Name: a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones
Uploaded: 2020-01-21T13:00:00
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La Dre Enrica Alberti et la Dre Marta Brucka sont reconnues pour la collecte et l'enregistrement des spectres de la RMN. Nous remercions le Dr Francesco Tibiletti et la Dre Gabriella Ieronimo pour leurs discussions utiles et leur aide expérimentale.

1. Préparation préliminaire du Jones Reagent
<ol><li>Ajouter 25 g (0,25 mol) de trioxyde de chrome à l'aide d'une spatule dans un bécher de 500 ml qui contient une barre magnétique de remuement.</li>
	<li>Ajouter 75 ml d'eau et conserver la solution sous agitation magnétique.</li>
	<li>Ajouter lentement 25 ml d'acide sulfurique concentré en remuant et en refroidissant soigneusement dans un bain d'eau glacée. REMARQUE: Maintenant, la solution est prête et est stable et utilisable pour de nombreuses procédur...

La réaction pour la synthèse indole entre nitrosoarenes et alkynones montre une polyvalence très élevée et une application forte et large. Dans un rapport précédent, nous pourrions généraliser notre protocole synthétique travaillant avec différents C-nitrosoaromatics et arylalkynones terminaux substitués ou hétéroarylalkyones72. La procédure montre une étude profonde de substrat et une tolérance fonctionnelle élevée de groupe et les groupes électron-retrait-retrait et ...

