Name: navigating marrvel, a web-based tool that integrates human genomics and model organism genetics information
Uploaded: 2019-08-15T13:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Navigating MARRVEL, a Web-Based Tool that Integrates Human Genomics and Model Organism Genetics Information at JoVE.com

Agradecemos a Drs. Rami Al-Ouran, Seon-Young Kim, Yanhui (Claire) Hu, Ying-Wooi Wan, Naveen Manoharan, Sasidhar Pasupuleti, Aram Comjean, Dongxue Mao, Michael Wangler, Hsiao-Tuan Chao, Stephanie Mohr, e Norbert Perrimon por seu apoio no desenvolvimento e manutenção de MARRVEL. Agradecemos a Samantha L. Deal e J. Michael Harnish por sua contribuição neste manuscrito.
O desenvolvimento inicial de MARRVEL foi apoiado em parte pelo centro de triagem de organismos de rede de doenças não diagnosticadas por meio do NIH Commonfund (U54NS093793) e pelo escritório de programas de infraestrutura de pesquisa (ORIP) da NIH (R24OD022005). JW é apoiado pelo NIH Eunice Kennedy Shriver Instituto Nacional de saúde da criança & desenvolvimento humano (F30HD094503) e o Robert e Janice McNair Fundação McNair MD/doutorado estudante acadêmico programa na BCM. HJB é apoiado ainda pelo NIH National Institute of General Medical Sciences (R01GM067858) e é um investigador do Howard Hughes Medical Institute. ZL é apoiado pelo NIH National Institute of General Medical Science (R01GM120033), Instituto Nacional de envelhecimento (R01AG057339), e da Fundação Huffington. SY recebeu apoio adicional do Instituto Nacional NIH sobre surdez e outros distúrbios da comunicação (R01DC014932), a Fundação Simons (SFARI Award: 368479), a associação de Alzheimer (novo investigador Research Grant: 15-364099), família naman Fundo para a pesquisa básica e o fundo da lei de Caroline Wiess para a pesquisa na medicina molecular.

1. como iniciar uma pesquisa
<ol><li>Para o gene humano e a busca variante-baseada, vá aos passos 1.1.1.-1.1.2. Para pesquisa baseada em genes humanos (sem entrada variante), avance para o passo 1,2. Para a pesquisa baseada em genes do organismo modelo, consulte as etapas 1.3.1.-1.3.2.<ol>
<li>Vá para a página inicial do MARRVEL4 em http://marrvel.org/. Comece introduzindo um símbolo humano do gene. Verifique se os nomes dos genes candidatos estão listados abaixo da caixa de entrada com cad...

<ol>
	<li>Yang, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+whole-exome+sequencing+for+the+diagnosis+of+mendelian+disorders.">Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders.</a> New England Journal of Medicine. 369 (16), 1502-1511 (2013).</li><li>Richards, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Standards+and+guidelines+for+the+interpretation+of+sequence+variants:+a+joint+consensus+recommendation+of+the+American+College+of+Medical+Genetics+and+Genomics+and+the+Association+for+Molecular+Pathology.">Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.</a> Genetics in Medicine. 17 (5), 405-424 (2015).</li><li>MacArthur, D. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Guidelines+for+investigating+causality+of+sequence+variants+in+human+disease.">Guidelines for investigating causality of sequence variants in human disease.</a> Nature. 508 (7497), 469-476 (2014).</li><li>Wang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MARRVEL:+Integration+of+Human+and+Model+Organism+Genetic+Resources+to+Facilitate+Functional+Annotation+of+the+Human+Genome.">MARRVEL: Integration of Human and Model Organism Genetic Resources to Facilitate Functional Annotation of the Human Genome.</a> American Journal of Human Genetics. 100 (6), 843-853 (2017).</li><li>Povey, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+HUGO+Gene+Nomenclature+Committee+(HGNC).">The HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC).</a> Human Genetics. 109 (6), 678-680 (2001).</li><li>Lek, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Analysis+of+protein-coding+genetic+variation+in+60,706+humans.">Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans.</a> Nature. 536 (7616), 285-291 (2016).</li><li>Wildeman, M., van Ophuizen, E., den Dunnen, J. T., Taschner, P. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Improving+sequence+variant+descriptions+in+mutation+databases+and+literature+using+the+Mutalyzer+sequence+variation+nomenclature+checker.">Improving sequence variant descriptions in mutation databases and literature using the Mutalyzer sequence variation nomenclature checker.