elektrophoretische Lieferung von, in der Aminobutyrische Säure (GABA) in den Epileptischen Focus verhindert die Beschlagnahmungen in Mäusen

Epilepsy is a group of neurological disorders which affects millions of people worldwide. Although treatment with medication is helpful in 70% of the ...

Unser Protokoll nutzt die lokale Verabreichung des natürlich vorkommenden hemmenden Neurotransmitters GABA mit einem sehr neuartigen Gerät, das eine neue Lösung bei der Behandlung von epileptischen Anfällen vorschlagen könnte. Die mikroaerophile Ionenpumpe ermöglicht es uns, genau zu kontrollieren, wann und wo wir Medikamente liefern. Die elektrophoretische Abgabe mit Gefädel konnte auf andere neurologische Erkrankungen abgestimmt werden.Ein weiterer Vorteil dieser Arzneimittelabgabe-Technik ist, dass es eine sehr vernachlässigbare Druckerhöhung an der Medikamentenabgabe-Steckdose gibt, weil es keine Flüssigkeit gibt, die tatsächlich geliefert wird. Vielmehr sind es nur die Wirkstoffmoleküle selbst. Da eine enge Lokalisierung der Sonden das größte Problem darstellen wird, ist es sehr wichtig, ihre Ausrichtungswinkel und Positionierung mit Dummy-Sonden im stereotaxic-Rahmen zu testen.Beginnen Sie mit der Befestigung des Kopfes einer anästhesierten Maus in einem stereotaxic Rahmen und mit einer 30-Spur-Nadel, um ein lokales Analgetikum subkutan an der geplanten Schnittstelle zu injizieren. Verwenden Sie nach fünf Minuten ein Skalpell, um einen Mittellinienschnitt im Schädel zu machen. Und verwenden Sie feine Zangen, um die Haut sanft zurückzuziehen.Klemmen Sie die Haut mit Bulldogge SerofinKlammern. Und reinigen Sie die freiliegende Schädeloberfläche von Faszien. Bohren Sie mit einem Zahnbohrer mit einem feinen, runden 0,4 Millimeter Bohrer ein Loch in den Schädel über dem Kleinhirn, bis die Dura sichtbar ist.Legen Sie die Bodenschraube in das Loch und verwenden Sie einen Präzisionsschraubendreher, um die Schraube zu drehen, bis sie die Oberseite des Kleinhirns erreicht. Messen Sie mit Dem stereotaxic-Rahmen die stereotaxic-Koordinaten für den gewünschten Hirnbereich und verwenden Sie den Bohrsatz mit hoher Geschwindigkeit, um einen etwa ein bis zwei Millimeter großen Bereich des Schädels um den Zielbereich zu verdünnen, bis eine dünne, gut polierte transparente Knochenmembran verbleibt. Verwenden Sie dann eine maßgeschneiderte Hakenspitzennadel, um die Dura zu entfernen und einen Tropfen Kochchen in das resultierende Loch zu geben.Legen Sie die Sonde für das Einsetzen von Mehrkanal-Siliziumsonden an den stereotaxic-Arm, der an einem Magnethalter befestigt ist, und legen Sie den Arm neben den stereotaxic-Rahmen. Stellen Sie die stereotaxic Arme in einem leichten 20-Grad-Vorder-Poster-Winkel ein, um genügend Platz für die Positionierung der beiden anderen Implantate zu lassen. Und verbinden Sie die Sonde mit der Kopfstufe und der Masseschraube.Verwenden Sie den mikrongenauen stereotaxic Arm, um die Siliziumsonde langsam in den Hippocampus zu senken und die Aufnahmesoftware zu initiieren, um die elektrischen neuronalen Signale aufzuzeichnen, während die Mehrkanal-Siliziumsonde von der Spitze des Kortex bewegt wird, bis die angestrebte dorsoventrale Position erreicht ist. Zeichnen Sie dann gleichzeitig das lokale Feldpotentialsignal aus den Schichten des Kortex und des Hippocampus