Name: a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats
Uploaded: 2022-03-01T14:45:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

מחקר זה נתמך על ידי מענקים של DZHK (המרכז הגרמני לחקר הלב וכלי הדם) ל- CK ו- WMK, ה- BMBF (משרד החינוך והמחקר הגרמני) ל- CK במסגרת VasBio, ול- WMK במסגרת VasBio, SYMPATH ו- PROVIDE, וקרן המחקר הגרמנית (DFG) ל- WMK (SFB-TR84 A2, SFB-TR84 C9, SFB 1449 B1, SFB 1470 A4, KU1218/9-1 ו- KU1218/11-1).

כל ההליכים בוצעו בעקבות "המדריך לטיפול בחיות מעבדה ולשימוש בהן" (המכון למשאבי חיות מעבדה, מהדורה 8 2011) ואושרו על ידי הוועדה הממשלתית המקומית לטיפול בבעלי חיים ולשימוש בבעלי חיים של משרד המדינה הגרמני לבריאות ולעניינים חברתיים (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO), ברלין; פרוטוקול מס'. G0030/18). ראשית, אי ס...

<ol>
	<li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease:+Updated+recommendations+of+the+cologne+consensus+conference+2011.">Pulmonary hypertension due to left heart disease: Updated recommendations of the cologne consensus conference 2011.</a> International Journal of Cardiology. 154, 34-44 (2011).</li><li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Left+ventricular+heart+failure+and+pulmonary+hypertension.">Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension.</a> European Heart Journal. 37 (12), 942-954 (2016).</li><li>Fayyaz, A. U., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Global+Pulmonary+vascular+remodeling+in+pulmonary+hypertension+associated+with+heart+failure+and+preserved+or+reduced+ejection+fraction.">Global Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension associated with heart failure and preserved or reduced ejection fraction.</a> Circulation. 137 (17), 1796-1810 (2018).</li><li>Hunt, J. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+veins+in+the+normal+lung+and+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 305 (10), 725-736 (2013).</li><li>Bursi, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+pressures+and+death+in+heart+failure:+A+community+study.">Pulmonary pressures and death in heart failure: A community study.</a> Journal of the American College of Cardiology. 59 (3), 222-231 (2012).</li><li>Ryan, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+ventricular+adaptation+and+failure+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Right ventricular adaptation and failure in pulmonary arterial hypertension.</a> Canadian Journal of Cardiology. 31 (4), 391-406 (2015).</li><li>Miller, W. L., Mahoney, D. W., Enriquez-Sarano, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+Doppler-echocardiographic+imaging+and+clinical+outcomes+with+left+ventricular+systolic+dysfunction:+Independent+effect+of+pulmonary+hypertension.">Quantitative Doppler-echocardiographic imaging and clinical outcomes with left ventricular systolic dysfunction: Independent effect of pulmonary hypertension.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 7 (2), 330-336 (2014).</li><li>Kjaergaard, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+importance+of+pulmonary+hypertension+in+patients+with+heart+failure.">Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure.</a> The American Journal of Cardiology. 99 (8), 1146-1150 (2007).</li><li>Shah, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+after+heart+transplantation+in+patients+bridged+with+the+total+artificial+heart.">Pulmonary hypertension after heart transplantation in patients bridged with the total artificial heart.</a> ASAIO Journal. 62 (1), 69-73 (2016).</li><li>Tracy, G. P., Proctor, M. S., Hizny, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+pulmonary+artery+hypertension+in+aortic+stenosis+after+aortic+valve+replacement.">Reversibility of pulmonary artery hypertension in aortic stenosis after aortic valve replacement.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 50 (1), 89-93 (1990).</li><li>Lindelow, B., Andersson, B., Waagstein, F., Bergh, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+and+low+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates.+A+5-year+follow-up+after+heart+transplantation+shows+continuous+reduction+in+resistance+and+no+difference+in+complication+rate.">High and low pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates. A 5-year follow-up after heart transplantation shows continuous reduction in resistance and no difference in complication rate.</a> European Heart Journal. 20 (2), 148-156 (1999).