</a> Human Mutation. 29 (1), 6-13 (2008).</li><li>Zhou, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=TransVar:+a+multilevel+variant+annotator+for+precision+genomics.">TransVar: a multilevel variant annotator for precision genomics.</a> Nature Methods. 12 (11), 1002-1003 (2015).</li><li>Hu, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+integrative+approach+to+ortholog+prediction+for+disease-focused+and+other+functional+studies.">An integrative approach to ortholog prediction for disease-focused and other functional studies.</a> BMC Bioinformatics. 12, 357 (2011).</li><li>Amberger, J. S., Hamosh, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Searching+Online+Mendelian+Inheritance+in+Man+(OMIM):+A+Knowledgebase+of+Human+Genes+and+Genetic+Phenotypes.">Searching Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): A Knowledgebase of Human Genes and Genetic Phenotypes.</a> Current Protocols in Bioinformatics. 58, 1 (2017).</li><li>Amberger, J. S., Bocchini, C. A., Scott, A. F., Hamosh, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=OMIM.org:+leveraging+knowledge+across+phenotype-gene+relationships.">OMIM.org: leveraging knowledge across phenotype-gene relationships.</a> Nucleic Acids Research. 47, 1038-1043 (2019).</li><li>Liu, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Functional+variants+in+TBX2+are+associated+with+a+syndromic+cardiovascular+and+skeletal+developmental+disorder.">Functional variants in TBX2 are associated with a syndromic cardiovascular and skeletal developmental disorder.</a> Human Molecular Genetics. 27 (14), 2454-2465 (2018).</li><li>Ropers, H. H., Wienker, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Penetrance+of+pathogenic+mutations+in+haploinsufficient+genes+for+intellectual+disability+and+related+disorders.">Penetrance of pathogenic mutations in haploinsufficient genes for intellectual disability and related disorders.</a> European Journal of Medical Genetics. 58 (12), 715-718 (2015).</li><li>Shashi, V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=De+Novo+Truncating+Variants+in+ASXL2+Are+Associated+with+a+Unique+and+Recognizable+Clinical+Phenotype.">De Novo Truncating Variants in ASXL2 Are Associated with a Unique and Recognizable Clinical Phenotype.</a> American Journal of Human Genetics. 100 (1), 179 (2017).</li><li>Chen, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Analysis+of+589,306+genomes+identifies+individuals+resilient+to+severe+Mendelian+childhood+diseases.">Analysis of 589,306 genomes identifies individuals resilient to severe Mendelian childhood diseases.</a> Nature Biotechnology. 34 (5), 531-538 (2016).</li><li>Halvorsen, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mosaic+mutations+in+early-onset+genetic+diseases.">Mosaic mutations in early-onset genetic diseases.</a> Genetics in Medicine. 18 (7), 746-749 (2016).</li><li>Kohler, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Human+Phenotype+Ontology+in+2017.">The Human Phenotype Ontology in 2017.</a> Nucleic Acids Research. 45 (1), 865-876 (2017).</li><li>Rentzsch, P., Witten, D., Cooper, G. M., Shendure, J., Kircher, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=CADD:+predicting+the+deleteriousness+of+variants+throughout+the+human+genome.">CADD: predicting the deleteriousness of variants throughout the human genome.</a> Nucleic Acids Research. 47 (1), 886-894 (2019).</li><li>Sobreira, N., Schiettecatte, F., Valle, D., Hamosh, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=GeneMatcher:+a+matching+tool+for+connecting+investigators+with+an+interest+in+the+same+gene.">GeneMatcher: a matching tool for connecting investigators with an interest in the same gene.</a> Human Mutation. 36 (10), 928-930 (2015).</li><li>Sobreira, N. L. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Matchmaker+Exchange.">Matchmaker Exchange.</a> Current Protocols in Human Genetics. 95 (9), 31-39 (2017).</li><li>Harnish, M., Deal, S., Wangler, M., Yamamoto, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+functional+study+of+disease-associated+rare+human+variants+using+Drosophila.">In vivo functional study of disease-associated rare human variants using Drosophila.</a> Journal of Visualized Experiments. , (2019).</li><li>Harrison, S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Using+ClinVar+as+a+Resource+to+Support+Variant+Interpretation.">Using ClinVar as a Resource to Support Variant Interpretation.