Name: animal models of depression - chronic despair model (cdm)
Uploaded: 2021-09-23T13:30:00
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Este trabalho foi financiado por fundos internos da Clínica Universitária Freiburg, Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia e do Programa Berta-Ottenstein para Cientistas Clínicos (para SV). O TS é financiado pelas bolsas da Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) e do Instituto de Estudos Avançados da Universidade de Estrasburgo (USIAS) (2020-035), bem como do Centre National de la Recherche Scientifiquei (CNRS), frança.

Todos os experimentos foram realizados de acordo com as diretrizes europeias (UE 2010/63) e de acordo com a Lei Alemã de Proteção Animal (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), o guia nacional do órgão de bem-estar animal GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) para o cuidado e uso de animais de laboratório, e foram aprovados pelo comitê de bem-estar animal da Universidade de Freiburg e pelo Comite d'Ethique en Matiere d'Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS, CEEA35), bem como as autoridades loc...

<ol>
	<li>James, S. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Global,+regional,+and+national+incidence,+prevalence,+and+years+lived+with+disability+for+354+diseases+and+injuries+for+195+countries+and+territories,+1990-2017:+a+systematic+analysis+for+the+Global+Burden+of+Disease+Study+2017.">Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.</a> The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).</li><li>Aleman, A., Denys, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mental+health:+A+road+map+for+suicide+research+and+prevention.">Mental health: A road map for suicide research and prevention.</a> Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).</li><li>Greenberg, P. 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Use of pattern analysis.</a> Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).</li><li>Normann, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antidepressants+rescue+stress-induced+disruption+of+synaptic+plasticity+via+serotonin+transporter-independent+inhibition+of+L-type+calcium+channels.">Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels.</a> Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).</li><li>Zanos, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=NMDAR+inhibition-independent+antidepressant+actions+of+ketamine+metabolites.">NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites.</a> Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).</li><li>Alboni, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fluoxetine+effects+on+molecular,+cellular,+and+behavioral+endophenotypes+of+depression+are+driven+by+the+living+environment.">Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment.</a> Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).</li><li>Niehusmann, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Coincidence+detection+and+stress+modulation+of+spike+time-dependent+long-term+depression+in+the+hippocampus.">Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus.</a> The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).</li><li>Schreiber, S. 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H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Circadian+rhythm+disruption+and+mental+health.">Circadian rhythm disruption and mental health.</a> Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).</li><li>Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+circadian+cycle:+daily+rhythms+from+behaviour+to+genes.">The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes.</a> EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).</li><li>Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enhanced+long-term+synaptic+depression+in+an+animal+model+of+depression.">Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression.</a> Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).</li><li>Nissen, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Learning+as+a+model+for+neural+plasticity+in+major+depression.">Learning as a model for neural plasticity in major depression.</a> Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).</li><li>Kuhn, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=State-dependent+partial+occlusion+of+cortical+LTP-like+plasticity+in+major+depression.">State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression.</a> Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).</li><li>Schwabe, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stress+and+the+engagement+of+multiple+memory+systems:+integration+of+animal+and+human+studies.">Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies.</a> Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).</li><li>Ballan, R., Gabay, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Does+acute+stress+impact+declarative+and+procedural+learning.">Does acute stress impact declarative and procedural learning.</a> Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).</li></ol>

O modelo de MDL representa um modelo relevante e estabelecido para testar a potência antidepressivo de novas intervenções e abre uma janela de tempo estendida para experimentos moleculares ou eletrofisiológicos para elucidar a fisiopatologia da depressão. Especialmente quando combinado com outros testes para avaliar um estado semelhante à depressão, o MDL tem uma alta validade facial e conceitual. Combina estresse subcrônico e desamparo adquirido para indução e produz um estado depressivo de longa duração. É...