Les composés aromatiques C-nitroso1 et alkynones2 sont des réactifs polyvalents qui sont continuellement et profondément utilisés et étudiés comme matériaux de départ pour la préparation de composés de grande valeur. Les nitrosoarenes jouent un rôle de plus en plus important dans la synthèse organique. Ils sont utilisés à de nombreuses fins différentes (par exemple, hétéro Diels-Alder réaction3,4, Nitroso-Aldol réaction5,6, Nitroso-Ene réaction7, synthèse des azocompounds8,9,10). Très récemment, ils ont même été utilisés comme matériaux de départ pour se permettre différents composés hétérocycliques11,12,13. Au cours des dernières décennies, les ynones conjugués ont été étudiés pour leur rôle en tant qu'échafaudages très intéressants et utiles dans la réalisation de nombreux dérivés de haute valeur et produits hétérocycliques14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics peut être offert par des réactions d'oxydation des anilines correspondantes et disponibles dans le commerce en utilisant différents agents oxydants comme peroxymonosulfate de potassium (KHSO5'0.5KHSO4'0.5K2SO4)19, Na2WO4/H22 20, Mo(VI)-complexes/H2O2121,22,23, sele 24. Les alkynones sont facilement préparés par l'oxydation des alkynols correspondants à l'aide de divers oxydants (CrO325 même connu sous le nom de réactif de Jones ou de réactifs légers comme MnO226 et Dess-Martin periodinane27). Les alkynols peuvent être atteints par réaction directe de bromure d'éthylolmagnesium avec des arylaldéhydes disponibles dans le commerce ou des hétéroarylaldéhydes28.
Indole est probablement le composé hétérocyclique le plus étudié et les dérivés indole ont des applications larges et diverses dans de nombreux domaines de recherche différents. Les chimistes médicinaux et les scientifiques des matériaux ont produit de nombreux produits à base d'indole qui couvrent différentes fonctions et activités potentielles. Les composés indoles ont été étudiés par de nombreux groupes de recherche et les produits naturels et les dérivés synthétiques contenant le cadre indole montrent des propriétés pertinentes et particulières29,30,31,32. Parmi la pléthore de composés indole, les 3-aroylindoles ont un rôle pertinent parmi les molécules qui montrent les activités biologiques (Figure 1). Différents produits indole appartiennent à diverses classes de candidats pharmaceutiques pour devenir des médicaments nouveaux potentiels33. Synthétiques et d'origine naturelle 3-aroylindoles sont connus pour jouer un rôle comme antibactérien, antimitotique, analgésique, antiviral, anti-inflammatoire, antinociceptic, antidiabétique et anticancéreux34,35. L'hypothèse «1-hydroxyindole» a été introduite de façon provocante par Somei et ses collègues comme une supposition intéressante et stimulante pour soutenir le rôle biologique de N-hydroxyindoles dans la biosynthèse et la fonctionnalisation des alcaloïdes indole36,37, 38,39. Cette hypothèse a été récemment renforcée par l'observation de nombreux composés hétérocycliques endogène N-hydroxy qui montrent des activités biologiques pertinentes et un rôle intéressant à de nombreuses fins en tant que pro-médicaments40. Au cours des dernières années, la recherche de nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs a révélé que différents fragments de N-hydroxyindole ont été détectés et découverts dans des produits naturels et des composés bioactifs (Figure 2) : Stephacidin B41 et Coproverdine42 sont connus sous le nom d'alcaloïdes antitumorales, Thiazomycins43 (A et D), Notoamide G44 et Nocathacins45,46,47 (I, III et IV) sont profondément étudiés antibiotiques, Opacaline B48 est un alcaloïde naturel de pseudodistoma opacum ascidian et Birnbaumin A et B sont deux pigments de Leucocoprinus birnbaumii49. Les nouveaux et efficacesinhibiteurs N-hydroxyindole de LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) et leur capacité à réduire le glucose à la conversion au lactate à l'intérieur de la cellule ont été développés50,51,52,53,54,55,56. D'autres chercheurs ont répété que les composés indoles, qui ne montaient pas d'activités biologiques, sont devenus des pro-médicaments utiles après l'insertion d'un groupe N-hydroxy57.
Un motif de débat a été la stabilité de N-hydroxyindoles et certains de ces composés ont donné facilement une réaction de déshydrodimerisation qui conduit à la formation d'une classe de nouveaux composés, rebaptisé par la suite kabutanes58,59, 60,61, par la formation d'une nouvelle obligation C-C et deux nouvelles obligations C-O. En raison de l'importance de stable N-hydroxyindoles l'étude de différentes approches synthétiques pour la préparation facile de ces composés devient un sujet fondamental. Dans une recherche précédente par certains d'entre nous, une cyclisation intramoléculaire par une réaction de Type Cadogan-Sundberg a été rapportée en utilisant des nitrostyrenes et du nitrostilbene comme matériaux de départ62. Au cours des dernières décennies, nous avons développé un nouveau cycloaddition entre nitro- et nitrosoarenes avec différentes alkynes d'une manière intermoléculaire offrant des indoles, N-hydroxy- et N-alkoxyindoles comme produits majeurs (Figure 3). 
Au début, en utilisant des alkynes aromatiques et aliphatiques63,64,65,66,67 les réactions ont été effectuées en grand excès d'alkyne (10 ou 12 fois) et parfois dans des conditions alkylatives pour éviter la formation de kabutanes. 3-Les produits indoles substitués ont été réalisés regioselectively dans les rendements modérés à bons. En utilisant des alkynes pauvres en électrons, comme les dérivés de 4-ethynylpyrimidine comme substrats privilégiés, nous pourrions effectuer les réactions pour ce protocole synthétique d'un pot en utilisant un 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio68. Avec ce protocole, une classe intéressante d'inhibiteurs de kinase comme méridianins, alcaloïdes marins isolés de Aplidium méridien69, a été préparé montrant une approche différente des méridianins par une procédure d'indolisation (Figure 4)68. Les méridianins ont été généralement produits jusqu'ici avec des outils synthétiques commençant des réactifs préformés d'indole. Au meilleur de notre connaissance, seulement quelques méthodologies ont rapporté la synthèse totale des méridianins ou des dérivés de méridianin par une procédure d'indolisation68,70.
Dans un développement plus récent sur l'utilisation d'électrons pauvres alkynes, il était utile de tester l'emploi d'alkynones terminaux comme substrats pour la procédure d'indolisation et cela nous a conduit à divulguer une technique synthétique intermoléculaire pour se permettre 3-aroyl- N-hydroxyindole produits71,72. De façon analogue au processus étudié pour la préparation des méridianins, l'utilisation de composés d'arylalkynone terminal a été utilisée (Figure 5). Travaillant avec les alkynones comme matériaux de départ privilégiés, la synthèse générale de l'indole a été réalisée avec différents réactifs explorant une large étude du substrat et changeant la nature des substituants à la fois sur les nitrosoarenes et sur les ynones aromatiques. Les groupes d'électrons-retrait s'est retirant sur le composé C-nitrosaromatic nous a menés à observer une amélioration dans les temps de réaction et dans les rendements de produits. Une approche synthétique intéressante qui rend facilement disponible une bibliothèque stable de ces composés pourrait être très utile et, après une étude préliminaire, nous avons optimisé notre protocole synthétique en utilisant cetteréaction stoichiométrique entre les alkynones et 4-nitronitrosobenzene pour permettre stable 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalement, cet accès facile à N-hydroxyindoles nous a conduits à la preuve que la réaction cycloaddition entre nitrosoarene et alkynone est un processus très atome-économique.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>4-Nitroaniline</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>N0119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>A0054</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Phenyl-2-propyne-1-ol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>P0220</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Fluorochem</td>
			<td>44931</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydrogen carbonate</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>S5761</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium chloride</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>746398</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate anhydrous</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>239313</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>O0310</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>M0628</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>T0260</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chromium Trioxide</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>236470</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>H1197</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones

