Name: a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones
Uploaded: 2020-01-21T13:00:00
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Dr. Enrica Alberti e Dr. Marta Brucka são reconhecidos para a coleta e registro dos espectros NMR. Agradecemos ao Dr. Francesco Tibiletti e ao Dr. Gabriella Ieronimo por discussões úteis e assistência experimental.

1. Preparação preliminar do Reagent Jones
<ol><li>Adicione 25 g (0,25 mol) de trióxido de cromo usando uma espátula em um copo de 500 mL que contém uma barra de agitação magnética.</li>
	<li>Adicione 75 mL de água e mantenha a solução agitação magnética.</li>
	<li>Adicione lentamente 25 mL de ácido sulfúrico concentrado com agitação cuidadosa e resfriamento em um banho de água gelada. NOTA: Agora a solução está pronta e é estável e utilizável para muitos procedimentos de oxidação; a concen...

A reação para a síntese indole entre nitrosoarenes e alquinoses mostra uma versatilidade muito alta e uma aplicação forte e larga. Em um relatório anterior, poderíamos generalizar nosso protocolo sintético trabalhando com diferentes C-nitrosoaromatics e arylalkynones terminais substituídos ou heteroarylalkyones72. O procedimento mostra um levantamento de substrato profundo e uma alta tolerância de grupo funcional e grupos de retirada de elétrons e grupos de elétron-doador esti...

