Name: testing targeted therapies in cancer using structural dna alteration analysis and patient-derived xenografts
Uploaded: 2020-07-25T14:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Testing Targeted Therapies in Cancer using Structural DNA Alteration Analysis and Patient-Derived Xenografts at JoVE.com

Ringraziamo i membri del Mayo Clinic Center for Individualized Medicine (CIM) Dr. Lin Yang e Faye R. Harris, MS, per l'aiuto nello svolgimento di esperimenti. Questo lavoro è stato sostenuto da Don.

Tessuti freschi da pazienti consenzienti con cancro ovarico sono stati raccolti al momento della chirurgia di debulking secondo un protocollo approvato dal Mayo Clinic Institutional Review Board (IRB). Tutte le procedure e i trattamenti per gli animali utilizzati in questo protocollo sono stati approvati dal Comitato per la cura e l'uso degli animali della Mayo Clinic (IACUC) e hanno seguito le linee guida per la cura degli animali.
1. Accoppiamento di sequenziamento e analisi delle coppie
<...

Descriviamo l'approccio e i protocolli che abbiamo usato per condurre una "sperimentazione clinica" nei modelli PDX che sfrutta le caratteristiche molecolari del tumore ottenute dalla profilazione genomica per determinare la migliore scelta di farmaci per il test. Più piattaforme di sequenziamento sono attualmente utilizzate per la caratterizzazione genomica dei tumori primari, tra cui il sequenziamento dell'intero genoma, gli RNA aseq e i pannelli genici personalizzati. Per il carcinoma ovarico siero di alta qualità, ...

