Name: a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones
Uploaded: 2020-01-21T13:00:00
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La dott.ssa Enrica Alberti e la dott.ssa Marta Brucka sono riconosciute per la raccolta e la registrazione degli spettri NMR. Ringraziamo il Dr. Francesco Tibiletti e la Dott.ssa Gabriella Ieronimo per le discussioni utili e l'assistenza sperimentale.

1. Preparazione preliminare del Jones Reagent
<ol><li>Aggiungere 25 g di triossido di cromo con una spatola in un becher da 500 mL che contiene una barra di agitazione magnetica.</li>
	<li>Aggiungere 75 mL di acqua e mantenere la soluzione sotto agitazione magnetica.</li>
	<li>Aggiungere lentamente 25 mL di acido solforico concentrato con un'attenta mescolamento e raffreddamento in un bagno d'acqua ghiacciata. NOTA: Ora la soluzione è pronta ed è stabile e utilizzabile per molte procedure di ossidazione; la concen...

La reazione per la sintesi indole tra nitrosoarene e alkynones mostra un'elevata versatilità e un'applicazione forte e ampia. In una relazione precedente, potremmo generalizzare il nostro protocollo sintetico lavorando con diversi C-nitrosoaromatics e sostitutivi arylalkynones terminali o eteroarylalkyones72. La procedura mostra un'indagine condotta su substrati profondi e un'elevata tolleranza funzionale al gruppo e sia i gruppi di ritiro elettronico che i gruppi elettrone-donatore eran...

