Name: a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones
Uploaded: 2020-01-21T13:00:00
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La Dra. Enrica Alberti y la Dra. Marta Brucka son reconocidas por la recogida y registro de los espectros de RMN. Agradecemos al Dr. Francesco Tibiletti y a la Dra. Gabriella Ieronimo por sus útiles debates y asistencia experimental.

1. Preparación preliminar del reactivo Jones
<ol><li>Añadir 25 g (0,25 mol) de trióxido de cromo utilizando una espátula en un vaso de precipitados de 500 ml que contenga una barra de agitación magnética.</li>
	<li>Agregue 75 ml de agua y mantenga la solución bajo agitación magnética.</li>
	<li>Añadir lentamente 25 ml de ácido sulfúrico concentrado con agitación y enfriamiento cuidadosos en un baño de agua helada. NOTA: Ahora la solución está lista y es estable y utilizable para muchos procedimientos...

La reacción para la síntesis indólito entre nitrosoarenes y alquinones muestra una versatilidad muy alta y una aplicación fuerte y amplia. En un informe anterior, podríamos generalizar nuestro protocolo sintético trabajando con diferentes C-nitrosoaromatics y hartudones terminales sustituidos o heteroarylalkyones72. El procedimiento muestra un estudio profundo del sustrato y una alta tolerancia funcional del grupo y tanto los grupos de retención de electrones como los grupos de don...