Gli xenografi (PDX) derivati dal paziente, generati dall'impianto di pezzi di tumore del paziente in topi immunodeficienti, sono emersi come un potente modello preclinico per aiutare la cura personalizzata anti-cancro. I modelli PDX sono stati sviluppati con successo per una varietà di neoplasie umane. Questi includono cancri al seno e alle ovaie, melanoma maligno, cancro colorettale, adenocarcinoma pancreatico e cancro del polmone non a piccole cellule1,2,2,4,5.5 Il tessuto tumorale può essere impiantato ortotopicamente o eterotopicamente. Il primo, considerato più preciso ma tecnicamente difficile, comporta il trapianto direttamente nell'organo di origine tumorale. Si ritiene che questi tipi di modelli imitano con precisione l'istologia del tumore originale a causa del microambiente "naturale" per il tumore6,7. Ad esempio, il trapianto ortotopico nella borsa dell'ovaio del topo ha portato alla diffusione del tumore nella cavità peritoneale e alla produzione di asciti, tipici del cancro ovarico8. Allo stesso modo, l'iniezione di tumori al seno nel toracico invece della ghiandola mammaria addominale ha influenzato il tasso di successo e il comportamento della PDX9. Tuttavia, i modelli ortotopici richiedono sofisticati sistemi di imaging per monitorare la crescita del tumore. L'impianto eterotopico del tumore solido viene in genere eseguito impiantando tessuto nel fianco sottocutaneo di un topo che consente un monitoraggio più facile della crescita del tumore ed è meno costoso e richiede tempo7. Tuttavia, i tumori cresciuti sottocutaneamente raramente metastatizzano a differenza di quanto osservato nel caso dell'impianto ortotopico10.
Il tasso di successo di innesto ha dimostrato di variare e dipendono notevolmente dal tipo di tumore. Tumori più aggressivi e campioni di tessuto contenenti una percentuale più alta di cellule tumorali sono stati segnalati per avere migliori tassi di successo12,13. Coerentemente con questo, i tumori derivati da siti metastatici hanno dimostrato di innestare a frequenze del 50-80%, mentre quelli dei siti primari innevano frequenze fino al 14%12. Al contrario, tessuto contenente cellule necrotiche e meno cellule tumorali vitali innevamale male. La crescita del tumore può anche essere promossa dall'aggiunta di proteine della matrice della membrana seminterrato nel mix di tessuto al momento dell'iniezione nei topi14 senza compromettere le proprietà del tumore originale. Le dimensioni e il numero di pezzi di tessuto destinati all'impianto sono stati trovati anche per influenzare il tasso di successo dell'innesto. Sono stati segnalati maggiori consumi tumorali per l'impianto nella capsula sub-renale rispetto all'impianto sottocutaneo dovuto alla capacità della capsula sub-renale di mantenere lo stroma tumorale originale e fornire anche le cellule stromali ospiti15.
La maggior parte degli studi utilizza topi immunodeficienti NOD/SCID, che mancano di cellule killer naturali16 e hanno dimostrato di aumentare l'innesto tumorale, la crescita e la metastasi rispetto ad altri ceppi14. Tuttavia, è necessario un ulteriore monitoraggio in quanto possono sviluppare linfomi timici già a 3-4 mesi di età13. Nei trapianti di tumore ovarico coltivati in topi SCID, la disoccupazione delle cellule B è stata inibita con successo da rituximab, impedendo lo sviluppo di linfomi ma senza influenzare l'innesto dei tumori ovarici17.
Più recentemente, NSG (NOD. Cg-Prkdcha scritto il 2rg Il2rgTm1Wjl/SzJ) topi, portando una mutazione nulla nel gene che codifica la catena gamma del recettore interleucolo 218,è diventato un ceppo frequentemente utilizzato per la generazione di modelli PDX. I tumori da modelli PDX consolidati passaggiano alle generazioni future di topi sono segnalati per mantenere le proprietà istologiche e molecolari per 3 a 6 generazioni19,20. Numerosi studi hanno dimostrato che gli esiti del trattamento nei modelli PDX imitano quelli dei loro pazienti corrispondenti2,3,4,21,22,23.23 Il tasso di risposta alla chemioterapia nei modelli PDX per il cancro del polmone non piccolo e carcinomi colorettali era simile a quello degli studi clinici per gli stessi farmaci24,25. Studi condotti in modelli PDX, sviluppati per pazienti arruolati in studi clinici, hanno dimostrato risposte a farmaci testati simili a quelli osservati clinicamente nei pazienti corrispondenti2,3,4.
Le analisi genomiche ad alto valore di throughput di un tumore del paziente in combinazione con i modelli PDX forniscono un potente strumento per studiare le correlazioni tra specifiche alterazioni genomiche e una risposta terapeutica. Queste sono state descritte in alcune pubblicazioni26,27. Ad esempio, le risposte terapeutiche all'inibitore EGFR cetuximab in una serie di modelli pdX colorettale che trasportano amplificazione EGFR, hanno parallelo le risposte cliniche acetuximab nei pazienti28.