I composti aromatici C-nitroso1 e alkynones2 sono reattori versatili che vengono continuamente e profondamente utilizzati e studiati come materiali di partenza per la preparazione di composti di alto valore. I nitrosoareni svolgono un ruolo sempre più importante nella sintesi organica. Essi sono utilizzati per molti scopi diversi (ad esempio, etero Diels-Alder reazione3,4, Nitroso-Aldol reazione5,6, Nitroso-Ene reazione7, sintesi di azocompounds8,9,10). Recentemente sono stati anche utilizzati come materiali di partenza per permettersi diversi composti eterociclici11,12,13. Negli ultimi decenni, ynones coniugati sono stati studiati per il loro ruolo come impalcature molto interessanti e utili nel raggiungimento di molti derivati di alto valore e prodotti eterociclici14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics può essere offerto da reazioni di ossidazione delle corrispondenti e disponibili in commercio di aniline utilizzando diversi agenti ossidanti come potassio peroxymonosulfate (KHSO50,5 KHMESO40,5K2SO4)19, Na2WO4/H2O20, Mo(VI)-complessi/H2221,22,23, derivati del selenio 24.Gli alchinoni sono facilmente preparati dall'ossidazione degli alchinosi corrispondenti utilizzando vari ossidanti (CrO325, noti anche come reagenti o reagenti lievi di Jones come MnO226 e Dess-Martin periodinane27). Gli alkynols possono essere raggiunti dalla reazione diretta di bromuro di enylmagnesio con arylaldedei o eteroarylaldedei28.
Indole è probabilmente il composto eterociclico più studiato e derivati di indole hanno ampie e varie applicazioni in molti campi di ricerca diversi. Sia i chimici medicinali che gli scienziati di materiale hanno prodotto molti prodotti a base di indole che coprono diverse funzioni e attività potenziali. Composti Indole sono stati studiati da molti gruppi di ricerca e sia prodotti naturali che derivati sintetici contenenti il quadro indole mostrano proprietà rilevanti e peculiari29,30,31,32. Tra la pletora di composti indole, le 3-aroylindole hanno un ruolo rilevante tra le molecole che mostrano attività biologiche (Figura 1). Diversi prodotti indole appartengono a diverse classi di candidati farmaceutici per diventare potenziali nuovi farmaci33. Sintetici e naturalmente che si verificano 3 aroylindoles sono noti per svolgere un ruolo come antibatterico, antimitotico, analgesico, antivirale, anti-infiammatorio, antinocicetico, antidiabetico e anticancro34,35. L'ipotesi "1-idrossidindole" è stata introdotta provocatoriamente da Somei e dai colleghi come una supposizione interessante e stimolante per sostenere il ruolo biologico di N-idrossiindole nella biosintesi e funzionalizzazione degli alcaloidi indole36,37,38, 39. Questa ipotesi è stata recentemente rafforzata dall'osservazione di molti composti eterociclici endogeniche mostrano rilevanti attività biologiche e un ruolo interessante per molti scopi come pro-farmaci40. Negli ultimi anni, la ricerca di nuovi ingredienti farmaceutici attivi ha rivelato che diversi frammenti N-idrossiindole sono stati rilevati e scoperti in prodotti naturali e composti bioattivi (Figura 2): Stephacidin B41 e Coproverdine42 sono noti come alcaloidi antitumor, I tiazomici43 (A e D), Notoamide G44 e Nocathacins45,46,47 (I, III e IV) sono profondamente studiati antibiotici, Opacaline B48 è un alcaloide naturale da ascidian Pseudodistoma opacum e Birnbaumin A e B sono due pigmenti di Leucocoprinus birnbaumii49. Nuovi ed efficienti inibitori basati su N-idrossiindole di LDH-A (Lactate DeHydrogenase-A) e la loro capacità di ridurre la conversione del glucosio alla lattazione all'interno della cellula sono stati sviluppati50,51, 52,53,54,55,56. Altri ricercatori hanno ripetuto che i composti indole, che non mostravano attività biologiche, sono diventati utili farmaci pro-farmaci dopo l'inserimento di ungruppo N-idrossi5 .
Un motivo di dibattito era la stabilità di N-idrossiindoles e alcuni di questi composti hanno dato facilmente una reazione di deidratazione che porta alla formazione di una classe di nuovi composti, successivamente rinominati come kabutanes58,59, 60,61, dalla formazione di un nuovo legame C-C e due nuovi legami C-O. A causa dell'importanza di Stabile N-idrossiindoles lo studio di diversi approcci sintetici per la facile preparazione di tali composti diventa un argomento fondamentale. In una precedente ricerca di alcuni di noi, una ciclizzazione intramolecolare da una reazione di tipo Cadogan-Sundberg è stata riportata utilizzando nitrostyrenes e nitrostilbene come materiali di partenza62. Negli ultimi decenni abbiamo sviluppato un nuovo cicloaddition tra nitro e nitrosoarenes con diversi alkynes in modo intermolecolare che offre indoles, N-hydroxy- e N-alkoxyindoles come prodotti principali (Figura 3).
All'inizio, utilizzando alkynes aromatiche e alipatiche63,64,65,66,67le reazioni sono state effettuate in grande eccesso di alchine (10 o 12 volte) e talvolta in condizioni alchilative per evitare la formazione di kabutane. 3-Prodotti indole sostituiti sono stati ottenuti regiosesettivamente in rese da moderate a buone. Utilizzando gli alkynes poveri di elettroni, come i derivati 4-ethynylpyrimidine come substrati privilegiati potremmo effettuare le reazioni per questo protocollo sintetico one-pot utilizzando unrapportomolaro 1/1 Con questo protocollo, è stata preparata un'interessante classe di inibitori della chinasi come meridianini, alcaloidi marini isolati da Aplidium meridianum69, mostrando un diverso approccio ai meridianini attraverso una procedura di indolizzazione (Figura 4)68. I Meridianin sono stati generalmente prodotti finora con strumenti sintetici a partire da reattivi preformati. Al meglio delle nostre conoscenze, solo un paio di metodologie hanno riportato la sintesi totale di meridianini o derivati meridianini attraverso una procedura di indolizzazione68,70.
In uno sviluppo più recente sull'uso di elettroni poveri alkynes valeva la pena di testare l'impiego di alkynones terminali come substrati per la procedura di indolizzazione e questo ci ha portato a rivelare una tecnica sintetica intermolecolare per permettersi 3-aroyl-N-hydroxyindoleprodotti 71,72. Analogamente al processo studiato per la preparazione dei meridianini, utilizzando composti di arylalkynone terminali, è stato utilizzato il rapporto di 1/1 Ar-N-O/Ar-(C)-CH -CH molare (Figura 5). Lavorando con gli alchinones come materiali di partenza privilegiati, la sintesi generale indole è stata eseguita con diversi reattivi esplorando un'ampia indagine sul substrato e cambiando la natura dei substituenti sia sui nitrosoari che sugli ynoneti aromatici. I gruppi di ritiro dell'elettrone sul composto C-nitrosaromatic ci hanno portato a osservare un miglioramento sia nei tempi di reazione che nelle rese dei prodotti. Un interessante approccio sintetico che rende facilmente disponibile una libreria stabile di questi composti potrebbe essere molto utile e, dopo uno studio preliminare, abbiamo ottimizzato il nostro protocollo sintetico usando questa reazione stoichiometrica tra alchinoni e 4-nitronitrosobenzene per permettersi 3-aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles. Fondamentalmente, questo facile accesso a N-idxyindoles ci ha portato a testimoniare come la reazione di cicloaddition tra nitrosoarene e alkynone è un processo molto economico da atomo.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>4-Nitroaniline</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>N0119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>A0054</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Phenyl-2-propyne-1-ol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>P0220</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Fluorochem</td>
			<td>44931</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydrogen carbonate</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>S5761</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium chloride</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>746398</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate anhydrous</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>239313</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>O0310</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>M0628</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>T0260</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chromium Trioxide</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>236470</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>H1197</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones

