Name: testing targeted therapies in cancer using structural dna alteration analysis and patient-derived xenografts
Uploaded: 2020-07-25T14:00:00
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Agradecemos a los miembros del Centro de Medicina Individualizada (CIM) de Mayo Clinic, Dr. Lin Yang y Faye R. Harris, MS, por la ayuda en la realización de experimentos. Este trabajo fue apoyado por el Regalo del Sr. y la Sra. Neil E. Eckles al Centro de Medicina Individualizada (CIM) de Mayo Clinic.

En el momento de la cirugía de desbultar según un protocolo aprobado por mayo Clinic Institutional Review Board (IRB), se recogieron tejidos frescos de pacientes que consienten el cáncer de ovario. Todos los procedimientos y tratamientos con animales utilizados en este protocolo fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de Mayo Clinic y siguieron las pautas de cuidado animal.
1. Secuenciación y análisis de pares de relaciones
<p class="jove_conte...

Describimos el enfoque y los protocolos que utilizamos para llevar a cabo un "ensayo clínico" en modelos PDX que aprovecha las características moleculares del tumor obtenidas por el perfil genómico para determinar la mejor elección de fármacos para las pruebas. Actualmente se utilizan múltiples plataformas de secuenciación para la caracterización genómica de tumores primarios, incluida la secuenciación del genoma completo, RNAseq y paneles genéticos personalizados. Para el carcinoma ovárico seroso de alto gra...