Ci sono alcune sfide associate allo sviluppo e all'applicazione di modelli PDX. Tra questi c'è l'eterogeneità tumorale29,30 che può compromettere l'accuratezza dell'interpretazione della risposta al trattamento come un clone a cella singola con maggiore capacità proliferviva all'interno di una PDX può superare gli altri31, con conseguente perdita di eterogeneità. Inoltre, quando vengono utilizzate biopsie a singolo tumore per sviluppare la PDX, alcune delle popolazioni cellulari potrebbero essere perse e non saranno rappresentate nell'innesto finale. Più campioni dello stesso tumore sono raccomandati per l'impianto per risolvere questo problema. Anche se i tumori PDX tendono a contenere tutti i tipi di cellule del tumore donatore originale, queste cellule vengono gradualmente sostituite da quelle di origine murina3. L'interazione tra murine stroma e cellule tumorali umane nei modelli PDX non è ben compresa. Tuttavia, le cellule stromali hanno dimostrato di ricapitolare il microambiente tumorale33.
Nonostante queste limitazioni, i modelli PDX rimangono tra gli strumenti più preziosi per la ricerca traslazionale e la medicina personalizzata per la selezione delle terapie per i pazienti. Le principali applicazioni dei PDX includono la scoperta di biomarcatori e i test antidroga. I modelli PDX sono utilizzati con successo anche per studiare i meccanismi di resistenza ai farmaci e identificare le strategie per superare la resistenza ai farmaci34,35. L'approccio descritto nel presente manoscritto consente al ricercatore di identificare potenziali bersagli terapeutici nei tumori umani e di valutare l'efficacia dei farmaci corrispondenti invivo, nei topi che ospitano tumori innestati inizialmente caratterizzati genomicamente. Il protocollo utilizza tumori ovarici engrafted intraperitoneally ma è applicabile a qualsiasi tipo di tumore sufficientemente aggressivo per crescere nei topi2,3,12.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>3M Vetbond</td>
			<td>3M, Co.</td>
			<td>1469SB</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>anti-AKT antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9272</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-GAPDH antibody(G-9)</td>
			<td>Santa Cruz Biotech. Inc.</td>
			<td>sc-365062</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-MAPK antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9926</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-phospho-AKT antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9271</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mTOR antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2972</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Phospho-mTOR antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2971</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Phospho-S6 antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>4858</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Rictor antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2114</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-S6 antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2217</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Captisol</td>
			<td>ChemScene, Inc.</td>
			<td>cs-0731</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carboplatin</td>
			<td>NOVAPLUS, Inc.</td>
			<td>61703-360-18</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DMEM</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-013-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Easy-A Hi-Fi PCR Cloning Enzyme</td>
			<td>Agilent, Inc.</td>
			<td>600404-51</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lubricant</td>
			<td>Cardinal Healthcare</td>
			<td>82-280</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Matrigel</td>
			<td>Corning, Inc.</td>
			<td>356234</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>McCoy&#39;s media</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-050-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MK-2206</td>
			<td>ApexBio, Inc.</td>
			<td>A3010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MK-8669</td>
			<td>ARIAD Pharmaceuticals, Inc.</td>
			<td>AP23573</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nair Sensitive Skin</td>
			<td>Church &#38; Dwight Co.</td>
			<td>Nair Hair Remover Shower Power Sensitive</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NOD/SCID mice</td>
			<td>Charles River, Inc.</td>
			<td>NOD.CB17-Prkdcscid/NCrCrl</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Paclitaxel</td>
			<td>NOVAPLUS, Inc.</td>
			<td>55390-304-05</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PEG400</td>
			<td>Millipore Sigma, Inc.</td>
			<td>88440-250ML-F</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Perjeta</td>
			<td>Genetech, Co.</td>
			<td>Pertuzumab</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rituximab</td>
			<td>Genetech, Co.</td>
			<td>Rituxan</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>RPMI1640</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-040-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SCID mice</td>
			<td>Harlan Laboratories, Inc.</td>
			<td>C.B.-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SLAx 13-6MHz linear transducer</td>
			<td>FUJIFILM SonoSite, Inc</td>
			<td>HFL38xp</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SonoSite S-series Ultrasound machine</td>
			<td>FUJIFILM SonoSite, Inc</td>
			<td>SonoSite SII</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tween 80</td>
			<td>Millipore Sigma, Inc.</td>
			<td>P4780-100ML</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