Nous avons introduit une procédure regioselective et atome-économique pour la synthèse des indoles 3-substitués par annulation des nitrosoarenes avec des cétones d'ethynyl. Les réactions ont été effectuées la réalisation d'indoles sans catalyseur et avec une excellente regioselectivité. Aucune trace de produits 2-aroylindole n'a été détectée. Travaillant avec le 4-nitronitrosobenzene comme matériau dedépart, les produits 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindole ont précipité des mélanges de réaction et ont été isolés par filtration sans n'importe quelle autre technique de purification. Contrairement aux indoles CorrespondantesN-hydroxy-3-aryl qui, spontanément en solution, donnent des produits de déshydrodimerisation, les indoles N-hydroxy-3-aroyl sont stables et aucun composé de dimerisation n'a été observé.

La préparation de 4-nitronitrosobenzene 2 a été réalisée par oxydation de 4-nitroaniline 1 par réaction avec le peroxymonosulfate de potassium comme indiqué dans la figure 6. Le produit 2 a été obtenu dans le rendement de 64% après recrystallization dans MeOH (deux fois) avec la contamination de 3-5% de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La structure du produit 2 a été confirmée par 1H-NM...

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles ont été synthétisés par cycloaddition de 4-nitronitrosobenzene avec un alkynone terminal conjugué dans une procédure thermique d'une étape. La préparation du nitrosoarene et des alkynones a été convenablement rapportée et respectivement par des procédures d'oxydation sur l'aniline correspondante et sur l'alkynol.

Une synthèse directe, regiosélective et atome-économiquede 3-Aroyl- N-hydroxy-5-nitroindoles par Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenzene avec Alkynones

We introduced a regioselective and atom-economical procedure for the synthesis of 3-substituted indoles by annulation of nitrosoarenes with ethynyl ...