</li><li>Martin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implantable+left+ventricular+assist+device+for+treatment+of+pulmonary+hypertension+in+candidates+for+orthotopic+heart+transplantation-a+preliminary+study.">Implantable left ventricular assist device for treatment of pulmonary hypertension in candidates for orthotopic heart transplantation-a preliminary study.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 25 (6), 971-977 (2004).</li><li>Gallagher, R. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Univentricular+support+results+in+reduction+of+pulmonary+resistance+and+improved+right+ventricular+function.">Univentricular support results in reduction of pulmonary resistance and improved right ventricular function.</a> ASAIO Transactions. 37 (3), 287-288 (1991).</li><li>Beyersdorf, F., Schlensak, C., Berchtold-Herz, M., Trummer, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regression+of+&amp;#34;fixed&amp;#34;+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates+after+unloading+with+ventricular+assist+devices.">Regression of &amp;#34;fixed&amp;#34; pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates after unloading with ventricular assist devices.</a> The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (4), 747-749 (2010).</li><li>Hoffmann, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mast+cells+promote+lung+vascular+remodelling+in+pulmonary+hypertension.">Mast cells promote lung vascular remodelling in pulmonary hypertension.</a> European Respiratory Journal. 37 (6), 1400-1410 (2011).</li><li>Litwin, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serial+echocardiographic-Doppler+assessment+of+left+ventricular+geometry+and+function+in+rats+with+pressure-overload+hypertrophy.+Chronic+angiotensin-converting+enzyme+inhibition+attenuates+the+transition+to+heart+failure.">Serial echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular geometry and function in rats with pressure-overload hypertrophy. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the transition to heart failure.</a> Circulation. 91 (10), 2642-2654 (1995).</li><li>Rockman, H. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Segregation+of+atrial-specific+and+inducible+expression+of+an+atrial+natriuretic+factor+transgene+in+an+in+vivo+murine+model+of+cardiac+hypertrophy.">Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (18), 8277-8281 (1991).</li><li>de Montgolfier, O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+Systolic+blood+pressure+induces+cerebral+microvascular+endothelial+dysfunction,+neurovascular+unit+damage,+and+cognitive+decline+in+mice.">High Systolic blood pressure induces cerebral microvascular endothelial dysfunction, neurovascular unit damage, and cognitive decline in mice.</a> Hypertension. 73 (1), 217-228 (2019).</li><li>Breitling, S., Ravindran, K., Goldenberg, N. M., Kuebler, W. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+pathophysiology+of+pulmonary+hypertension+in+left+heart+disease.">The pathophysiology of pulmonary hypertension in left heart disease.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 309 (9), 924-941 (2015).</li><li>Ranchoux, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Metabolic+syndrome+exacerbates+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Metabolic syndrome exacerbates pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> Circulation Research. 125 (4), 449-466 (2019).</li><li>Zhang, H., Huang, W., Liu, H., Zheng, Y., Liao, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanical+stretching+of+pulmonary+vein+stimulates+matrix+metalloproteinase-9+and+transforming+growth+factor-beta1+through+stretch-activated+channel/MAPK+pathways+in+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease+model+rats.">Mechanical stretching of pulmonary vein stimulates matrix metalloproteinase-9 and transforming growth factor-beta1 through stretch-activated channel/MAPK pathways in pulmonary hypertension due to left heart disease model rats.</a> PLoS One. 15, 0235824 (2020).</li><li>Yin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sildenafil+preserves+lung+endothelial+function+and+prevents+pulmonary+vascular+remodeling+in+a+rat+model+of+diastolic+heart+failure.">Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure.</a> Circulation: Heart Failure. 4 (2), 198-206 (2011).</li><li>Yin, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+nitric+oxide+versus+aerosolized+iloprost+for+the+treatment+of+pulmonary+hypertension+with+left+heart+disease.">Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of pulmonary hypertension with left heart disease.</a> Critical Care Medicine. 37 (3), 980-986 (2009).