testing targeted therapies in cancer using structural dna alteration analysis and patient-derived xenografts

Vi presentiamo un approccio integrativo per testare l'efficacia delle terapie mirate che combina il sequenziamento tecnolo-gies di prossima generazione, le analisi terapeutiche degli obiettivi e il monitoraggio della risposta ai farmaci utilizzando xenografifti derivati dal paziente (PDX). Questa strategia è stata convalidata utilizzando tumori ovarici come esempio. Il protocollo di sequenziamento della coppia di accoppiamento di nuova generazione (MPseq) è stato utilizzato per identificare le alterazioni strutturali e seguito dall'analisi delle alterazioni potenzialmente indirizzabili. I tumori umani coltivati in topi immunocompromessi sono stati trattati con farmaci selezionati sulla base delle analisi genomiche. I risultati hanno dimostrato una buona correlazione tra le risposte previste e le risposte osservate nel modello PDX. L'approccio presentato può essere utilizzato per testare l'efficacia dei trattamenti combinati e aiutare il trattamento personalizzato per i pazienti con cancro ricorrente, in particolare nei casi in cui la terapia standard fallisce e c'è la necessità di utilizzare farmaci fuori etichetta.

I tessuti provenienti da tumori ovarici resezionati al momento degli interventi chirurgici di debulking sono stati raccolti in conformità con la guida Dell'IRB e utilizzati per 1) caratterizzazione genomica e 2) innesto di topi immunocompromessi (Figura 1). Il protocollo di sequenziamentoMate-pair 36,37 è stato utilizzato per identificare le alterazioni strutturali nel DNA, tra cui perdite, guadagni e amplificazioni. Un grafico gen...

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Testing Targeted Therapies in Cancer using Structural DNA Alteration Analysis and Patient-Derived Xenografts

Qui presentiamo un protocollo per testare l'efficacia delle terapie mirate selezionate in base alla trucco genomico di un tumore. Il protocollo descrive l'identificazione e la convalida dei riarrangiamenti strutturali del DNA, l'innesto dei tumori dei pazienti nei topi e il test delle risposte ai farmaci corrispondenti.

Test delle terapie mirate nel cancro utilizzando l'analisi dell'alterazione strutturale del DNA e gli Xenogrini derivati dal paziente

We present here an integrative approach for testing efficacy of targeted therapies that combines the next generation sequencing technolo-gies, therapeutic ...