</a> Current Protocols in Human Genetics. 89, 11-18 (2016).</li><li>MacDonald, J. R., Ziman, R., Yuen, R. K., Feuk, L., Scherer, S. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Database+of+Genomic+Variants:+a+curated+collection+of+structural+variation+in+the+human+genome.">The Database of Genomic Variants: a curated collection of structural variation in the human genome.</a> Nucleic Acids Research. 42, 986-992 (2014).</li><li>Firth, H. V., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=DECIPHER:+Database+of+Chromosomal+Imbalance+and+Phenotype+in+Humans+Using+Ensembl+Resources.">DECIPHER: Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources.</a> American Journal of Human Genetics. 84 (4), 524-533 (2009).</li><li>Thurmond, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=FlyBase+2.0:+the+next+generation.">FlyBase 2.0: the next generation.</a> Nucleic Acids Research. 47, 759-765 (2019).</li><li>Consortium, G. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Human+genomics.+The+Genotype-Tissue+Expression+(GTEx)+pilot+analysis:+multitissue+gene+regulation+in+humans.">Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: multitissue gene regulation in humans.</a> Science. 348 (6235), 648-660 (2015).</li><li>Ponten, F., Jirstrom, K., Uhlen, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Human+Protein+Atlas--a+tool+for+pathology.">The Human Protein Atlas--a tool for pathology.</a> Journal of Pathology. 216 (4), 387-393 (2008).</li><li>The Gene Ontology, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Gene+Ontology+Resource:+20+years+and+still+GOing+strong.">The Gene Ontology Resource: 20 years and still GOing strong.</a> Nucleic Acids Research. , (2018).</li><li>Mungall, C. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Monarch+Initiative:+an+integrative+data+and+analytic+platform+connecting+phenotypes+to+genotypes+across+species.">The Monarch Initiative: an integrative data and analytic platform connecting phenotypes to genotypes across species.</a> Nucleic Acids Research. 45 (1), 712-722 (2017).</li><li>Meehan, T. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Disease+model+discovery+from+3,328+gene+knockouts+by+The+International+Mouse+Phenotyping+Consortium.">Disease model discovery from 3,328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium.</a> Nature Genetics. 49 (8), 1231-1238 (2017).</li><li>Katoh, K., Rozewicki, J., Yamada, K. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=MAFFT+online+service:+multiple+sequence+alignment,+interactive+sequence+choice+and+visualization.">MAFFT online service: multiple sequence alignment, interactive sequence choice and visualization.</a> Brief Bioinform. , (2017).</li><li>Sievers, F., Higgins, D. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clustal+Omega+for+making+accurate+alignments+of+many+protein+sequences.">Clustal Omega for making accurate alignments of many protein sequences.</a> Protein Science. 27 (1), 135-145 (2018).</li><li>Yoon, W. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Loss+of+Nardilysin,+a+Mitochondrial+Co-chaperone+for+alpha-Ketoglutarate+Dehydrogenase,+Promotes+mTORC1+Activation+and+Neurodegeneration.">Loss of Nardilysin, a Mitochondrial Co-chaperone for alpha-Ketoglutarate Dehydrogenase, Promotes mTORC1 Activation and Neurodegeneration.</a> Neuron. 93 (1), 115-131 (2017).</li><li>Deal, S., Yamamoto, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Unraveling+novel+mechanisms+of+neurodegeneration+through+a+large-scale+forward+genetic+screen+in+Drosophila.">Unraveling novel mechanisms of neurodegeneration through a large-scale forward genetic screen in Drosophila.</a> Frontiers in Genetics. 9, (2019).</li><li>Matamoros, A. J., Baas, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Microtubules+in+health+and+degenerative+disease+of+the+nervous+system.">Microtubules in health and degenerative disease of the nervous system.</a> Brain Research Bulletin. 126, 217-225 (2016).</li><li>Theodosiou, A., Arhondakis, S., Baumann, M., Kossida, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evolutionary+scenarios+of+Notch+proteins.">Evolutionary scenarios of Notch proteins.</a> Molecular Biology and Evolution. 26 (7), 1631-1640 (2009).</li><li>Shayevitz, C., Cohen, O. S., Faraone, S. V., Glatt, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+re-review+of+the+association+between+the+NOTCH4+locus+and+schizophrenia.">A re-review of the association between the NOTCH4 locus and schizophrenia.