Os transtornos afetivos, como o transtorno depressivo maior, estão entre as doenças mentais mais frequentes e desafiadoras e estão associados ao alto sofrimento individual1, aumento do risco de suicídio2, e causam uma carga socioeconômica considerável3 para a sociedade. Apesar do impacto, as opções de tratamento são limitadas, e há uma necessidade urgente para o desenvolvimento de novas intervenções antidepressivas, especialmente devido à crise de inovação na psicofarmacologia nas últimas décadas. Para entender a fisiopatologia da depressão e testar potenciais novos agentes, são urgentemente necessários modelos animais racionais e válidos4. Por quase meio século, o teste clássico de natação forçada (FST), originalmente descrito por Porsolt5, foi usado como indução e leitura para triagem de potenciais antidepressivos novos. Consiste em um período de natação forçada por 5-15 min no dia 1, subsequente aplicação de drogas únicas, e avaliação da porção que os ratos passam imóveis na água em outro período de natação no dia seguinte. O tempo de imobilidade foi considerado como um comportamento de fuga natural ausente e foi pensado para se correlacionar com o grau de um estado semelhante à depressão nos camundongos5.
O FST clássico tem sido fortemente criticado, não só na comunidade científica6,7,8, mas também na mídia pública8. A maioria das controvérsias em torno do FST se deve aos curtos períodos de indução e tratamento de apenas 1 dia no paradigma clássico. Argumentou-se que o FST representa um modelo de trauma agudo do que um estado comparável à depressão humana. Além disso, o teste de Porsolt pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos.
O modelo de desespero crônico (MDL)9,10,11,12,13,14,15, derivado do FST original, representa um modelo animal mais adequado para a depressão. No MDL, o estresse repetido na natação ao longo de 5 dias consecutivos evita efeitos traumáticos agudos. Ao não escapar de uma situação estressante repetida e contínua, acredita-se que os ratos desenvolvam um estado de desamparo, rendição e, finalmente, desespero. Esse paradigma é mais comparável às teorias psicológicas atuais para o desenvolvimento da depressão em humanos do que um único trauma agudo, que é comumente experimentado no início de um transtorno de estresse pós-traumático. O estado resultante da depressão no MDL é estável por até 4 semanas9 e, portanto, abre a possibilidade de períodos de tratamento mais longos, que são mais comparáveis às condições clínicas, onde os antidepressivos geralmente precisam de 2-4 semanas para mostrar um benefício16.
A avaliação do estado depressivo deve então ser multidimensional. A medição do tempo de imobilidade, como no FST clássico, é útil, mas não deve ser usada como o único parâmetro de desfecho. Vários métodos, descritos abaixo, devem ser capazes de mapear diferentes dimensões de um estado depressivo em consonância com os sintomas geralmente encontrados em humanos deprimidos. As avaliações adequadas de leitura podem incluir comportamento de fuga (tempo de imobilidade9,10,17), teste de suspensão de cauda (TST)9, anedonia (teste de preferência de sacarose clássica (SPT)18), comportamento orientado à motivação (teste de preferência de sacarose (NPSPT)10), expectativa/comportamento de exploração (resposta ao sinal ambíguo19; Teste de labirinto Y9), eletrofisiologia (medidas de plasticidade de longo prazo (potencialização a longo prazo, LTP; depressão de longo prazo, LTD)20), avaliações moleculares (padrões de ativação de genes precoces imediatos (IEGs); padrões de estresse adicionais21).
Teoricamente, um teste de natação repetido pode ser usado para induzir um estado deprimido sem qualquer avaliação do tempo de imobilidade. No entanto, é fortemente recomendado fornecer pelo menos uma série experimental de prova de conceito com tempos de imobilidade. Além disso, o MDL representa um modelo adequado para avaliar o desenvolvimento de um estado depressivo, medindo o tempo de imobilidade durante a fase de indução. Cepas específicas de camundongos ou camundongos tratados antes da natação podem ser avaliados com relação à resiliência ou vulnerabilidade ao estresse e à indução do desespero comportamental.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Beaker, 2000 mL</td>
			<td>Kimble Kimax</td>
			<td>14000-2000</td>
			<td>any vessel &#62;2000ml and diameter of 24-26 cm possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Digital Thermometer</td>
			<td>Hanna Instruments</td>
			<td>846-4708</td>
			<td>any digital thermometer possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Digitalwaage 200 g Dipse</td>
			<td>DIPSE</td>
			<td>tp200</td>
			<td>any digital scale possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 cm</td>
			<td>Lenovo</td>
			<td>A 908278</td>
			<td>any standard Personalcomputer possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Logitech PTZ Pro</td>
			<td>Logitech</td>
			<td>1000005246</td>
			<td>any high resolution camera possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stopwatch ROTILABO</td>
			<td>Carl Roth</td>
			<td>L423.1</td>
			<td>any stopwatch possible</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Timer ROTILABO</td>
			<td>Carl Roth</td>
			<td>A802.1</td>
			<td>any timer possible</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

animal models of depression - chronic despair model (cdm)