Abbiamo introdotto una procedura regioselettiva ed atom-economica per la sintesi di 3 indoles sostituiti con l'annlazione di nitrosoareni con chetoni di tinyl. Le reazioni sono state effettuate realizzando indoles senza catalizzatore e con un'eccellente regioselettività. Non sono state rilevate tracce di prodotti a 2 aroylindoli. Lavorando con 4-nitronitrosobenzene come materiale di partenza, i prodotti 3-aroyl-N-idrossido-5-nitroindole precipitarono dalle miscele di reazione e sono stati isolati dalla filtrazione senza alcuna ulteriore tecnica di purificazione. A differenza dei corrispondenti indoles N-idrossi-3-aryl che, spontaneamente in soluzione, danno prodotti di deidratazione, gli indoles N-hydroxy-3-aroyl sono stabili e non sono stati osservati composti di dimerizzazione.

La preparazione di 4-nitronitrosobenzene 2 è stata ottenuta mediante ossidazione di 4-nitroaniline 1 dalla reazione con peroxymonosulfate di potassio, come riportato nella Figura 6. Il prodotto 2 è stato ottenuto nel 64% di resa dopo la ricontificazione in MeOH (due volte) con 3-5% di contaminazione di 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La struttura del prodotto 2 è stata confermata da 1H-NMR<stron...

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

3-Aroyl-N-idrossio-5-nitroindoles sono stati sintetizzati da cicloaddition di 4-nitronitrosobenzene con un alchinone terminale coniugato in una procedura termica in un solo passaggio. La preparazione del nitrosoarene e degli alchinoni è stata adeguatamente segnalata e rispettivamente attraverso procedure di ossidazione sull'anilina corrispondente e sull'alchinolo.

Una sintesi diretta, regiosesesesese ed economica di 3-Aroyl-N-idrossicco-5-nitroindoles di Cycloaddition di 4-Nitronidobenzee con alchinoni

We introduced a regioselective and atom-economical procedure for the synthesis of 3-substituted indoles by annulation of nitrosoarenes with ethynyl ...