Los xenoinjertos derivados del paciente (PDX), que se generan a partir de la implantación de piezas tumorales de pacientes en ratones inmunodeficientes, han surgido como un potente modelo preclínico para ayudar a la atención personalizada contra el cáncer. Los modelos PDX han sido desarrollados con éxito para una variedad de neoplasias malignas humanas. Estos incluyen cáncer de mama y ovario, melanoma maligno, cáncer colorrectal, adenocarcinoma pancreático, y cáncer de pulmón de células no pequeñas1,,2,3,4,5. El tejido tumoral se puede implantar ortotópica o heterotópicamente. El primero, considerado más preciso pero técnicamente difícil, implica el trasplante directamente en el órgano de origen tumoral. Se cree que este tipo de modelos imitan con precisión la histología del tumor original debido al microambiente "natural" para el tumor6,,7. Por ejemplo, el trasplante ortotópico en la bursa del ovario de ratón dio lugar a la diseminación del tumor en la cavidad peritoneal y la producción de ascitis, típica del cáncer de ovario8. Del mismo modo, la inyección de tumores de mama en el torácico en lugar de la glándula mamaria abdominal afectó la tasa de éxito y el comportamiento de LA PDX9. Sin embargo, los modelos ortotópicos requieren sofisticados sistemas de diagnóstico por imágenes para monitorear el crecimiento tumoral. La implantación heterotópica del tumor sólido se realiza típicamente mediante la implantación de tejido en el flanco subcutáneo de un ratón que permite una monitorización más fácil del crecimiento tumoral y es menos costosa y consume mucho tiempo7. Sin embargo, los tumores crecidos por vía subcutánea rara vez metástasis a diferencia de como se observó en el caso de la implantación ortotópica10.
Se ha demostrado que la tasa de éxito del injerto varía y depende en gran medida del tipo de tumor. Se informó que los tumores más agresivos y los muestras de tejido que contenían un porcentaje más alto de células tumorales tenían mejores tasas de éxito12,,13. De acuerdo con esto, se demostró que los tumores derivados de sitios metastásicos se injertaban a frecuencias de 50-80%, mientras que los de sitios primarios ingrafales a frecuencias tan bajas como 14%12. Por el contrario, el tejido que contiene células necróticas y menos células tumorales viables injerta mal. El crecimiento tumoral también se puede promover mediante la adición de proteínas de matriz de membrana sótano en la mezcla de tejido en el momento de la inyección en ratones14 sin comprometer las propiedades del tumor original. También se encontró que el tamaño y el número de piezas de tejido destinadas a la implantación afectan la tasa de éxito del injerto. Se notificaron mayores tasas de toma de tumor para la implantación en la cápsula subrre renal en comparación con la implantación subcutánea debido a la capacidad de la cápsula subrre renal para mantener el estroma tumoral original y proporcionar las células estromales del huésped, así15.
La mayoría de los estudios utilizan ratones inmunodeficientes NOD/SCID, que carecen de células asesinas naturales16 y se ha demostrado que aumentan el injerto tumoral, el crecimiento y la metástasis en comparación con otras cepas14. Sin embargo, se requiere un monitoreo adicional, ya que pueden desarrollar linfomas timicos tan pronto como 3-4 mes de edad13. En los trasplantes de tumores ováricos cultivados en ratones SCID, el crecimiento de las células B fue inhibido con éxito por rituximab, impidiendo el desarrollo de linfomas pero sin afectar el injerto de tumores ováricos17.
Más recientemente, NSG (NOD. Los ratones Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ), portadores de una mutación nula en el gen que codifica la cadena gamma del receptor18de interleucina 2, se convirtieron en una cepa utilizada con frecuencia para la generación de modelos PDX. Se informa que los tumores de los modelos PDX establecidos a las generaciones futuras de ratones conservan propiedades histológicas y moleculares de 3 a 6 generaciones19,,20. Numerosos estudios han demostrado que los resultados del tratamiento en los modelos PDX imitan a los de sus pacientes correspondientes2,,3,4,21,22,23. La tasa de respuesta a la quimioterapia en los modelos PDX para el cáncer de pulmón no pequeño y los carcinomas colorrectales fue similar a la de los ensayos clínicos para los mismos fármacos24,,25. Los estudios realizados en modelos PDX, desarrollados para pacientes inscritos en ensayos clínicos, demostraron respuestas a fármacos probados similares a los observados clínicamente en pacientes correspondientes2,,3,,4.
Los análisis genómicos de alto rendimiento de un tumor de paciente junto con los modelos PDX proporcionan una poderosa herramienta para estudiar correlaciones entre alteraciones genómicas específicas y una respuesta terapéutica. Estos se han descrito en algunas publicaciones26,27. Por ejemplo, las respuestas terapéuticas al inhibidor del EGFR cetuximab en un conjunto de modelos de PDX colorrectal que llevan amplificación de EGFR, respuestas clínicas paralelas a cetuximab en pacientes28.
Hay algunos desafíos asociados con el desarrollo y la aplicación de modelos PDX. Entre ellos se encuentra la heterogeneidad tumoral29,30 que puede comprometer la precisión de la interpretación de la respuesta al tratamiento como un clon de una sola célula con mayor capacidad proliferativa dentro de un PDX puede superar a los otros31,lo que resulta en una pérdida de heterogeneidad. Además, cuando se utilizan biopsias de un solo tumor para desarrollar PDX, algunas de las poblaciones celulares pueden perderse y no estarán representadas en el injerto final. Se recomiendan varias muestras del mismo tumor para que la implantación resuelva este problema. Aunque los tumores PDX tienden a contener todos los tipos celulares del tumor donante original, estas células se sustituyen gradualmente por las de origen murino3. La interacción entre el estroma murino y las células tumorales humanas en los modelos PDX no se entiende bien. Sin embargo, se demostró que las células estromales recapitulan el microambiente tumoral33.
A pesar de estas limitaciones, los modelos PDX siguen siendo una de las herramientas más valiosas para la investigación traslacional, así como la medicina personalizada para seleccionar terapias para pacientes. Las principales aplicaciones de los PDX incluyen el descubrimiento de biomarcadores y las pruebas de drogas. Los modelos PDX también se utilizan con éxito para estudiar los mecanismos de resistencia a los medicamentos e identificar estrategias para superar la resistencia a los medicamentos34,,35. El enfoque descrito en el presente manuscrito permite al investigador identificar posibles dianas terapéuticas en tumores humanos y evaluar la eficacia de los fármacos correspondientes invivo, en ratones que albergan tumores injertados que inicialmente se caracterizaron genómicamente. El protocolo utiliza tumores ováricos injertados por vía intraperitoneal, pero es aplicable a cualquier tipo de tumor lo suficientemente agresivo para crecer en ratones2,3,12.