Compostos aromáticos C-nitroso1 e alkynones2 são reabobadas versáteis que são continuamente e profundamente usados e estudados como materiais de partida para a preparação de compostos de alto valor. Nitrosoarenes desempenham um papel cada vez maior na síntese orgânica. Eles são usados para muitos fins diferentes (por exemplo, hetero Diels-Alder reação3,4, Nitroso-Aldol reação5,6, Nitroso-Ene reação7, síntese de azocompostos8,9,10). Muito recentemente eles foram até usados como materiais de partida para pagar diferentes compostos heterociclicos11,12,13. Nas últimas décadas, ynones conjugados foram investigados por seu papel como andaimes muito interessantes e úteis na realização de muitos derivados de alta valiosa e produtos heterociclicos14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics pode ser proporcionado por reações de oxidação das anilines correspondentes e comercialmente disponíveis usando diferentes agentes oxidantes como potássio perotalmonosulfate (KHSO5·0.5KHS O4·0.5K2SO4)19, Na2WO4/H2O220,Mo(VI)-complexes/H2O22,22,23, derivados do selênio 24. Alkynones são facilmente preparados pela oxidação dos alquinols correspondentes usando vários oxidantes (CrO325 mesmo conhecido como reagente jones ou reatentes leves como MnO226 e Dess-Martin periodinane27). Os alquinois podem ser alcançados pela reação direta do brometo de etilmagnésio com arylaldeídos comercialmente disponíveis ou heteroaryldeídos28.
Indole é provavelmente o composto heterociclico mais estudado e derivados indole têm aplicações amplas e várias em muitos campos de pesquisa diferentes. Tanto os químicos medicinais como os cientistas de materiais produziram muitos produtos à base de indole que abrangem diferentes funções e atividades potenciais. Compostos indole têm sido investigados por muitos grupos de pesquisa e ambos os produtos naturais e derivados sintéticos contendo a estrutura indole mostram propriedades relevantes e peculiares29,30,31,32. Entre a pletora de compostos indole, os 3-aroylindoles têm um papel relevante entre moléculas que mostram atividades biológicas(Figura 1). Diferentes produtos indole pertencem a diversas classes de candidatos farmacêuticos para se tornar potenciais novos medicamentos33. Sintéticoe natural 3-aroylindoles são conhecidos por desempenhar um papel como antibacteriano, antimitotic, analgésico, antiviral, anti-inflamatório, antinocicético, antibético e anticâncer34,35. A "hipótese 1-hidroxiindole" foi provocativamente introduzida por Somei e colegas de trabalho como uma suposição interessante e estimulante para apoiar o papel biológico de N-hidroxiindoles na biosíntese e funcionalização dos alcaloides indole36,37,38,39. Esta suposição foi recentemente reforçada pela observação de muitos compostos heterocíclicos endogênicos N-hidroxi que mostram atividades biológicas relevantes e um papel interessante para muitos fins como pró-drogas40. Nos últimos anos, a busca por novos ingredientes farmacêuticos ativos revelou que diferentesfragmentos n-hidroxiindole foram detectados e descobertos em produtos naturais e compostos bioativos (Figura 2):Stephacidin B41 e Coproverdine42 são conhecidos como alcaloides antitumorais, Thiazomicins43 (A e D), Notoamide G44 e Nocathacins45,46,47 (I, III e IV) são profundamente estudados antibióticos, Opacaline B48 é um alcalóide natural de pseudodistoma opacum asciço e Birnbaumin A e B são dois pigmentos de Leucocoprinus birnbaumii49. Novos e eficientes inibidores à base de N-hidroxiindole de LDH-A (Lacta Toque DeHydrogenase-A) e sua capacidade de reduzir a glicose para conversão de lactato dentro da célula foram desenvolvidas50,51,52,53,55,56. Outros pesquisadores repetiram que os compostos indole, que não apresentaram atividades biológicas, tornaram-se úteis pró-drogas após a inserção de um grupo N-hidroxi57.
Um motivo de debate foi a estabilidade de N-hidroxiindoles e alguns desses compostos deram facilmente uma reação de dehidrodimerização que leva à formação de uma classe de novos compostos, posteriormente renomeado como kabutanes58,59,60,61, pela formação de um novo título C-C e dois novos títulos C-O. Devido à importância de N-hidroxiindoles estáveis o estudo de aproximações sintéticas diferentes para a preparação fácil de tais compostos transforma-se um tópico fundamental. Em uma pesquisa anterior por alguns de nós, uma ciclização intramolecular por uma reação do tipo Cadogan-Sundberg foi relatada usando nitrostirenes e nitrostilbene como materiais de partida62. Nas últimas décadas desenvolvemos uma nova ciclografia entre nitro e nitrosoarenes com alquinses diferentes de forma intermolecular que proporciona mídoles, N-hidroxi- e N-alkoxyindoles como principais produtos (Figura 3). 
No início, usando alquinés aromáticos e alifáticos63,64,65,66,67, as reações foram realizadas em grande excesso de alquino (10 ou 12 vezes) e às vezes condições alkylative para evitar a formação de kabutanes. Os produtos de indole 3-Substituídos foram conseguidos regioseletivamente em rendimentos moderados a bons. Usando alquinses pobres em elétrons, como derivados de 4 etilpirimidina como substratos privilegiados, poderíamos realizar as reações para este protocolo sintético de um pote usando uma relação molar 1/1 nitrosoareno/alquina68. Com este protocolo, uma classe interessante de inibidores da quinase como meriridianins, alcaloides marinhos isolados de Aplidium meridianum69, foi preparado mostrando uma abordagem diferente para meridianos através de um procedimento de indolização (Figura 4)68. Meridianos foram geralmente produzidos até agora com ferramentas sintéticas a partir de reagem indole pré-formada. Tanto quanto sabemos, apenas algumas metodologias relataram a síntese total de meridianins ou derivados de meridiana através de um procedimento de indolização68,70.
Em um desenvolvimento mais recente sobre o uso de alquinses pobres em elétrons, valeu a pena testar o emprego de alquinolas terminais como substratos para o procedimento de indolização e isso nos levou a divulgar uma técnica sintética intermolecular para pagar 3-aroyl-N-hidroxiindole produtos71,72. Análogo ao processo estudado para a preparação de meridianosinas, utilizando compostos arylalkynone terminal s 1/1 Ar-N=O/Ar-(C=O)-C'CH'CH ratio foi utilizado (Figura 5). Trabalhando com alquinomas como materiais de partida privilegiados, a síntese geral de indole foi realizada com diferentes reatos explorando uma ampla pesquisa de substrato e alterando a natureza dos substitutos tanto em nitrosoarenes quanto nos ynones aromáticos. Grupos de retirada de elétrons no composto C-nitrosaromático nos levou a observar uma melhora nos tempos de reação e nos rendimentos dos produtos. Uma abordagem sintética interessante que torna facilmente disponível uma biblioteca estável desses compostos poderia ser muito útil e, depois de um estudo preliminar, otimizamos nosso protocolo sintético usando essa reação stoichiométrica entre alkynones e 4 nitronitrosobenzepara pagar estável 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles. Basicamente, este fácil acesso a N-hidroxiindoles nos levou a evidências como a reação cicloadição entre nitrosoareno e alquinona é um processo muito atómico-econômico.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>4-Nitroaniline</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>N0119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>A0054</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Phenyl-2-propyne-1-ol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>P0220</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Fluorochem</td>
			<td>44931</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydrogen carbonate</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>S5761</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium chloride</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>746398</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate anhydrous</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>239313</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>O0310</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>M0628</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>T0260</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chromium Trioxide</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>236470</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>H1197</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones

Introduzimos um procedimento regiosese e atom-econômico para a síntese de indoles 3 substituídos por anulação de nitrosoarenos com cetonas etitinome. As reações foram realizadas alcançando indoles sem qualquer catalisador e com excelente regioselectividade. Não foram detectados vestígios de produtos de 2 aroylindole. Trabalhando com 4-nitronitrosobenzeno como material inicial, osprodutos 3-aroyl-N -hidroxi-5-nitroindole precipitados das misturas de reação e foram isolados pela filtragem sem qualquer técnica de purificação adicional. Diferentemente dos correspondentes indoles N-hidroxi-3-aryl que, espontaneamente em solução, dão produtos de dehidrodimerização, os indoles N-hidroxi-3-aroyl são estáveis e não foram observados compostos de imersão.

A preparação de 4-nitronitrosobenzeno 2 foi alcançada pela oxidação de 4-nitroaniline 1 por reação com potássio peroxymonosulfate conforme relatado na Figura 6. O produto 2 foi obtido em 64% de rendimento após a recristalização no MeOH (duas vezes) com 3-5% de contaminação de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzzene 6. A estrutura do produto 2 foi confirmada por 1H-NMR (Figur...

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles foram sintetizados por cicloadição de 4 nitronitrosobenzeno com uma alquino terminal conjugada em um procedimento térmico de um passo. A preparação do nitrosoarenno e das alquinonas foi adequadamente relatada e, respectivamente, por meio de procedimentos de oxidação na anilina correspondente e no alquinol.

Uma síntese direta, regioseletiva e atom-econômica de 3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles por Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenze com Alkynones

We introduced a regioselective and atom-economical procedure for the synthesis of 3-substituted indoles by annulation of nitrosoarenes with ethynyl ...