</li><li>Breitling, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+mast+cell-B+cell+axis+in+lung+vascular+remodeling+and+pulmonary+hypertension.">The mast cell-B cell axis in lung vascular remodeling and pulmonary hypertension.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 312 (5), 710-721 (2017).</li><li>Kerem, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lung+endothelial+dysfunction+in+congestive+heart+failure:+Role+of+impaired+Ca2++signaling+and+cytoskeletal+reorganization.">Lung endothelial dysfunction in congestive heart failure: Role of impaired Ca2+ signaling and cytoskeletal reorganization.</a> Circulation Research. 106 (6), 1103-1116 (2010).</li><li>Goncalves-Rodrigues, P., Miranda-Silva, D., Leite-Moreira, A. F., Falcao-Pires, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Studying+left+ventricular+reverse+remodeling+by+aortic+debanding+in+rodents.">Studying left ventricular reverse remodeling by aortic debanding in rodents.</a> Journal of Visualized Experiments. (173), e60036 (2021).</li><li>Miranda-Silva, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+biventricular+alterations+in+myocardial+(reverse)+remodelling+in+aortic+banding-induced+chronic+pressure+overload.">Characterization of biventricular alterations in myocardial (reverse) remodelling in aortic banding-induced chronic pressure overload.</a> Scientific Reports. 9, 2956 (2019).</li><li>Chou, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effects+of+debanding+on+the+lung+expression+of+ET-1,+eNOS,+and+cGMP+in+rats+with+left+ventricular+pressure+overload.">The effects of debanding on the lung expression of ET-1, eNOS, and cGMP in rats with left ventricular pressure overload.</a> Experimental Biology and Medicine. 231 (6), 954-959 (2006).</li><li>Hentschel, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+of+the+phosphodiesterase-3+inhibitor+milrinone+attenuates+pulmonary+hypertension+in+a+rat+model+of+congestive+heart+failure.">Inhalation of the phosphodiesterase-3 inhibitor milrinone attenuates pulmonary hypertension in a rat model of congestive heart failure.</a> Anesthesiology. 106 (1), 124-131 (2007).</li><li>Gs, A. K., Raj, B., Santhosh, K. S., Sanjay, G., Kartha, C. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ascending+aortic+constriction+in+rats+for+creation+of+pressure+overload+cardiac+hypertrophy+model.">Ascending aortic constriction in rats for creation of pressure overload cardiac hypertrophy model.</a> Journal of Visualized Experiments. (88), e50983 (2014).</li><li>Angermann, C. E., Ertl, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Natriuretic+peptides--new+diagnostic+markers+in+heart+disease.">Natriuretic peptides--new diagnostic markers in heart disease.</a> Herz. 29 (6), 609-617 (2004).</li><li>Ordodi, V. L., Paunescu, V., Mic, F. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimal+access+to+the+rat+heart+by+transverse+bilateral+thoracotomy+with+double+ligature+of+the+internal+thoracic+arteries.">Optimal access to the rat heart by transverse bilateral thoracotomy with double ligature of the internal thoracic arteries.</a> American Association for Laboratory Animal Science. 47 (5), 44-46 (2008).</li><li>Fay, D. S., Gerow, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+biologist's+guide+to+statistical+thinking+and+analysis.">A biologist's guide to statistical thinking and analysis.</a> WormBook. , 1-54 (2013).</li><li>Etz, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medically+refractory+pulmonary+hypertension:+treatment+with+nonpulsatile+left+ventricular+assist+devices.">Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 83 (5), 1697-1705 (2007).</li><li>Mikus, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+fixed+pulmonary+hypertension+in+left+ventricular+assist+device+support+recipients.">Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 40 (4), 971-977 (2011).</li><li>Zelt, J. G. E., Chaudhary, K. R., Cadete, V. J., Mielniczuk, L. M., Stewart, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medical+therapy+for+heart+failure+associated+with+pulmonary+hypertension.">Medical therapy for heart failure associated with pulmonary hypertension.</a> Circulation Research. 124 (11), 1551-1567 (2019).</li></ol>

כאן, דווח על טכניקה כירורגית מפורטת לפירוק אבי העורקים במודל AoB של חולדה שניתן להשתמש בה כדי לחקור את ההיפוך של PH-LHD ואת המנגנונים התאיים והמולקולריים המניעים שיפוץ הפוך בכלי הדם הריאתיים וב-RV. שלושה שבועות של התכווצות אבי העורקים בחולדות צעירות גורמים ל-PH-LHD הניכרים כלחצי LV מוגברים, היפרטר?...