</a> American Journal of Medical Genetics. Part B: Neuropsychiatric Genetics. 159 (5), 477-483 (2012).</li><li>Wang, Z., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+review+and+re-evaluation+of+an+association+between+the+NOTCH4+locus+and+schizophrenia.">A review and re-evaluation of an association between the NOTCH4 locus and schizophrenia.</a> American Journal of Medical Genetics. Part B: Neuropsychiatric Genetics. 141 (8), 902-906 (2006).</li><li>Oriel, C., Lasko, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Recent+Developments+in+Using+Drosophila+as+a+Model+for+Human+Genetic+Disease.">Recent Developments in Using Drosophila as a Model for Human Genetic Disease.</a> International Journal of Molecular Sciences. 19 (7), (2018).</li><li>Hu, Y., Comjean, A., Mohr, S. E., FlyBase, C., Perrimon, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Gene2Function:+An+Integrated+Online+Resource+for+Gene+Function+Discovery.">Gene2Function: An Integrated Online Resource for Gene Function Discovery.</a> G3. 7 (8), 2855-2858 (2017).</li></ol>

As etapas críticas neste protocolo incluem a entrada inicial (etapas 1.1-1.3) e a interpretação subseqüente da saída. A razão mais comum por que os resultados da pesquisa são negativos é por causa das muitas maneiras que um gene e/ou variante pode ser descrita. Enquanto MARRVEL é atualizado em uma base agendada, essas atualizações podem causar desconexões entre os diferentes bancos de dados que MARRVEL links para. Assim, a primeira etapa na solução de problemas é invariavelmente verificando se nomes altern...

O uso da tecnologia de sequenciamento de próxima geração está se expandindo tanto na pesquisa quanto nos laboratórios genéticos clínicos1. Todo-exome (WES) e as análises de sequenciamento do inteiro-genoma (WGS) revelam as variações raras numerosas do significado desconhecido (VUS) em genes doença-causando conhecidos assim como Variants nos genes que são ainda ser associados com uma doença de Mendelian (GUS: genes de incerto significativo). Apresentado com uma lista de genes e de variants em um relatório clínico da seqüência, os geneticistas médicos devem manualmente visitar recursos em linha múltiplos para obter mais informação para avaliar que variação pode ser responsável para um determinado phenotype visto no paciente do interesse . Esse processo consome muito tempo, e sua eficácia é altamente dependente da expertise do indivíduo. Embora vários artigos de diretriz tenham sido publicados2,3, a interpretação de Wes e WGS requer Curaçãomanual, umavez que ainda há uma metodologia padronizada para análise de variantes. Para a interpretação de VUS, o conhecimento na relação previamente relatada do genótipo-phenotype, na modalidade da herança, e nas freqüências do alelo na população geral torna-se valioso. Além disso, o conhecimento sobre se a variante afeta um domínio protéico crítico, ou um resíduo evolutivamente conservado pode aumentar ou diminuir a probabilidade de patogenicidade. Para reunir todas essas informações, um normalmente precisa navegar através de 10-20 bases de dados de organismos humanos e modelo, uma vez que a informação é dispersa através da World Wide Web.
Da mesma forma, os cientistas do organismo modelo que trabalham em genes e caminhos específicos estão frequentemente interessados em conectar seus achados a mecanismos de doenças humanas e desejam aproveitar o conhecimento que está sendo gerado no campo da genômica humana. No entanto, devido à rápida expansão e evolução dos conjuntos de dados referentes ao genoma humano, tem sido desafiador identificar bancos de dados que forneçam informações úteis. Além disso, uma vez que a maioria dos bancos de dados de organismos modelo são projetados para pesquisadores que trabalham com o organismo específico em uma base diária, é muito difícil, por exemplo, para um pesquisador de mouse para procurar informações específicas em um banco de dados de Drosophila e vice versa. Semelhante às pesquisas de interpretação variante realizadas por geneticistas médicos, a identificação de informações úteis sobre o organismo humano e outro modelo é demorada e fortemente dependente do fundo do pesquisador de organismos modelo. MARRVEL (organismo modelo recursos agregados para exploração variante rara)4 é uma ferramenta projetada para ambos os grupos de usuários para agilizar seu fluxo de trabalho.