Esta nova técnica pode ser usada para preparar compostos de indole n-hidroxy 3-aroyl. Estes produtos são particularmente interessantes para o seu uso como antibióticos, antinocicepticos, antidiabetes e anticancer drogas. Embora os n-hidroxiindoles sejam frequentemente considerados produtos instáveis e esquivos, adquirimos uma biblioteca muito estável de derivados n-hidroxiindole.A reação da cicrutura de nitrosaminas com alkynes pode ser usada para preparar seletivamente uma ampla biblioteca de produtos indol substituídos gratuitamente. Este método fornece produtos simples e potencialmente bioativos. Consideramos este protocolo uma melhoria interessante e avanço no campo da química orgânica sintética.Para 1-fenil-2-propyne-1-one síntese, primeiro adicione 75 mililitros de acetona e dois gramas de 1-fenil-2-propyne-1-ol em um frasco de fundo redondo ao ar livre contendo uma barra de agitação magnética. Coloque a mistura de reação a zero graus Celsius com agitação e adicione uma solução de queda de reagente Jones até que uma cor laranja persistente seja observada. Adicione 2-propanol gota sábia até que o excesso de reagente hexavalente de cromo seja consumido e a solução exibe uma cor verde e filtra a solução através de uma almofada de Terra diatomácea.Concentre as lavagens por evaporação rotativa até que um óleo seja obtido e dissolva o óleo em 100 mililitros de diclorometano. Adicione a solução a um funil separador e lave a fase orgânica duas vezes com 125 mililitros de uma solução saturada de bicarbonato de sódio por lavagem. Após a segunda lavagem, lave a camada orgânica com 125 mililitros de salmoura antes de secar a solução orgânica sobre o sulfato de sódio n-hidro.Após a filtragem, evapore a solução para produzir um sólido amarelo 1-fenil-2-propyne-1-one e seque o sólido sob vácuo. Para a preparação de 4-nitronitrosobenzene, primeiro adicione 16 gramas de monossulfato de peróxido de potássio e 150 mililitros de água a um béquer e mexa a solução a zero graus Celsius. Quando o monossufito de peróxido de potássio tiver completamente dissolvido, adicione 3,6 gramas de 4-nitroanilina ao béquer com uma espátula e mexa a suspensão à temperatura ambiente.Para verificar a reação por cromatografia de camada fina, após 48 horas, filtrar a mistura de reação bruta em um funil Buchner em um frasco de fundo redondo de um pescoço e recristaleir o sólido em 50 mililitros de metanol. Use uma arma de calor para aquecer a suspensão até atingir o ponto de ebulição do metanol e filtrar imediatamente a suspensão quente em um frasco de Erlenmeyer. Quando a solução atingir a temperatura ambiente, filtre o segundo precipitado em um funil Buchner e seque o sólido em um vácuo.Para uma síntese de 3-benzoílo-1-hidroxi-5-nitroindole, primeiro lugar um frasco de fundo redondo de 250 mililitros de dois pescoços sob vácuo antes de lavar o frasco com nitrogênio. Deixe o frasco inerte sob a atmosfera e adicione 1,52 gramas de 4-nitronitrosobenzeno e 1,3 gramas de 1-fenil-2-propyne-1-1-one ao frasco. Use uma seringa para adicionar 80 mililitros de tolueno e manter a mistura de reação sob agitação magnética a 80 graus Celsius.Após alguns minutos, verifique a solubilização completa dos reagentes. Após 30 a 40 minutos, verifique a formação de um precipitado laranja. Após a precipitação completa do sólido laranja, desligue o calor para permitir que a reação atinja a temperatura ambiente.Em seguida, filtrar a mistura para coletar o 3-benzoil-1-hidroxi-5-nitroindole em um funil Buchner e secar o sólido laranja sob vácuo. Aqui é mostrada a preparação de 4-nitronitrosobenzeno dois como alcançado pela oxidação de 4-nitroanilina um por reação com monossulfato de peróxido de peróxido de potássio. O produto dois pode ser obtido em um rendimento de 64% após a recrissarização em metanol duas vezes com uma contaminação de 3-5% de quatro 4'bis-nitroazoxybenzene-6 e a estrutura do produto pode ser confirmada pelo próton NMR.Aqui a preparação de 1-fenil-2-propyne-1-1 quatro como proporcionado pela oxidação de 1-fenil-2-propyne-1-ol três com reagente Jones é mostrado. O produto quatro pode ser isolado como um sólido amarelo em rendimento de 90% e a estrutura pode ser confirmada pelo próton NMR. A síntese de 3-benzoil-1-hidroxi-5-nitroindole é realizada pela reação térmica de 4-nitronitrosobenzeno dois e 1-fenil-2-propyne-1-1-4 em tolueno a 80 graus Celsius.Após o isolamento do derivado de azoxia seis em 22% de rendimento como o principal produto do licor materno após a cromatografia, a estrutura do produto seis pode ser confirmada pelo próton NMR. A estrutura do composto cinco pode então ser determinada por NMR de prótons, carbono-13 NMR, e espectrometria de massa de alta resolução. Os dois aspectos mais delicados deste procedimento são a purificação do 4-nitronitrosobenzeno por recristallização e a síntese do produto indol sob uma atmosfera inerte.Após este procedimento, muitos produtos indol diferentes podem ser alcançados. Trabalhando com derivados nitroaromáticos ricos em elétrons, os compostos alvo são geralmente isolados por técnicas de purificação cromatográficas. Um estudo mecanicista interessante será desenvolvido em um futuro próximo para estudar qualquer um dos passos redox que não são claramente compreendidos.O reagente Jones é muito estável, mas é necessário lidar com todos os reagentes de cromo com cuidado.

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

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