Los compuestos aromáticos C-nitroso1 y los alquinones2 son reactivos versátiles que se utilizan y estudian continuamente y profundamente como materiales de partida para la preparación de compuestos de alto valor. Los nitrosoarenes desempeñan un papel cada vez mayor en la síntesis orgánica. Se utilizan para muchos propósitos diferentes (por ejemplo, reacción hetero Diels-Alder3,4, Nitroso-Aldol reacción5,6, Reacción Nitroso-Ene7, síntesis de azocompuestos8,9,10). Muy recientemente incluso se utilizaron como materiales de partida para permitir diferentes compuestos heterocíclicos11,12,13. En las últimas décadas, se investigó a los yanes conjugados por su papel como andamios muy interesantes y útiles en la consecución de muchos derivados de alto valor y productos heterocíclicos14,15,16,17,18. C-Los nitrosoaromaticos pueden ser otorgados por las reacciones de oxidación de las anilinas correspondientes y disponibles comercialmente utilizando diferentes agentes oxidantes como peroxymonosulfato de potasio (KHSO5-0.5KHSO4-0.5K2SO4)19, Na2WO4/H2O 2 O20, Mo(VI)-complexes/H2O221,22,23, selenium derivados 24. Los alquinones se preparan fácilmente por la oxidación de los alquinoles correspondientes utilizando varios oxidantes (CrO325 incluso conocido como reactivo de Jones o reactivos leves como MnO226 y Dess-Martin periodinane27). Los alquinoides se pueden lograr por reacción directa de bromuro de etilmagnesio con arylaldehídos disponibles comercialmente o heteroarylaldehydes28.
Indole es probablemente el compuesto heterocíclico más estudiado y derivados indóleos tienen amplias y diversas aplicaciones en muchos campos de investigación diferentes. Tanto los químicos medicinales como los científicos de materiales produjeron muchos productos a base de indole que cubren diferentes funciones y actividades potenciales. Compuestos indole han sido investigados por muchos grupos de investigación y tanto productos naturales como derivados sintéticos que contienen el marco de indole muestran propiedades relevantes y peculiares29,30,31,32. Entre la plétora de compuestos indole, los 3-aroylindoles tienen un papel relevante entre las moléculas que muestran actividades biológicas(Figura 1). Diferentes productos indole pertenecen a diversas clases de candidatos farmacéuticos para convertirse en fármacos novedosos potenciales33. Sintéticos y naturales 3-aroylindoles son conocidos por desempeñar un papel como antibacteriano, antimitotico, analgésico, antiviral, antiinflamatorio, antinocíceptico, antidiabético y anticancerígeno34,35. La 'hipótesis 1-hidroxiindole' fue introducida provocativamente por Somei y compañeros de trabajo como una suposición interesante y estimulante para apoyar el papel biológico de N-hidroxiindoles en la biosíntesis y funcionalización de alcaloides indole36,37,38,39. Esta suposición se reforzó recientemente con la observación de muchos compuestos heterocíclicos endogen N-hydroxy que muestran actividades biológicas relevantes y un papel interesante para muchos propósitos como pro-drogas40. En los últimos años, la búsqueda de nuevos ingredientes farmacéuticos activos reveló que se detectaron y descubrieron diferentes fragmentos de N-hidroxiindola en productos naturales y compuestos bioactivos(Figura 2):Stephacidin B41 y Coproverdine42 se conocen como alcaloides antitumorales, Las tiazomicinas43 (A y D), Notoamida G44 y Nocathacinas45,46,47 (I, III y IV) están profundamente estudiadas antibióticos, Opacaline B48 es un alcaloide natural de ascidian Pseudodistoma opacum y Birnbaumin A y B son dos pigmentos de Leucocoprinus birnbaumii49. Nuevos y eficientes inhibidores a base de N-hidroxiindole de LDH-A (Lactato DeHidrogenasa-A) y su capacidad para reducir la conversión de glucosa a lactato dentro de la célula se desarrollaron50,51,52,53,54,55,56. Otros investigadores repitieron que los compuestos indóleos, que no mostraban actividades biológicas, se convirtieron en fármacos útiles después de la inserción de un grupo N-hidroxi57.
Un motivo de debate fue la estabilidad de N-hidroxiindoles y algunos de estos compuestos dieron fácilmente una reacción de deshidrodimerización que conduce a la formación de una clase de nuevos compuestos, posteriormente renombrados como kabutanes58,59,60,61, por la formación de un nuevo enlace C-C y dos nuevos enlaces C-O. Debido a la importancia de Estable N-hidroxiindolos el estudio de diferentes enfoques sintéticos para la fácil preparación de tales compuestos se convierte en un tema fundamental. En una investigación anterior de algunos de nosotros, se notificó una ciclación intramolecular por una reacción de tipo Cadogan-Sundberg utilizando nitrostironos y nitrostilbeno como materiales de partida62. En las últimas décadas desarrollamos una novedosa cicloadición entre nitro- y nitrosoarenes con diferentes alquines de forma intermolecular que ofrece indoles, N-hidroxi- y N-alxiindoles como productos principales(Figura 3).
Al principio, utilizando alquinos aromáticos y alifáticos63,64,65,66,67las reacciones se llevaron a cabo en un gran exceso de alquino (10 o 12 veces) y a veces en condiciones alquirlativas para evitar la formación de kabutanes. 3-Los productos indole sustituidos se lograron de forma regioselectiva en rendimientos moderados a buenos. Usando alquinos pobres en electrones, como derivados de 4-etiliplimidina como sustratos privilegiados podríamos llevar a cabo las reacciones para este protocolo sintético de una olla utilizando una relación molar de nitrosoareno/alquine1/1 68. Con este protocolo, se preparó una interesante clase de inhibidores de la quinasa como meridianinas, alcaloides marinos aislados de Aplidium meridianum69,mostrando un enfoque diferente a las meridianas a través de un procedimiento de indolización(Figura 4)68. Las meridianinas se producían generalmente hasta ahora con herramientas sintéticas a partir de reactivos indole preformados. Hasta el punto de nuestro conocimiento, sólo un par de metodologías informaron la síntesis total de meridianinas o derivados de la meridianina a través de un procedimiento de indolización68,70.
En un desarrollo más reciente sobre el uso de alquinos pobres en electrones valió la pena probar el empleo de alquinos terminales como sustratos para el procedimiento de indolización y esto nos llevó a divulgar una técnica sintética intermolecular para permitirse productos de 3-aroyl- N-hidroxiindol71,72. De forma análoga al proceso estudiado para la preparación de meridianinas, utilizando arylalkynone terminal se utilizó la relación molar 1/1 Ar-N-O/Ar-(C-O)-C-CH(Figura 5). Trabajando con alquinones como materiales de partida privilegiados, la síntesis indole general se realizó con diferentes reactivos explorando un amplio estudio de sustrato y cambiando la naturaleza de los sustituidores tanto en nitrosoarenes como en los ynones aromáticos. Los grupos de retirada de electrones en el compuesto C-nitrosaromatic nos llevaron a observar una mejora tanto en los tiempos de reacción como en los rendimientos de los productos. Un enfoque sintético interesante que pone a disposición fácilmente una biblioteca estable de estos compuestos podría ser muy útil y, después de un estudio preliminar, optimizamos nuestro protocolo sintético utilizando esta reacción estequiométrica entre alquinones y 4-nitronitrosobenzene para permitir 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles estables. Básicamente, este fácil acceso a N-hidroxiindolos nos llevó a la evidencia como la reacción de cicloadición entre nitrosoareno y alkynone es un proceso muy económico en átomos.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>4-Nitroaniline</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>N0119</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Acetone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>A0054</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1-Phenyl-2-propyne-1-ol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>P0220</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Celite 535</td>
			<td>Fluorochem</td>
			<td>44931</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium hydrogen carbonate</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>S5761</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium chloride</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>746398</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sodium sulfate anhydrous</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>239313</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxone</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>O0310</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Methanol</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>M0628</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Toluene</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>T0260</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chromium Trioxide</td>
			<td>Sigma Aldrich</td>
			<td>236470</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Dichloromethane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>D3478</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hexane anhydrous</td>
			<td>TCI Chemicals</td>
			<td>H1197</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a direct, regioselective and atom-economical synthesis of 3-aroyl-n-hydroxy-5-nitroindoles by cycloaddition of 4-nitronitrosobenzene with alkynones