O transtorno depressivo maior é uma das formas mais prevalentes de doenças mentais e causa um tremendo sofrimento individual e carga socioeconômica. Apesar de sua importância, o tratamento farmacológico atual é limitado, e novas opções de tratamento são urgentemente necessárias. Um fator-chave na busca de potenciais novos medicamentos é avaliar sua potência antidepressivo em modelos animais adequados. O clássico teste de natação forçado porsolt foi usado para este fim durante décadas para induzir e avaliar um estado depressivo. Consiste em dois curtos períodos de natação forçada: o primeiro a induzir um estado deprimido e o segundo no dia seguinte para avaliar o efeito antidepressivo do agente dado entre as duas sessões de natação. Este modelo pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos. O MDL foi recentemente estabelecido e representou uma modificação do teste clássico com diferenças notáveis. Camundongos são forçados a nadar por 5 dias consecutivos, seguindo a ideia de que em humanos, a depressão é induzida por estresse crônico e não agudo. Em um período de descanso de vários dias (1-3 semanas), os animais desenvolvem desespero comportamental sustentado. O método padrão de leitura é a medição do tempo de imobilidade em uma sessão adicional de natação atrasada, mas vários métodos alternativos são propostos para obter uma visão mais ampla do estado de humor do animal. Várias ferramentas de análise podem ser usadas visando alterações comportamentais, moleculares e eletrofisiológicas. O fenótipo deprimido é estável por pelo menos 4 semanas, fornecendo uma janela de tempo para estratégias rápidas, mas também subcronicas de tratamento antidepressivo. Além disso, alterações no desenvolvimento de um estado depressivo podem ser abordadas por meio dessa abordagem. O MDL, portanto, representa uma ferramenta útil para entender melhor a depressão e desenvolver novas intervenções de tratamento.

Na primeira sessão de natação da fase de indução do MDL, os ratos geralmente mostram um tempo médio de imobilidade entre 190 e 230 s, que constantemente sobe a cada sessão adicional de natação (Figura 1A). Esse aumento é mais acentuado nos primeiros 3 dias e atinge uma fase semelhante ao planalto durante os últimos 2-3 dias. O tempo de imobilidade medido no dia 5 permanece estável ao longo de até 4 semanas, indicando desespero comportamental est?...

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Animal Models of Depression - Chronic Despair Model CDM

O modelo de rato de desespero crônico (MDL) da depressão consiste em sessões repetitivas de natação forçada e outra fase de natação retardada como leitura. Representa um modelo adequado para a indução de um estado crônico depressivo estável por pelo menos 4 semanas, para avaliar intervenções de tratamento subcrático e agudo.

Modelos Animais de Depressão - Modelo de Desespero Crônico (MDL)

Major depressive disorder is one of the most prevalent forms of mental illnesses and causes tremendous individual suffering and socioeconomic burden. ...

O modelo de desespero crônico representa um modelo adequado para a indução de um estado crônico depressivo em camundongos, a fim de entender melhor o caminho da fisiologia dos transtornos de humor e avaliar possíveis intervenções de tratamento antidepressivo. O estresse repetitivo é usado para induzir um estado depressivo, seguindo a ideia de que a depressão humana é induzida por estresse crônico e não agudo. Como os efeitos da indução do MDL são estáveis por até quatro semanas, não só é possível investigar antidepressivos de ação rápida, mas também substâncias com um início atrasado como a maioria dos antidepressivos convencionais.Antes de induzir o estado crônico depressivo, observe visualmente os camundongos para anormalidades, incluindo sinais de mordida ou barbeiro. Exclua toda a gaiola da série experimental se um animal mostrar sinais de ferimentos. Para realizar testes paramétricos emparelhados depois, certifique-se de que cada mouse está claramente marcado ou rotulado.Além disso, pese cada rato antes de iniciar o experimento. Para realizar uma sessão de natação forçada, encha um béquer ou cilindro com água de temperatura ambiente a uma altura de pelo menos 20 centímetros do fundo, deixando um mínimo de 10 centímetros entre a superfície da água e a borda superior do navio. Em seguida, transfira suavemente o mouse para a água e reserve um temporizador por 10 minutos.Para evitar que o rato se afogue, observe continuamente o mouse enquanto ele está na água de uma posição onde ele não pode ver o experimentador. Depois de 10 minutos, tire o rato da água simplesmente agarrando sua cauda. Seque suavemente o mouse com uma toalha de papel, e coloque-o sob uma luz de aquecimento ou em um tapete de aquecimento.Realize a sessão de natação forçada em cada rato todos os dias por cinco dias consecutivos. Após cinco sessões de natação, transfira os animais de volta para suas gaiolas e deixe descansar por pelo menos dois dias. Para usar o tempo de imobilidade como método de leitura, grave cada sessão de natação usando uma câmera.Em seguida, assista as gravações de vídeo offline e use um cronômetro para medir o tempo total gasto pelo mouse nas três condições comportamentais diferentes durante o teste de natação, lutando, nadando e imobilidade. O animal é considerado lutando quando tenta escapar ativamente da situação ameaçadora. Isso envolve pawing o lado do cilindro com a cabeça orientada para a parede e mover todos os membros.A superfície da água é tipicamente ligeiramente turbulenta. O animal é considerado nado quando se move pelo menos as patas de couro e percorre uma distância através da água. Ele procura ativamente uma saída, mas não levanta suas patas acima da superfície da água ou tenta superar a parede de vidro do vaso.Nesta condição, os animais frequentemente se viram ou se movem em círculos. Por fim, o animal é considerado em fase de imobilidade. Se ele se mantiver ainda em uma posição de congelamento e não se mover em tudo, ou apenas mover a cauda, ou as patas dianteiras para manter sua cabeça acima da superfície da água, nenhuma distância é ativamente percorrida, exceto para flutuação passiva, e nenhum movimento direcionado das patas dianteiras é observado.Na fase de indução do modelo de desespero crônico, durante a primeira sessão de natação, os ratos geralmente mostram um tempo médio de imobilidade entre 190 e 230 segundos, que aumenta constantemente a cada sessão adicional de natação. O tempo de imobilidade medido no quinto dia permanece estável ao longo de quatro semanas, indicando desespero comportamental estável. Intervenções antidepressivas, como imipramina, privação do sono e cetamina, reduzem significativamente o tempo de imobilidade.Embora a privação do sono combinada com um sono de recuperação não mostre uma mudança significativa do fenótipo depressivo. Uma vez que cada grupo de tratamento tem valores médios diferentes de tempo de imobilidade no quinto dia, tratamentos diferentes devem ser comparados usando valores médios normalizados em vez de valores absolutos. Se o tempo de imobilidade permanecer inalterado durante todos os cinco dias, o estresse aplicado não poderia mudar o comportamento de forma relevante e, portanto, esses camundongos não podem ser usados para avaliar os efeitos do tratamento.Outros métodos de leitura, como o teste de suspensão da cauda, o teste de preferência de sacarose do nariz e a avaliação da potencialização a longo prazo durante a técnica de grampo de remendo podem ser usados para descrever uma visão mais ampla do desespero comportamental dos animais. A medição do tempo de imobilidade é uma parte importante do modelo de desespero crônico, mas nunca deve ser o único método de leitura. Várias outras avaliações, como o teste de suspensão da cauda ou o teste de preferência de sacarose devem ser usadas.