während des Eindringens auf dem Computerbildschirm auf und verwenden Sie die Wellenaktivität in der Pyramidenschicht der Hippocampusbildung im aufgezeichneten lokalen Feldpotential als Marker der Zielzone. Zum Befüllen der mikrofluidischen Ionenpumpe die Rohre an den Pumpeneinlass anschließen und die Sonde mit 0,05 Molaren GABA-Lösung befüllen.Entfernen Sie die Rohre, und schließen Sie den Einlass mit Paraffinfolie umwickeln und stellen Sie sicher, dass die mikrofluidische Ionenpumpe sicher am Halter befestigt ist. Achten Sie bei der Montage des Halters am Mikromanipulatorarm, bevor Sie elektrische Leitungen an die Quellmesseinheit anschließen. Mit dem stereotaxic Arm in einem 20-Grad-medio-lateralen Winkel, senken Sie die Pumpe langsam mit axialen Bewegungen so nah wie möglich an der Sonde, ohne die Pumpe biegen zu lassen, bis die Pumpe die dorsoventrale Koordinatennegativ 1200 Mikrometer von der kortikalen Oberfläche erreicht.Zur Vorbereitung der Anfallinduktion die Metallnadelnbenbe einer 10-Mikroliter-Spritze entfernen und eine Borosilikat-Mikropipette auf die Spritzenspitze fixieren. Legen Sie die Nabe über die Mikropipettespitze und positionieren Sie die Spritze in einem 20-Grad-Seiten-Medial-Winkel. Verwenden Sie eine automatisierte Mikroinjektionspumpe, um 500 bis 1000 Nanoliter 50 Millimolar voller Aminopyridin in künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit in die Spritze zu laden und die Glasmikropipette auf die dorsoventrale Koordinatenposition zu senken.Injizieren Sie 250 Nanoliter der Lösung in das Gehirn und initiieren Sie die Aufzeichnung in der Software. Dann, beobachten Sie den Bildschirm und warten Sie, bis die erste interictale Spitze angezeigt wird, bevor Sie einen Volt zwischen der Quelle und dem Ziel für 100 Sekunden auf und eine Sekunde für 30 Zyklen, um die GABA-Lösung zu liefern. Die genaue Lokalisierung der Implantate hilft bei der Erfassung der lokalen Feldpotenziale des Hippocampus, bei der Induktion der kleinen Hippocampus-Anfälle und bei der Abgabe von GABA bei Demenkbeginn.Darüber hinaus kann die Lokalisation der Implantate nach jedem Experiment durch Post-hoc-Histologie überprüft werden. Hier wird ein Beispiel dafür gezeigt, wann anfallähnliche Ereignisse mit der Lieferung von GABA durch die neuartige neuronale Sonde gestoppt werden konnten, wobei die mikrofluidische Sonde einbezogen wird. Wenn vier Aminopyridin in einen größeren Bereich oder auf die Oberseite des Kortex injiziert wurden, wurden die epileptischen Anfälle verallgemeinert, so dass die gelieferte GABA nicht in der Lage war, das Ausmaß der epileptischen Anfälle zu ändern.Insbesondere hatte die Abgabe von Natriumionen keine signifikante Wirkung auf die vier Aminopyridin-induzierte Aktivität. Dieses Protokoll kann also für jede stereotaxic-Operation nützlich sein, bei der mehrere zerbrechliche Sonden implantiert werden. Mit Hilfe der mikrofluidischen Ionenpumpe könnten andere Arten in geladenen Molekülen eingeführt werden, um nicht nur Epilepsie, sondern auch andere neurologische Erkrankungen zu behandeln.Die elektrophoretische Abgabe in gewebeverzahnenden Geweben stellt im Allgemeinen einen neuen Ansatz dar, Arten in jedes Weichgewebe zu liefern. Achten Sie bei der Anwendung des 4AP besonders darauf, da es sich um ein Toxin handelt und Epilepsie induziert.