Il protocollo qui descritto ha lo scopo di dimostrare un algoritmo per testare l'efficacia del trattamento utilizzando modelli di cancro in vivo. Il protocollo consiste in una combinazione di diverse tecniche. Il bio-sequenziamento dell'intero genoma dei campioni di tumore umano viene utilizzato per identificare le alterazioni genomiche.Questi includono sia riarrangiamenti genico che cambiamenti del numero di copia genica. Quindi l'analisi delle alterazioni identificate viene eseguita al fine di selezionare cambiamenti potenzialmente drogabili. I farmaci selezionati sulla base dell'analisi genomica vengono quindi utilizzati per il trattamento in vivo di tumori corrispondenti coltivati in topi immunocompro compromessi.L'algoritmo sviluppato rappresenta un approccio promettente per aiutare le decisioni di trattamento per la cura dei pazienti oncologici. Utilizzare lo strumento Panda o un software analogo per identificare le alterazioni indirizzabili. Possiamo elencare i geni identificati dal microsequenza risultanti come un semplice file delineato a schede usando simboli genetici accettati standard.Aggiungere il cancello alla riga di intestazione dell'elenco per assicurarsi che l'intestazione della tabella venga trasferita al livello di percorso U del software. Caricare il file facendo clic sulla scheda di spostamento corrispondente. Assegnare una singola icona per rappresentare i dati sottostanti facendo clic sull'icona di scelta e quindi facendo clic sulla scheda finalizza.Una volta caricati i file di un paziente, visualizzare in anteprima la pagina per identificare una colonna che visualizza il numero di geni annotati per percorso. Questa è l'ultima colonna a destra. Utilizzare un filtro percorso in alto a sinistra della finestra principale per limitare il numero di percorsi visualizzati a quelli che contengono i geni di interesse.Per identificare le vie con più geni annotati di quanto ci si aspetterebbe per caso, utilizzare una funzione situata sotto la scheda di arricchimento. Una colonna viene quindi aggiunta alla tabella principale che mostra il valore p corrispondente dal test esatto di un Fisher. Selezionare il database per visualizzare potenziali geni drogabili dall'annotazione preimpostata controllando un'icona appropriata a sinistra della finestra principale.Per selezionare un percorso per la visualizzazione, fare clic sul relativo nome visualizzato nella pagina visualizzatore percorsi. Le icone che rappresentano ogni gruppo di annotazioni vengono visualizzate accanto al gene associato. Cliccando su qualsiasi gene nel percorso si aprirà la corrispondente pagina delle schede geniche.Selezionare le vie che hanno mostrato geni di interesse annotati e colpi per potenziali farmaci per ulteriori analisi. Eseguire il lavoro tissutale in una cappa a flusso laminare per mantenere condizioni sterili. Posare il tessuto tumorale in un piatto contenente PBS freddo o mezzi di coltura tissutale, come RPMI, DMEM, contenenti antibiotici.Identificare e isolare materiale tumorale vitale dal tessuto normale e necrotico adiacente con l'aiuto di un patologo. Utilizzare forcep sterili e bisturi per rimuovere il materiale necrotico sottolineato da un patologo. Per eseguire l'innesto sottocutaneo, tagliare il tessuto tumorale con forcelle sterili, bisturi o forbici chirurgiche in piccoli frammenti, di dimensioni di circa 2 x 2 x 2 millimetri.Trasferire il tessuto frammentato in una piastra di petri pre-refrigerata sul ghiaccio. Lasciare il matrigel freddo nel piatto con il tessuto frammentato, circa 200 microlitri per 10 pezzi di tessuto. Mescolare bene e lasciare che i frammenti di tessuto ammollo nel matrigel per 10 minuti.Usa forbici chirurgiche sterili e forcep per fare un'incisione verticale della pelle di 5-10 millimetri su entrambi i fianchi di un topo. Inserire delicatamente le forcette dritte nello spazio sottocutaneo per creare una tasca abbastanza grande da poter posizionare un frammento di tumore sotto il cuscinetto grasso. Utilizzare forcep dritte sterili per inserire frammenti di tumore nella tasca precedentemente preparata in ciascuno dei cinque topi.Chiudere l'incisione cutanea usando la colla tissutale. Dopo l'impianto, per inibire la proliferazione dei linfociti, iniettare ogni topo con 100 microlitri di rituximab. Preparare il topo per il gavage orale pizzicando la pelle della schiena e piegarla all'indietro in modo che la testa e le labbra del mouse siano immobilizzate.Inserire la sonda di gavage nella parte posteriore della gola del mouse fino a quando la sonda raggiunge l'esofago. Assicurarsi che la sonda non sia inserita troppo lontano in quanto i polmoni del topo possono perforare causando la morte. Il galleggiante rappresentativo del genoma illustra il paesaggio dei cambiamenti genomici in un tumore.Tipici dei tumori sierosotipi di alto livello, delle linee blu a plusvalenze e delle perdite di linee rosse, sono stati identificati indicando alti livelli di instabilità genomica. La principale alterazione di tendenza per l'intervento terapeutico nel tumore OC101 è stata un'amplificazione al cromosoma 17, che ha coinvolto ERBB2, un gene che codifica per il recettore HER2. Per convalidare i risultati a livello di DNA, diversi set di primer specifici sono stati progettati per i bordi della regione amplificata.E la PCR è stata effettuata. Nessun prodotto di amplificazione è stato assorbito quando è stato utilizzato il DNA umano di controllo. Sono state identificate bande specifiche per il DNA tumorale OC101.In un'altra variante tumorale, T14, sono stati osservati numerosi guadagni di DNA. Questi includevano AKT2 nei geni RICTOR. La convalida effettuata a livello proteico, utilizzando l'immunoblotting, ha mostrato alti livelli di AKT in RICTOR.Una significativa riduzione del carico tumorale è stata osservata nel gruppo trattato con chemioterapia entro la fine della settimana sei. C'è stato un vantaggio in più rispetto alla sola chemioterapia nei gruppi che hanno ricevuto un trattamento combinato. Il tessuto tumorale è stato raccolto per l'analisi molecolare della risposta al trattamento alla fine dello studio di trattamento.I livelli totali e fosforilati di S6, AKT e mTOR sono stati determinati utilizzando l'immunoblotting. Il confronto dei livelli di queste proteine in inibitori non trattati, trattati con chemioterapia e trattati con AKT o mTOR inhibitor ha mostrato una marcata diminuzione per gli ultimi due. L'approccio presentato è molto utile per condurre lo studio clinico nei modelli PDX.Sfrutta le caratteristiche molecolari del tumore ottenute dalla profilazione genomica per determinare la scelta migliore dei farmaci per i test.

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