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>3M Vetbond</td>
			<td>3M, Co.</td>
			<td>1469SB</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>anti-AKT antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9272</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-GAPDH antibody(G-9)</td>
			<td>Santa Cruz Biotech. Inc.</td>
			<td>sc-365062</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-MAPK antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9926</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-phospho-AKT antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>9271</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-mTOR antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2972</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Phospho-mTOR antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2971</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Phospho-S6 antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>4858</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-Rictor antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2114</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-S6 antibody</td>
			<td>Cell Signaling Technologies, Inc.</td>
			<td>2217</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Captisol</td>
			<td>ChemScene, Inc.</td>
			<td>cs-0731</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carboplatin</td>
			<td>NOVAPLUS, Inc.</td>
			<td>61703-360-18</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DMEM</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-013-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Easy-A Hi-Fi PCR Cloning Enzyme</td>
			<td>Agilent, Inc.</td>
			<td>600404-51</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lubricant</td>
			<td>Cardinal Healthcare</td>
			<td>82-280</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Matrigel</td>
			<td>Corning, Inc.</td>
			<td>356234</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>McCoy&#39;s media</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-050-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MK-2206</td>
			<td>ApexBio, Inc.</td>
			<td>A3010</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MK-8669</td>
			<td>ARIAD Pharmaceuticals, Inc.</td>
			<td>AP23573</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Nair Sensitive Skin</td>
			<td>Church &#38; Dwight Co.</td>
			<td>Nair Hair Remover Shower Power Sensitive</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>NOD/SCID mice</td>
			<td>Charles River, Inc.</td>
			<td>NOD.CB17-Prkdcscid/NCrCrl</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Paclitaxel</td>
			<td>NOVAPLUS, Inc.</td>
			<td>55390-304-05</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PEG400</td>
			<td>Millipore Sigma, Inc.</td>
			<td>88440-250ML-F</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Perjeta</td>
			<td>Genetech, Co.</td>
			<td>Pertuzumab</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rituximab</td>
			<td>Genetech, Co.</td>
			<td>Rituxan</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>RPMI1640</td>
			<td>Mediatech, Inc.</td>
			<td>10-040-CV</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SCID mice</td>
			<td>Harlan Laboratories, Inc.</td>
			<td>C.B.-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SLAx 13-6MHz linear transducer</td>
			<td>FUJIFILM SonoSite, Inc</td>
			<td>HFL38xp</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SonoSite S-series Ultrasound machine</td>
			<td>FUJIFILM SonoSite, Inc</td>
			<td>SonoSite SII</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tween 80</td>
			<td>Millipore Sigma, Inc.</td>
			<td>P4780-100ML</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

testing targeted therapies in cancer using structural dna alteration analysis and patient-derived xenografts

Aquí presentamos un enfoque integrador para probar la eficacia de las terapias dirigidas que combina la próxima generación de tecnolo-gies de secuenciación, análisis de diana terapéutica y monitoreo de la respuesta a fármacos utilizando xenoinjertos derivados del paciente (PDX). Esta estrategia fue validada utilizando tumores ováricos como ejemplo. El protocolo de secuenciación de próxima generación (MPseq) de pareja de relaciones de posición se utilizó para identificar alteraciones estructurales y siguió el análisis de alteraciones potencialmente objetivos. Los tumores humanos cultivados en ratones inmunocomprometidos fueron tratados con medicamentos seleccionados en base a los análisis genómicos. Los resultados demostraron una buena correlación entre las respuestas predichas y las observadas en el modelo PDX. El enfoque presentado se puede utilizar para probar la eficacia de los tratamientos combinados y ayudar a un tratamiento personalizado para pacientes con cáncer recurrente, específicamente en los casos en que la terapia estándar falla y hay una necesidad de usar medicamentos fuera de etiqueta.

El tejido de los tumores ováricos resecados en el momento de las cirugías de desbultadas se recogió de acuerdo con la guía del IRB y se utilizó para 1) caracterización genómica y 2) injerto en ratones inmunocomprometidos (Figura 1). El protocolo de secuenciación de pares de mate36,37 se utilizó para identificar alteraciones estructurales en el ADN, incluidas las pérdidas, ganancias y amplificaciones. En <strong class="xfig"...

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Testing Targeted Therapies in Cancer using Structural DNA Alteration Analysis and Patient-Derived Xenografts

Aquí presentamos un protocolo para probar la eficacia de las terapias dirigidas seleccionadas en base a la composición genómica de un tumor. El protocolo describe la identificación y validación de reordenamientos estructurales del ADN, injerto de tumores de los pacientes en ratones y pruebas de respuestas a los fármacos correspondientes.

Pruebas de terapias dirigidas en cáncer mediante análisis de alteración estructural del ADN y xenoinjertos derivados del paciente

We present here an integrative approach for testing efficacy of targeted therapies that combines the next generation sequencing technolo-gies, therapeutic ...