Research

JoVE Journal

Behavior

Animal Models of Depression - Chronic Despair Model (CDM)

Using Chronic Social Stress to Model Postpartum Depression in Lactating Rodents

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Comportamento

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The minimization and alleviation of  suffering has moral and scientific implications. In order to mitigate this  negative experience one must be able to ...

Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD

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A New Method for Inducing a Depression-Like Behavior in Rats

Um novo método para induzir um comportamento parecido com depressão em ratos

Contagious depression is a phenomenon that is yet to be fully recognized and this stems from insufficient material on the subject. At the moment, there is ...

Evaluating the Anti-depression Effect of Xiaoyaosan on Chronically-stressed Mice

Avaliação do efeito antidepressão de Xiaoyaosan em ratos cronicamente estressado

In addition to the standardized use of antidepressant medications and psychotherapy, the usage of traditional Chinese medicine has lead to an overall ...

A Chronic Immobilization Stress Protocol for Inducing Depression-Like Behavior in Mice

Um protocolo de estresse de imobilização crônica para induzir o comportamento semelhante à depressão em camundongos

Depression is not yet fully understood, but various causative factors have been reported. Recently, the prevalence of depression has increased. However, ...

Chronic Post-Ischemia Pain Model for Complex Regional Pain Syndrome Type-I in Rats

Modelo crônico da dor da Borne-Isquemia para a síndrome regional complexa da dor tipo-I nos ratos

Complex regional pain syndrome type-I (CRPS-I) is a neurological disease that causes severe pain among patients and remains an unresolved medical ...

Sampling and Analysis of Animal Scent Signals

Amostragem e Análise de Sinais de Aroma Animal

We have developed an effective methodology for sampling and analysis of odor signals, by using headspace solid-phase microextraction coupled with gas ...

Generating Acute and Chronic Experimental Models of Motor Tic Expression in Rats

Gerando Modelos Experimentais Agudos e Crônicos de Expressão Tic Motor em Ratos

Motor tics are sudden, rapid, recurrent movements that are the key symptoms of Tourette syndrome and other tic disorders. The pathophysiology of tic ...

Comparative Analysis of Experimental Methods to Quantify Animal Activity in Caenorhabditis elegans Models of Mitochondrial Disease

Comparative Analysis of Experimental Methods to Quantify Animal Activity in Caenorhabditis elegans Models of Mitochondrial Disease

Análise comparativa de métodos experimentais para quantificar a atividade animal em Caenorhabditis elegans Modelos de Doença Mitocondrial

Caenorhabditis elegans is widely recognized for its central utility as a translational animal model to efficiently interrogate mechanisms and therapies of ...