Questa nuova tecnica può essere utilizzata per preparare composti n-idrossi 3-aroil indolo. Questi prodotti sono particolarmente interessanti per il loro uso come antibiotici, antinocicettici, antidiabete e farmaci anticancro. Sebbene gli n-idrossiindolo siano spesso considerati prodotti instabili ed elusivi, abbiamo acquisito una libreria molto stabile di derivati n-idrossiindolo.La reazione della ciclidazione delle nitrosammine con alchine può essere utilizzata per preparare selettivamente un'ampia libreria di prodotti indolo sostituiti liberi. Questo metodo fornisce prodotti semplici e potenzialmente bioattivi. Riteniamo che questo protocollo sia un interessante miglioramento e progresso nel campo della chimica organica sintetica.Per la sintesi di 1-fenil-2-propyne-1-one, aggiungere prima 75 millilitri di acetone e due grammi di 1-fenil-2-propyne-1-olo in un pallone inferiore rotondo all'aperto contenente una barra di agitazione magnetica. Posizionare la miscela di reazione a zero gradi Celsius mescolando e aggiungere una soluzione di goccia reagente Jones saggia fino a quando non si osserva un colore arancione persistente. Aggiungere 2-propanolo goccia saggio fino a quando l'eccesso di reagente cromo esavalente viene consumato e la soluzione mostra un colore verde e filtrare la soluzione attraverso un cuscinetto di Terra diatomea.Concentrare i lavaggi per evaporazione rotante fino a ottenere un olio e sciogliere l'olio in 100 millilitri di diclorometano. Aggiungere la soluzione a un imbuto separatorio e lavare la fase organica due volte con 125 millilitri di una soluzione satura di bicarbonato di sodio per lavaggio. Dopo il secondo lavaggio, lavare lo strato organico con 125 millilitri di salamoia prima di essiccare la soluzione organica su solfato di sodio n-idro.Dopo il filtraggio, evaporare la soluzione per produrre un solido giallo 1-fenil-2-propyne-1-one e asciugare il solido sotto vuoto. Per la preparazione di 4-nitronitrosobenzene, aggiungere prima 16 grammi di monosolfato perossidico di potassio e 150 millilitri di acqua a un becher e mescolare la soluzione a zero gradi Celsius. Quando il monosolfato perossifosato di potassio si è completamente sciolto, aggiungere 3,6 grammi di 4-nitroanilina al becher con una spatola e mescolare la sospensione a temperatura ambiente.Per controllare la reazione mediante cromatografia a strato sottile, dopo 48 ore, filtrare la miscela di reazione grezza su un imbuto di Buchner in un pallone di fondo rotondo a un collo e ricristallizzare il solido in 50 millilitri di metanolo. Utilizzare una pistola termica per riscaldare la sospensione fino a raggiungere il punto di ebollizione del metanolo e filtrare immediatamente la sospensione a caldo in un pallone Erlenmeyer. Quando la soluzione raggiunge la temperatura ambiente, filtrare il secondo precipitare su un imbuto Buchner e asciugare il solido nel vuoto.Per una sintesi di 3-benzoil-1-idrossi-5-nitroindolo, posizionare prima un pallone rotondo a due colli da 250 millilitri sotto vuoto prima di lavare il pallone con azoto. Lasciare il pallone inerte in atmosfera e aggiungere 1,52 grammi di 4-nitronitrosobenzene e 1,3 grammi di 1-fenil-2-propyne-1-one al pallone. Utilizzare una siringa per aggiungere 80 millilitri di toluene e mantenere la miscela di reazione sotto agitazione magnetica a 80 gradi Celsius.Dopo alcuni minuti, controllare la completa solubilizzazione dei reagenti. Dopo 30-40 minuti, verificare la formazione di un precipitato arancione. Dopo la completa precipitazione del solido arancione, spegnere il fuoco per consentire alla reazione di raggiungere la temperatura ambiente.Quindi filtrare la miscela per raccogliere il 3-benzoil-1-idrossi-5-nitroindolo su un imbuto Buchner e asciugare il solido arancione sotto vuoto. Qui viene mostrata la preparazione di 4-nitronitrosobenzene due come ottenuto per ossidazione di 4-nitroanilina uno per reazione con monosolfato perossisulfato di potassio. Il prodotto due può essere ottenuto in una resa del 64% dopo la ricristallizzazione in metanolo due volte con una contaminazione del 3-5% di quattro 4'bis-nitroazoxybenzene-6 e la struttura del prodotto può essere confermata dal protone NMR.Qui viene mostrata la preparazione di 1-fenil-2-propyne-1-one quattro come offerto dall'ossidazione di 1-fenil-2-propyne-1-olo tre con reagente di Jones. Il prodotto quattro può essere isolato come solido giallo in rendimento del 90% e la struttura può essere confermata dal protone NMR. La sintesi del 3-benzoil-1-idrossi-5-nitroindolo è realizzata per reazione termica di 4-nitronitrosobenzene due e 1-fenil-2-propyne-1-one quattro in toluene a 80 gradi Celsius.Dopo l'isolamento del derivato azossidico sei nel 22% di resa come prodotto principale del liquore madre dopo la cromatografia, la struttura del prodotto sei può essere confermata dal protone NMR. La struttura del composto cinque può quindi essere determinata dal protone NMR, dal carbonio-13 NMR e dalla spettrometria di massa ad alta risoluzione. I due aspetti più delicati di questa procedura sono la purificazione del 4-nitronitrosobenzene mediante ricristallizzazione e la sintesi del prodotto indolo in atmosfera inerte.Seguendo questa procedura, è possibile ottenere molti prodotti indolo diversi. Lavorando con derivati nitroaromatici ricchi di elettroni, i composti bersaglio sono generalmente isolati da tecniche di purificazione cromatografica. Un interessante studio meccanicistico sarà sviluppato nel prossimo futuro per studiare uno qualsiasi dei passaggi redox che non sono chiaramente compresi.Il reagente Jones è molto stabile, ma è necessario gestire tutti i reagenti al cromo con cura.

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

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