MARRVEL (http://marrvel.org) foi projetado como um motor de busca centralizado que recolhe dados sistematicamente de forma eficiente e consistente para os médicos e pesquisadores. Com informações de 20 ou mais bancos de dados disponíveis publicamente, este programa permite aos usuários coletar rapidamente informações e acessar um grande número de bancos de dados de organismos humanos e modelo sem pesquisas reiterativas. As páginas de resultados de pesquisa também contêm hiperlinks para as fontes originais de informações, permitindo que os indivíduos acessem os dados brutos e coletem informações adicionais fornecidas pelas fontes.
Em contraste com muitas das ferramentas de priorização de variantes que exigem grande entrada de dados de sequenciamento na forma de arquivos VCF ou BAM e instalações de software frequentemente proprietário/comercial, MARRVEL opera em qualquer navegador Web. Ele pode ser usado sem nenhum custo e compatível com dispositivos portáteis (por exemplo, smartphones, tablets), desde que um esteja conectado à Internet. Nós escolhemos este formato, uma vez que muitos médicos e pesquisadores normalmente precisam procurar um ou alguns genes e variantes de cada vez. Observe que estamos desenvolvendo recursos de download em lote e API (interface de programação de aplicativos) para marrvel para eventualmente permitir que os usuários cura centenas de genes e variantes de cada vez através de ferramentas de consulta personalizadas, se necessário.
Devido à ampla gama de aplicações, neste protocolo, vamos descrever uma abordagem abrangente sobre como navegar através de diferentes conjuntos de dados que MARRVEL exibe. Exemplos mais direcionados que são adaptados para necessidades específicas dos usuários serão descritos na seção resultados representativos. É importante notar que a saída de MARRVEL ainda requer um certo nível de conhecimento de fundo em genética humana ou organismos modelo para extrair informações valiosas. Remetemos os leitores para a tabela que lista os artigos primários que descrevem a função de cada um dos bancos de dados originais que são curadoria de MARRVEL (tabela 1). O seguinte protocolo é dividido em três seções: (1) como começar uma busca, (2) como interpretar MARRVEL saídas genéticas humanas, e (3) como fazer uso de dados do modelo de organismo em MARRVEL. Na seção resultados representativos, abordagens mais focalizadas e específicas são descritas. MARRVEL está sendo atualizado ativamente, por favor consulte a página de FAQ do site atual para obter detalhes sobre fontes de dados. Recomendamos vivamente que os utilizadores da MARRVEL se inscrevamos para receber notificações de atualização através do formulário de envio de e-mail na parte inferior da página inicial do MARRVEL.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:753px;" width="752">
	<colgroup>
		<col />
		<col span="2" />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">ClinVar</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 29165669</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">DECIPHER</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 19344873&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://decipher.sanger.ac.uk/</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">DGV</td>
			<td style="width:169px;">PMID:&#160;24174537</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:133px;">Orthology Prediction</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">DIOPT</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 21880147&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.flyrnai.org/cgi-bin/DRSC_orthologs.pl</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Human Gene/Transcript Nomenclature</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">Ensembl</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 29155950&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://useast.ensembl.org/</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">ExAC&#160;</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 27535533</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://exac.broadinstitute.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">FlyBase (Drosophila)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:26467478</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://flybase.org</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Model Organism Database Integration Tools</td>
			<td style="width:169px;">Gene2Function</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 28663344</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://www.gene2function.org/search/</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">Geno2MP</td>
			<td>N/A</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://geno2mp.gs.washington.edu/Geno2MP/</td>
		</tr>
		<tr height="106">
			<td height="106" style="height:106px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">gnomAD</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 27535533</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://gnomad.broadinstitute.org/</td>
		</tr>
		<tr height="45">
			<td height="45" style="height:45px;width:133px;">Gene Ontology</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">GO Central</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 10802651, 25428369&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://www.geneontology.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Human Gene/Protein Expression</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">GTEx</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 29019975, 23715323&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://gtexportal.org/home/</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:133px;">Human Gene Nomenclature</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">HGNC</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 27799471&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.genenames.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">IMPC (mouse)</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 27626380</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://www.mousephenotype.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">MGI (mouse)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:25348401</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://www.informatics.jax.org/</td>