Introdujimos un procedimiento regioselectivo y atom-económico para la síntesis de 3 indoles sustituidos por anulación de nitrosoarenes con cetonas etiloicas. Las reacciones se llevaron a cabo logrando indoles sin ningún catalizador y con excelente regioselectividad. No se detectaron rastros de productos de 2-aroylindole. Trabajando con 4-nitronitrosobenceno como material de partida, los productos 3-aroyl-N-hidroxi-5-nitroindole se precipitaron a partir de las mezclas de reacción y fueron aislados por filtración sin ninguna técnica de purificación adicional. A diferencia de los correspondientes Indoles N-hidroxi-3-arilo que, espontáneamente en solución, dan productos de deshidrodimerización, las indolas N-hidroxi-3-aroyl son estables y no se observaron compuestos de dimerización.

La preparación de 4-nitronitrosobenceno 2 se logró por oxidación de 4-nitroanilina 1 por reacción con peroxymonosulfato de potasio como se indica en la Figura 6. El producto 2 se obtuvo en un 64% de rendimiento después de la recristalización en MeOH (dos veces) con una contaminación del 3-5% de 4,4'-bis-nitro-azoxybenzene 6. La estructura del producto 2 fue confirmada por 1H-NMR<strong clas...

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles fueron sintetizados por cicloadición de 4-nitronitrosobenceno con un alquinona terminal conjugado en un procedimiento térmico de un solo paso. La preparación del nitrosoareno y de los alquinones se notificó adecuadamente y, respectivamente, a través de procedimientos de oxidación en la anilina correspondiente y en el alquinol.

Una síntesis directa, regioselectiva y atómica de 3-Aroyl-N-hidroxi-5-nitroindoles por Cycloaddition de 4-Nitronitrosobenzene con Alkynones

We introduced a regioselective and atom-economical procedure for the synthesis of 3-substituted indoles by annulation of nitrosoarenes with ethynyl ...