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Electrophoretic Delivery of &#x3B3;-aminobutyric Acid (GABA) into Epileptic Focus Prevents Seizures in Mice

GABA-activated Single-channel and Tonic Currents in Rat Brain Slices

GABA-aktivierten Single-Channel-und Tonic Currents in Hirnschnitten der Ratte

The GABAA channels are present in all neurons and are located both at synapses and outside of synapses where they generate phasic and tonic currents, ...

Forschung

Neurowissenschaften

Efficient Gene Delivery into Multiple CNS Territories Using In Utero Electroporation

Efficient Gene Delivery into Multiple CNS Territories Using In Utero Electroporation

Effiziente Gene Lieferung in mehrere ZNS Territories mit In Utero Elektroporation

The ability to manipulate gene expression is the cornerstone of modern day experimental embryology, leading to the elucidation of multiple developmental ...

Extinction Training During the Reconsolidation Window Prevents Recovery of Fear

Extinction Training Während der Rückverfestigung Fenster Verhindert Recovery-of Fear

Fear is maladaptive when it persists long after circumstances have become safe. It is therefore crucial to develop an approach that persistently prevents ...

Direct Intraventricular Delivery of Drugs to the Rodent Central Nervous System

Direkt Intraventrikuläre Abgabe von Arzneimitteln an die Nager Central Nervous System

Due to an inability to cross the blood brain barrier, certain drugs need to be directly delivered into the central nervous system (CNS). Our lab focuses ...

Fast Micro-iontophoresis of Glutamate and GABA: A Useful Tool to Investigate Synaptic Integration

Schnelle Micro-Iontophorese von Glutamat und GABA: Ein nützliches Tool, um Synaptic Integration Untersuchen

One of the fundamental interests in neuroscience is to understand the integration of excitatory and inhibitory inputs along the very complex structure of ...

Lineage-reprogramming of Pericyte-derived Cells of the Adult Human Brain into Induced Neurons

Lineage-Umprogrammierung der Perizyten-abgeleiteten Zellen des erwachsenen menschlichen Gehirn in Neuronen induziert

Direct lineage-reprogramming of non-neuronal cells into induced neurons (iNs) may provide insights into the molecular mechanisms underlying neurogenesis ...

Mouse Microsurgery Infusion Technique for Targeted Substance Delivery into the CNS via the Internal Carotid Artery

Mouse Microsurgery Infusion Technique for Targeted Substance Delivery into the CNS via the Internal Carotid Artery

Maus Mikroinfusionstechnik für Zielsubstanz Lieferung in das ZNS<i&gt; über</i&gt; Die Arteria carotis interna

Animal models of central nervous system (CNS) diseases and, consequently, blood-brain barrier disruption diseases, require the delivery of exogenous ...

Subpial Adeno-associated Virus 9 (AAV9) Vector Delivery in Adult Mice

Subpial Adeno-associated Virus 9 AAV9 Vector Delivery in Adult Mice

Subpial Adeno-assoziiertes Virus 9 (AAV9) Vektorlieferung in erwachsenen Mäusen

The successful development of a subpial adeno-associated virus 9 (AAV9) vector delivery technique in adult rats and pigs has been reported on previously. ...

Whole-cell Currents Induced by Puff Application of GABA in Brain Slices

Whole-Cell Ströme induziert durch Blätterteig Anwendung von GABA im Gehirnscheiben

Pharmacological administration is commonly used when conducting whole-cell patch-clamp recording in brain slices. One of the best methods of drug ...

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

Quantitative Cell Biology of Neurodegeneration in Drosophila Through Unbiased Analysis of Fluorescently Tagged Proteins Using ImageJ

Quantitative Zellbiologie der Neurodegeneration in Drosophila durch unvoreingenommene Analyse der Gewebekulturen Tagged Proteine mit ImageJ

With the rising prevalence of neurodegenerative diseases, it is increasingly important to understand the underlying pathophysiology that leads to neuronal ...