Cette nouvelle technique peut être utilisée pour préparer des composés indole n-hydroxy 3-aroyl. Ces produits sont particulièrement intéressants pour leur utilisation comme antibiotiques, antinociceptiques, antidiabétiques et anticancéreux. Bien que les n-hydroxyindoles soient souvent considérés comme des produits instables et insaisissables, nous avons acquis une bibliothèque très stable de dérivés n-hydroxyindole.La réaction de la cycloaddition des nitrosamines aux alkynes peut être utilisée pour préparer sélectivement une large bibliothèque de produits indoles substitués gratuits. Cette méthode fournit un produit simple et potentiellement bioactif. Nous considérons ce protocole comme une amélioration intéressante et l’avancement dans le domaine de la chimie organique synthétique.Pour la synthèse 1-phenyl-2-propyne-1-one, ajoutez d’abord 75 millilitres d’acétone et deux grammes de 1-phénylé-2-propyne-1-ol dans un flacon de fond rond en plein air contenant une barre magnétique d’agitation. Placez le mélange de réaction à zéro degré Celsius en remuant et ajoutez une solution de baisse de reagent Jones sage jusqu’à ce qu’une couleur orange persistante soit observée. Ajouter 2 propanol goutte sage jusqu’à ce que l’excès de chrome hexavalent réagissant est consommé et la solution présente une couleur verte et filtrer la solution à travers un coussin de terre diatomée.Concentrer les lavages par évaporation rotative jusqu’à ce qu’une huile soit obtenue et dissoudre l’huile en 100 millilitres de dichloromethane. Ajouter la solution à un entonnoir séparateur et laver la phase organique deux fois avec 125 millilitres d’une solution saturée de bicarbonate de sodium par lavage. Après le deuxième lavage, laver la couche organique avec 125 millilitres de saumure avant de sécher la solution organique au-dessus du sulfate de sodium n-hydro.Après le filtrage, évaporer la solution pour donner un jaune 1-phenyl-2-propyne-1-one solide et sécher le solide sous vide. Pour la préparation de 4 nitronitrosobenzène, ajoutez d’abord 16 grammes de monosulfate de peroxy de potassium et 150 millilitres d’eau à un bécher et remuez la solution à zéro degré Celsius. Lorsque le monosulfate de peroxy de potassium s’est complètement dissous, ajouter 3,6 grammes de 4 nitroaniline au bécher à l’aide d’une spatule et remuer la suspension à température ambiante.Pour vérifier la réaction par chromatographie à couche mince, après 48 heures, filtrer le mélange de réaction brute sur un entonnoir Buchner dans un flacon de fond rond d’un cou et recrystallize le solide en 50 millilitres de méthanol. Utilisez un pistolet à chaleur pour réchauffer la suspension jusqu’à ce qu’elle atteigne le point d’ébullition du méthanol et filtrez immédiatement la suspension chaude dans un flacon Erlenmeyer. Lorsque la solution atteint la température ambiante, filtrer le deuxième précipité sur un entonnoir Buchner et sécher le solide dans le vide.Pour une synthèse 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole, placez d’abord un flacon de fond rond de deux cous de 250 millilitres sous vide avant de rincer le flacon avec de l’azote. Laissez le flacon inerte dans l’atmosphère et ajoutez 1,52 grammes de 4-nitronitrosobenzene et 1,3 grammes de 1-phényle-2-propyne-1-one au flacon. Utilisez une seringue pour ajouter 80 millilitres de toluène et maintenir le mélange de réaction sous agitation magnétique à 80 degrés Celsius.Après quelques minutes, vérifiez la solubilisation complète des répressifs. Après 30 à 40 minutes, vérifier la formation d’un précipité orange. Après les précipitations complètes du solide orange, éteignez la chaleur pour permettre à la réaction d’atteindre la température ambiante.Filtrer ensuite le mélange pour recueillir le 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole sur un entonnoir Buchner et sécher le solide orange sous vide. Ici, la préparation de 4-nitronitrosobenzene deux comme réalisé par oxydation de 4-nitroaniline un par réaction avec le monosulfate de peroxy de potassium est montrée. Le produit deux peut être obtenu dans un rendement de 64% après recrystallization dans le méthanol deux fois avec une contamination de 3-5% de quatre 4'bis-nitroazoxybenzene-6 et la structure du produit peut être confirmée par proton NMR.Ici, la préparation de 1-phenyl-2-propyne-1-1-un quatre comme offert par l’oxydation de 1-phenyl-2-propyne-1-ol trois avec le reagent Jones est montré. Le produit quatre peut être isolé comme un solide jaune à 90% de rendement et la structure peut être confirmée par proton NMR. La synthèse de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole est accomplie par réaction thermique de 4-nitronitrosobenzene deux et 1-phenyl-2-propyne-1-un quatre dans le toluène à 80 degrés Celsius.Après l’isolement du dérivé de l’azoxy six dans 22% de rendement comme le produit principal de la liqueur mère après chromatographie, la structure du produit six peut être confirmée par proton NMR. La structure du composé cinq peut alors être déterminée par proton NMR, carbone-13 NMR, et spectrométrie de masse à haute résolution. Les deux aspects les plus délicats de cette procédure sont la purification du 4-nitronitrosobenzene par recrystallisation et la synthèse du produit indole dans une atmosphère inerte.Suite à cette procédure, de nombreux produits indole différents peuvent être atteints. Travaillant avec des dérivés nitroaromatiques riches en électrons, les composés cibles sont généralement isolés par des techniques de purification chromatographique. Une étude mécaniste intéressante sera développée dans un proche avenir pour étudier l’une ou l’autre des étapes redox qui ne sont pas clairement comprises.Le reagent Jones est très stable, mais il est nécessaire de manipuler tous les reagents de chrome avec soin.

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

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