Esta novedosa técnica se puede utilizar para preparar n-hidroxi 3-aroyl compuestos indol. Estos productos son particularmente interesantes para su uso como antibióticos, antinocicépticos, antidiabéticos y medicamentos contra el cáncer. Aunque los n-hidroxyindoles se consideran con frecuencia productos inestables y escurridizos, hemos adquirido una biblioteca muy estable de derivados n-hidroxyindole.La reacción de la cicloaddición de nitrosaminas con alquinos se puede utilizar para preparar selectivamente una amplia biblioteca de productos de indol sustituidos libres. Este método proporciona un producto simple y potencialmente bioactivo. Consideramos que este protocolo es una mejora y un avance interesantes en el campo de la química orgánica sintética.Para la síntesis 1-fenil-2-propyne-1-one, primero agregue 75 mililitros de acetona y dos gramos de 1-fenil-2-propyne-1-ol en un matraz inferior redondo al aire libre que contiene una barra de agitación magnética. Coloque la mezcla de reacción a cero grados Celsius con agitación y agregue una solución de Jones reactivo gota sabia hasta que se observe un color naranja persistente. Añadir 2-propanol gota sabia hasta que se consume el exceso de reactivo de cromo hexavalente y la solución exhibe un color verde y filtrar la solución a través de una almohadilla de tierra diatomea.Concentrar los lavados por evaporación rotativa hasta obtener un aceite y disolver el aceite en 100 mililitros de diclorometano. Añadir la solución a un embudo separador y lavar la fase orgánica dos veces con 125 mililitros de una solución saturada de bicarbonato de sodio por lavado. Después del segundo lavado, lavar la capa orgánica con 125 mililitros de salmuera antes de secar la solución orgánica sobre sulfato de sodio n-hidro.Después del filtrado, evapore la solución para producir un sólido amarillo 1-fenil-2-propyne-1-one y seque el sólido al vacío. Para la preparación de 4-nitronitrosobenceno, primero agregue 16 gramos de monosulfato de peroxito de potasio y 150 mililitros de agua a un vaso de precipitados y revuelva la solución a cero grados centígrados. Cuando el monosulfato de perico de potasio se haya disuelto por completo, añadir 3,6 gramos de 4-nitroanilina al vaso de precipitados con una espátula y agitar la suspensión a temperatura ambiente.Para comprobar la reacción mediante cromatografía de capa fina, después de 48 horas, filtre la mezcla de reacción bruta en un embudo Buchner en un matraz inferior redondo de un cuello y recrysterallize el sólido en 50 mililitros de metanol. Utilice una pistola de calor para calentar la suspensión hasta que llegue al punto de ebullición del metanol y filtre inmediatamente la suspensión caliente en un matraz Erlenmeyer. Cuando la solución alcance la temperatura ambiente, filtre el segundo precipitado en un embudo Buchner y seque el sólido en un vacío.Para una síntesis de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole, primero coloque un matraz inferior redondo de dos mililitros de dos mililitros bajo vacío antes de enjuagar el matraz con nitrógeno. Dejar el matraz inerte bajo la atmósfera y añadir 1,52 gramos de 4-nitronitrosobenceno y 1,3 gramos de 1-fenil-2-propyne-1-one al matraz. Utilice una jeringa para añadir 80 mililitros de tolueno y mantener la mezcla de reacción bajo agitación magnética a 80 grados centígrados.Después de unos minutos, compruebe la solubilización completa de los reactivos. Después de 30 a 40 minutos, verifique la formación de un precipitado naranja. Después de la precipitación completa del sólido anaranjado, apague el calor para permitir que la reacción alcance la temperatura ambiente.A continuación, filtre la mezcla para recoger el 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole en un embudo Buchner y seque el sólido naranja al vacío. Aquí se muestra la preparación de 4-nitronitrosobenceno dos como se logra por la oxidación de 4-nitroanilina uno por reacción con monosulfato de grasa de potasio. El producto dos se puede obtener en un rendimiento del 64% después de la recristalización en metanol dos veces con una contaminación del 3-5% de cuatro 4'bis-nitroazoxybenzene-6 y la estructura del producto puede ser confirmada por la RMN de protones.Aquí se muestra la preparación de 1-fenil-2-propyne-1-uno cuatro como se ofrece por la oxidación de 1-fenil-2-propyne-1-ol tres con reactivo Jones. El producto cuatro se puede aislar como un sólido amarillo en 90% de rendimiento y la estructura puede ser confirmada por rmN de protones. La síntesis de 3-benzoyl-1-hydroxy-5-nitroindole se logra por la reacción térmica de 4-nitronitrosobenzene dos y 1-fenil-2-propyne-1-uno cuatro en tolueno a 80 grados Celsius.Después del aislamiento del derivado adoxi seis en 22% de rendimiento como el producto principal del licor madre después de la cromatografía, la estructura del producto seis puede ser confirmada por rmN de protones. La estructura del compuesto cinco puede ser determinada por la RMN de protones, la RMN de carbono-13 y la espectrometría de masas de alta resolución. Los dos aspectos más delicados de este procedimiento son la purificación del 4-nitronitrosobenceno por recristalización y la síntesis del producto indol bajo una atmósfera inerte.Siguiendo este procedimiento, se pueden lograr muchos productos indol diferentes. Trabajando con derivados nitroaromáticos ricos en electrones, los compuestos diana generalmente se aíslan mediante técnicas de purificación cromatográfica. Un interesante estudio mecanicista se desarrollará en un futuro próximo para estudiar cualquiera de los pasos redox que no se entienden claramente.El reactivo Jones es muy estable, pero es necesario manejar todos los reactivos de cromo con cuidado.

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A Direct, Regioselective and Atom-Economical Synthesis of 3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles by Cycloaddition of 4-Nitronitrosobenzene with Alkynones

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