		</tr>
		<tr height="61">
			<td height="61" style="height:61px;width:133px;">Model Organism Database Integration Tools</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">Monarch Initiative</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 27899636</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://monarchinitiative.org/</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:133px;">Human Variant Nomenclature</td>
			<td style="width:169px;">Mutalyzer</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 18000842&#160;</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://mutalyzer.nl/</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Human Genetics</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">OMIM</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 28654725</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://omim.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">PomBase (fission yeast)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:22039153</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.pombase.org/</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:133px;">Literature</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">PubMed</td>
			<td style="width:169px;">N/A</td>
			<td>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">RGD (rat)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:25355511</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://rgd.mcw.edu/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">SGD (budding yeast)</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 22110037</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.yeastgenome.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Human Gene/Protein Expression</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">The Human Protein Atlas</td>
			<td style="width:169px;">PMID: 21752111</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://www.proteinatlas.org/</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">WormBase (C. elegans)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:26578572</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">http://wormbase.org</td>
		</tr>
		<tr height="63">
			<td height="63" style="height:63px;width:133px;">Primary Model Organism Databases</td>
			<td dir="LTR" style="width:169px;">ZFIN (zebrafish)</td>
			<td style="width:169px;">PMID:26097180</td>
			<td dir="LTR" style="width:281px;">https://zfin.org/</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

navigating marrvel, a web-based tool that integrates human genomics and model organism genetics information

Com o sequenciamento de todo-exome/genoma, os geneticistas humanos identificam variantes raras que segregar com fenótipos de doença. Para avaliar se uma variante específica é patogênica, deve-se consultar muitos bancos de dados para determinar se o gene de interesse está vinculado a uma doença genética, se a variante específica foi relatada antes, e quais dados funcionais estão disponíveis no organismo modelo bases de dados que podem fornecer pistas sobre a função do gene em humanos. MARRVEL (organismo modelo recursos agregados para exploração variante rara) é uma ferramenta de coleta de dados One-stop para genes humanos e variantes e seus genes ortológicos em sete organismos modelo, incluindo no rato, rato, zebrafish, mosca da fruta, verme nematódeo, fissão levedura, e levedura brotamento. Neste protocolo, fornecemos uma visão geral do que MARRVEL pode ser usado e discutimos como diferentes conjuntos de dados podem ser usados para avaliar se uma variante de significância desconhecida (VUS) em um gene causador de doença conhecido ou uma variante em um gene de significância incerta (GUS) pode ser Patogénicas. Este protocolo guiará um usuário através da busca de bases de dados humanas múltiplas simultaneamente começando com um gene humano com ou sem uma variação do interesse. Também discutimos como utilizar dados de OMIM, ExAC/gnomAD, ClinVar, Geno2MP, DGV e DECHIPHER. Além disso, nós ilustramos como interpretar uma lista de genes do candidato do ortólogo, de testes padrões da expressão, e de termos do Go em organismos modelo associados com cada gene humano. Além disso, discutimos as anotações de domínio estrutural de proteínas de valor fornecidas e explicamos como usar o recurso de alinhamento de proteínas de várias espécies para avaliar se uma variante de interesse afeta um domínio evolutivamente conservado ou aminoácido. Finalmente, discutiremos três casos de uso diferentes deste site. MARRVEL é um site de acesso aberto facilmente acessível projetado para pesquisadores clínicos e básicos e serve como um ponto de partida para projetar experimentos para estudos funcionais.

Os geneticistas humanos e os cientistas modelo do organismo cada um usam MARRVEL em maneiras distintas, cada um com resultados desejados diferentes. Abaixo estão três vinhetas de possíveis usos para MARRVEL.
Avaliando a patogenicidade de uma variante em uma doença dominante A maioria dos usuários que visitam MARRVEL usar este site para analisar a probabilidade de que uma variante humana rara pode causar uma determinada doença. Por exemplo, um missense (17:59477596 G >...

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Navigating MARRVEL, a Web-Based Tool that Integrates Human Genomics and Model Organism Genetics Information

Aqui, apresentamos um protocolo para acessar e analisar muitas bases de dados de organismos humanos e modelo de forma eficiente. Este protocolo demonstra o uso de MARRVEL para analisar variantes causadoras de doenças candidatas identificadas a partir de esforços de sequenciamento de próxima geração.

Navegando no MARRVEL, uma ferramenta Web que integra informações da genômica humana e genética de organismos modelo

Through whole-exome/genome sequencing, human geneticists identify rare variants that segregate with disease phenotypes. To assess if a specific variant is ...