El protocolo descrito aquí tiene como objetivo demostrar un algoritmo para probar la eficacia del tratamiento utilizando modelos de cáncer in vivo. El protocolo consiste en una combinación de varias técnicas. La biosecuenciación del genoma completo de muestras de tumores humanos se utiliza para identificar alteraciones genómicas.Estos incluyen tanto reordenamientos genéticos como cambios en el número de copia genética. Por lo tanto, el análisis de las alteraciones identificadas se realiza con el fin de seleccionar cambios potencialmente farmacológicas. Los fármacos seleccionados en base al análisis genómico se utilizan para el tratamiento in vivo de los tumores correspondientes cultivados en ratones inmunocomprometidos.El algoritmo desarrollado representa un enfoque prometedor para ayudar a las decisiones de tratamiento para la atención de los pacientes con cáncer. Utilice la herramienta Panda o un software análogo para identificar alteraciones específicas. Podemos enumerar los genes que fueron identificados por la microsecuenciación resultaron como un simple archivo delineado de pestaña utilizando símbolos genéticos aceptados estándar.Agregue el signo de libra a la línea de encabezado de la lista para asegurarse de que el encabezado de la tabla se transfiere al nivel de ruta U del software. Cargue el archivo haciendo clic en la pestaña de navegación correspondiente. Asigne un solo icono para representar los datos subyacentes haciendo clic en el icono de su elección y, a continuación, haciendo clic en la pestaña Finalizar.Una vez que se cargan los archivos de un paciente, obtenga una vista previa de la página para identificar una columna que muestra el número de genes anotados por ruta. Esta es la última columna a la derecha. Utilice un filtro de vía en la parte superior izquierda de la ventana principal para restringir el número de vías mostradas a las que contienen los genes de interés.Para identificar vías que tienen más genes anotados de lo que se esperaría por casualidad, utilice una función ubicada debajo de la pestaña de enriquecimiento. A continuación, se agrega una columna a la tabla principal que muestra el valor p correspondiente de la prueba exacta de Fisher. Seleccione la base de datos para mostrar posibles genes farmacológicas a partir de anotaciones predefinidas comprobando un icono apropiado a la izquierda de la ventana principal.Para seleccionar una ruta para la visualización, haga clic en su nombre que se muestra en la página del visor de rutas. Los iconos que representan cada conjunto de anotaciones se muestran junto al gen asociado. Al hacer clic en cualquier gen de la vía se abrirá la página correspondiente de tarjetas genéticas.Seleccione las vías que mostraron genes anotados de interés y golpes para fármacos potenciales para su posterior análisis. Realizar el trabajo de tejido en una campana de flujo laminar para mantener condiciones estériles. Poner el tejido tumoral en un plato que contenga PBS frío o medios de cultivo de tejidos, como RPMI, DMEM, que contienen antibióticos.Identificar y aislar material tumoral viable del tejido normal y necrótico adyacente con la ayuda de un patólogo. Utilice fórceps estériles y bisturí para eliminar el material necrótico señalado por un patólogo. Para realizar el injerto subcutáneo, corte el tejido tumoral con fórceps estériles, bisturí o tijeras quirúrgicas en pequeños fragmentos, aproximadamente 2 x 2 x 2 milímetros de tamaño.Transfiera el tejido fragmentado a una placa de petri pre-refrigerada sobre hielo. Dejar en frío el matrielón en el plato con el tejido fragmentado, aproximadamente 200 microlitros por cada 10 trozos de tejido. Mezclar bien y dejar que los fragmentos de tejido se empapen en el matrigel durante 10 minutos.Utilice tijeras quirúrgicas estériles y fórceps para hacer una incisión de piel vertical de 5-10 milímetros en ambos flancos de un ratón. Inserte los fórceps rectos suavemente en el espacio subcutáneo para crear un bolsillo lo suficientemente grande como para que un fragmento de tumor se coloque debajo de la almohadilla de grasa. Utilice fórceps rectos estériles para insertar fragmentos de tumores en el bolsillo previamente preparado en cada uno de los cinco ratones.Cierre la incisión de la piel usando pegamento tisú. Después de la implantación, para inhibir la proliferación de linfocitos, inyectar cada ratón con 100 microlitros de rituximab. Prepare el ratón para el gavage oral pellizcando la piel de la espalda y doblándola hacia atrás para que la cabeza y los labios del ratón estén inmovilizados.Inserte la sonda gavage por la parte posterior de la garganta del ratón hasta que la sonda llegue al esófago. Asegúrese de que la sonda no se inserte demasiado lejos, ya que los pulmones del ratón pueden perforar causando la muerte. La carroza representativa del genoma ilustra el paisaje de los cambios genómicos en un tumor.Típico de los tumores serosubtipos de alto grado, múltiples ganancias de líneas azules y líneas rojas pérdidas, se identificaron indicando altos niveles de inestabilidad genómica. La principal alteración de la tendencia para la intervención terapéutica en el tumor OC101 fue una amplificación en el cromosoma 17, que involucró a ERBB2, un gen que codifica para el receptor HER2. Para validar los resultados a nivel de ADN, se diseñaron varios conjuntos de imprimaciones específicas para los bordes de la región amplificada.Y pcR se llevó a cabo. No se absorbió ningún producto de amplificación cuando se utilizó el control del ADN humano. Se identificaron bandas específicas para el ADN tumoral OC101.En otro tumor variante, T14, se observaron numerosas ganancias de ADN. Esos incluyeron AKT2 en genes RICTOR. La validación realizada a nivel proteico, utilizando inmunoblotting mostró altos niveles de AKT en RICTOR.Se observó una reducción significativa de la carga tumoral en el grupo tratado con quimioterapia al final de la semana seis. Hubo un beneficio adicional sobre la quimioterapia solo en los grupos que recibieron un tratamiento combinado. Se recogió tejido tumoral para el análisis molecular de la respuesta al tratamiento al final del ensayo de tratamiento.Los niveles totales y fosforilados de S6, AKT y mTOR se determinaron mediante inmunobloqueo. La comparación de los niveles de estas proteínas en no tratadas, tratadas con quimioterapia y tratadas con inhibidores de AKT o mTOR mostró una marcada disminución para estas dos últimas. El enfoque presentado es muy útil para llevar a cabo el ensayo clínico en modelos PDX.Aprovecha las características moleculares del tumor obtenidas por el perfil genómico para determinar la mejor opción de fármacos para el análisis.