MARRVEL.org agrega informações que podem fornecer uma visão geral da relevância da doença dos genes humanos, focando principalmente em doenças genéticas raras. Também coleta informações biológicas de bancos de dados de organismos modelo. MARRVEL pode economizar muito tempo e esforço.Sem essa ferramenta, os usuários passariam horas pesquisando diferentes bancos de dados para coletar informações que o MARRVEL pode obter em segundos. Marrvel é usado ativamente por médicos e cientistas em todo o mundo. Facilita o diagnóstico e pode ser um ponto de partida para explorar mais informações para estudos terapêuticos.Embora a maioria de nossos usuários tenha um histórico genético humano, temos um número crescente de usuários de uma ampla gama de campos biomédicos, incluindo pesquisadores de organismos modelo. Para uma pesquisa baseada em genes humanos e variantes, abra a página inicial do MARRVEL. Uma pesquisa pode ser realizada apenas com informações genéticas, informações de variantes ou informações de genes e variantes.Confirme se os nomes dos genes do candidato estão listados abaixo da caixa de entrada com cada entrada de caracteres. Se a pesquisa voltar negativa, use o site do HGNC para se certificar de que o símbolo genético usado está atualizado. Em seguida, insira informações sobre como as variantes são exibidas no Consórcio de Agregação de Exome e no Banco de Dados de Agregação de Genomas, ou use uma nomenclatura baseada em transcrição de acordo com as diretrizes da Human Genoma Variation Society.Para a nomenclatura de localização genômica, use as coordenadas de acordo com o conjunto de genomas Homo sapiens 19. Para acessar os dados do organismo modelo relativos ao gene humano de interesse no MARRVEL, use a Tabela de Função Genética para obter cada um dos seguintes organismos modelo. À medida que cada nome genético é hiperligado às páginas genéticas em seus respectivos bancos de dados de organismos modelo, clique nos links para saber mais sobre as informações fenotípicas e recursos disponíveis para cada organismo modelo.Por exemplo, no FlyBase, haverá uma lista de todos os alelos que foram gerados, seus respectivos fenótipos e a disponibilidade de cada alelo de centros de ações públicos. Na Tabela de Função Genética, clique nos links pubMed para ir a uma lista de publicações que se relacionam com o gene de interesse de cada organismo. Para ver o nível de confiança que o gene do organismo modelo provavelmente será o ortopedista do gene humano de interesse, verifique a coluna DIOPT para obter uma medida do número de algoritmos de previsão de ortolog que o gene do organismo modelo provavelmente será um ortopedista do gene humano de interesse.Desmarque a caixa genética de pontuação DIOPT melhor para exibir todos os candidatos que normalmente incluem genes paralogos e genes homólogos que não são necessariamente ortologs em cada organismo modelo. Para determinar a expressão do gene ou proteína de interesse, verifique a coluna Expressão para saber a lista de tecidos onde o gene ou proteína de interesse foi relatado para ser expresso em bancos de dados de organismos humanos ou modelos. Os dados de transcriptome humanos são obtidos a partir da Expressão genótipo-tecido, ou GTEx, e os dados de expressão de proteína humana são do Atlas de Proteína Humana.Na coluna Expression, alguns dados terão um botão com links pop-up, como para dados humanos e de mosca, que exibem o padrão de expressão genética ou proteica usando um mapa de calor. Outros dados são hiperligados às páginas de bancos de dados de seus respectivos organismos modelo para posterior exploração. Para acessar os termos da Ontologia Genética, verifique a função Molecular, componente celular e colunas de processo biológico.Esses dados foram filtrados pelos códigos de evidência experimentais e exibem termos de Gene Ontology que são baseados em evidências experimentais diretas em cada organismo modelo. Use a Iniciativa Monarch para navegar até a página Phenogrid para um gene humano específico. Um gráfico que fornece uma rápida comparação entre os fenótipos associados ao gene de interesse de doenças humanas conhecidas e mutantes de organismos modelo que têm sobreposições fenotípicas aparecerá.Se um gene de mouse tiver um mouse eliminado feito ou planejado pelo International Mouse Phenotyping Consortium, clicar no IMPC se vinculará à página que detalha o fenótipo do mouse knockout e sua disponibilidade de centros de estoque públicos. Para obter informações sobre domínios de proteínas previstas da proteína humana de interesse, clique na caixa