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Cancer Research

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Cancer

SCIENTISTS IN ACTION

Development and Maintenance of a Preclinical Patient Derived Tumor Xenograft Model for the Investigation of Novel Anti-Cancer Therapies

Desarrollo y mantenimiento de un tumor del paciente preclínicos Derivado modelo de xenoinjerto para la Investigación de Novela Anti-Cancer Therapies

Patient derived tumor xenograft (PDTX) models provide a necessary platform in facilitating anti-cancer drug development prior to human trials. Human tumor ...

Investigación

Investigación sobre el cáncer

Labeling of Breast Cancer Patient-derived Xenografts with Traceable Reporters for Tumor Growth and Metastasis Studies

Etiquetado de los xenoinjertos derivados de los pacientes con cáncer de mama Trazables Reporteros para el crecimiento tumoral y la metástasis Estudios

The use of preclinical models to study tumor biology and response to treatment is central to cancer research. Long-established human cell lines, and many ...

Establishment of a Primary Culture of Patient-derived Soft Tissue Sarcoma

Establecimiento de un cultivo primario de Sarcoma de tejidos blandos derivados del paciente

Soft tissue sarcomas (STS) represent a spectrum of heterogeneous malignancies with a difficult diagnosis, classification, and management. To date, more ...

Flow Cytometry to Estimate Leukemia Stem Cells in Primary Acute Myeloid Leukemia and in Patient-derived-xenografts, at Diagnosis and Follow Up

Citometría de flujo para estimar las células madre de leucemia la leucemia mieloide aguda primaria y el paciente-derivado-xenoinjertos, diagnóstico y seguimiento hasta

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous, and if not treated, fatal disease. It is the most common cause of leukemia-associated mortality in ...

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Aislamiento y caracterización de células que inician tumores a partir de xenoinjertos derivados del paciente de sarcoma

The existence and importance of tumor-initiating cells (TICs) have been supported by increasing evidence during the past decade. These TICs have been ...

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Establecimiento de modelos de xenoinjerto saqueos derivados del paciente y líneas celulares primarias

The use of preclinical models to advance our understanding of tumor biology and investigate the efficacy of therapeutic agents is key to cancer research. ...

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Viabilidad mejorada para cultivos de hidrogel 3D Ex vivo de xenoinjertos derivados del paciente en una plataforma microfluídica perfundida

Patient-derived xenografts (PDX), generated when resected patient tumor tissue is engrafted directly into immunocompromised mice, remain biologically ...

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High-Throughput In Vitro Assay using Patient-Derived Tumor Organoids

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Perfil de la sensibilidad a las terapias dirigidas en organoides derivados de pacientes con NSCLC con mutación de EGFR

Novel 3D cancer organoid cultures derived from clinical patient specimens represent an important model system to evaluate intratumor heterogeneity and ...