domínios de proteína genética humana. Os dados são derivados do DIOPT, que utiliza famílias de proteínas e Bancos de Dados de Domínios Conservados.Um único resíduo pode ser anotado mais de uma vez devido a alguma sobreposição em domínios anotados nas duas fontes. Em seguida, use a caixa de alinhamento de proteínas múltiplas para obter o alinhamento múltiplo de aminoácidos gerado pelo DIOPT que usa programa de alinhamento múltiplo para o alinhamento de sequências de aminoácidos ou nucleotídeos para cada proteína. Para destacar o aminoácido de interesse, role até o fundo da caixa e digite os números de interesse do aminoácido.Para iniciar uma pesquisa no MARRVEL com base em genes de organismo modelo, clique em Model Organisms Search e selecione o organismo modelo de escolha. Digite um símbolo genético do organismo modelo, clique no símbolo do gene à medida que o nome for concluído automaticamente e clique em Pesquisar. Se o resultado da pesquisa for negativo, verifique o símbolo genético oficial que é usado em bancos de dados de organismos modelo.Se o resultado da pesquisa ainda estiver negativo, acesse o DIOPT e o banco de dados orthology Forecasts Search para avaliar se não há ortopedia boa para o gene de interesse. Se a pesquisa for positiva, verifique a pontuação do DIOPT e a melhor pontuação do gene humano à coluna do organismo modelo para a seleção do gene humano. Se o gene tem uma pontuação DIOPT de três ou mais e a melhor pontuação do gene humano para o organismo modelo é marcada Sim, é provável que haja mais de um gene que é ortologous para o gene do organismo modelo de interesse.Clique no link MARRVEL para exibir os resultados de pesquisa de cada candidato ao ortopê humano. Neste caso, há apenas um candidato. Para interpretar uma produção genética humana MARRVEL para um gene e variante de interesse, clique em Herança Mendeliana Online no Homem, ou OMIM.Use a caixa de descrição de genes humanos para obter um breve resumo do que se sabe sobre o gene e o produto genético. Use a caixa Gene-Phototype Relationships para determinar se o gene de interesse é conhecido por ser um gene mendeliana causador de doenças. Esta caixa fornecerá doenças conhecidas com curadoria manual e outras associações de fenótipos com o gene de interesse.Os alelos relatados da caixa OMIM podem ser usados para obter uma lista de variantes patogênicas com curadoria deste banco de dados para ver se a variante de interesse foi curada em OMIM como patogênica. Neste exemplo, foi realizada uma busca por TBX2 humano para avaliar a função biológica conhecida deste gene e o potencial impacto funcional de uma variante missense específica no gene encontrado para segregar em uma pequena família com uma doença rara que envolve os sistemas esquelético, cardíaco e imunológico. Aqui, a saída para a pesquisa TBX2 pode ser vista.Com base nas informações do organismo modelo exibidas no MARRVEL, foi rapidamente determinado que este gene de interesse é conservado de C.elegans e Drosophila para humanos e que o aminoácido de interesse, arginino 20, também é altamente conservado ao longo da evolução. Observe que o rato TBX2 não se alinha bem nesta região, provavelmente devido à transcrição que é usada para o alinhamento. Olhando para os termos de Ontologia Genética dos ortologs TBX2 dentro de diferentes espécies, pode-se observar que o TBX2 codifica um fator de transcrição que foi implicado na morfogênese cardíaca e outros processos biológicos em camundongos e zebrafish.Como o TBX2 humano é expresso na expressão do tecido genótipo de base cardíaca e atlases proteicos e pacientes com uma variante TBX2 exibem defeitos cardíacos, pode-se concluir que esta variante é um bom candidato a explorar experimentalmente. Os nomes dos genes podem mudar com o tempo, por isso é importante confirmar que você está usando os mais recentes símbolos genéticos oficiais baseados em bancos de dados de organismos humanos ou modelos. Assista ao nosso artigo de vídeo jove acompanhado intitulado In Vivo Functional Study of Disease-associated Rare Human Variants Using Drosophila"para outros estudos experimentais que podem ser realizados.A MARRVEL tem apoiado médicos e pesquisadores na facilitação do diagnóstico da doença e estudos mecanicistas. Continuaremos a fazê-lo adicionando novos recursos ao programa à medida que avançamos. MARRVEL está sendo continuamente atualizado, por isso recomendamos que os usuários leiam a seção What's New para se manterem atualizados sobre os novos recursos que foram introduzidos.

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