אי ספיקת לב היא סיבת המוות המובילה במדינות המפותחות וצפויה לגדול ב-25% בעשור הקרוב. יתר לחץ דם ריאתי (PH) - עלייה פתולוגית של לחץ הדם במחזור הדם הריאתי - משפיע על כ -70% מהחולים עם אי ספיקת לב סופנית; ארגון הבריאות העולמי מסווג PH כיתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית (PH-LHD)1. PH-LHD יזם על ידי תפקוד לקוי של החדר השמאלי הסיסטולי ו/או הדיאסטולי (LV) שמביא ללחץ מילוי גבוה וגודש פסיבי של דם למחזור הדםהריאתי 2. למרות שבתחילה הוא הפיך, PH-LHD מתקבע בהדרגה עקב שיפוץ פעיל של כלי הדם הריאתיים בכל התאים של מחזור הדם הריאתי, כלומר עורקים, נימים וורידים 3,4. גם PH הפיך וגם PH קבוע מגבירים את עומס ה-RV, ובתחילה מניעים היפרטרופיה אדפטיבית של שריר הלב, אך בסופו של דבר גורמים להתרחבות RV, היפוקינזיס, פיברוזיס ופירוק שמובילים בהדרגה לכשל RV 1,2,5,6. ככזה, PH מאיץ את התקדמות המחלה בחולי אי ספיקת לב ומגביר את התמותה, במיוחד בחולים העוברים טיפול כירורגי על ידי השתלת מכשירי סיוע לחדר שמאל (LVAD) ו/או השתלת לב 7,8,9. נכון לעכשיו, לא קיימים טיפולים מרפאים שיכולים להפוך את התהליך של שיפוץ כלי דם ריאתיים, ולכן יש צורך במחקר מכניסטי בסיסי במערכות מודל מתאימות.
חשוב לציין כי מחקרים קליניים מראים כי PH-LHD כסיבוך שכיח בחולים עם היצרות אבי העורקים יכול להשתפר במהירות בתקופה המוקדמת שלאחר הניתוח לאחר הניתוח לאחר החלפת מסתם אבי העורקים10. באופן אנלוגי, עמידות גבוהה (>3 יחידות עץ) טרום ניתוחית לכלי דם ריאתיים (PVR) שהייתה, עם זאת, הפיכה על ניטרופוסיד מנורמלת באופן בר קיימא לאחר השתלת לב במחקר מעקב של 5 שנים11. באופן דומה, הפחתה נאותה של PVR הפיך וקבוע כאחד ושיפור תפקוד ה-RV בחולי LHD יכולים להתממש תוך מספר חודשים על ידי פריקת החדר השמאלי באמצעות מכשירי עזר חדריים מושתלים ובלתי פולסים 12,13,14. נכון לעכשיו, המנגנונים התאיים והמולקולריים המניעים שיפוץ הפוך במחזור הריאתי ובבית הלב RV אינם ברורים. עם זאת, הבנתם עשויה לספק תובנה חשובה לגבי מסלולים פיזיולוגיים שעשויים להיות מנוצלים מבחינה טיפולית כדי להפוך את שיפוץ כלי הדם והקרוואנים של הריאות ב-PH-LHD ובצורות אחרות של PH.
מודל פרה-קליני מתאים המשכפל כראוי את התכונות הפתופיזיולוגיות והמולקולריות של PH-LHD יכול לשמש למחקרים תרגומיים באי ספיקת לב גודשת הנגרמת על ידי עומס יתר בלחץ עקב פסים כירורגיים של אבי העורקים (AoB) בחולדות 4,15,16. בהשוואה לאי ספיקת לב דומה עקב עומס יתר בלחץ במודל מורין של התכווצות אבי העורקים הרוחבי (TAC)17, פסים של אבי העורקים העולה מעל שורש אבי העורקים בחולדות AoB אינם מייצרים יתר לחץ דם בעורק הצוואר השמאלי מכיוון שאתר הפסים הוא פרוקסימלי של יציאת עורק הצוואר השמאלי מאבי העורקים. כתוצאה מכך, AoB אינו גורם לפגיעה עצבית בצד שמאל בקליפת המוח כפי שהיא אופיינית ל-TAC18, ואשר עשויה להשפיע על תוצאות המחקר. בהשוואה למודלים אחרים של מכרסמים של PH-LHD המושרה בניתוח, מודלים של חולדות בכלל, ו-AoB בפרט, מוכיחים שהם חזקים יותר, ניתנים לשחזור ומשכפלים את השיפוץ של מחזור הדם הריאתי האופייני לחולי PH-LHD. יחד עם זאת, קטלניות פריאופרטיבית נמוכה19. לחצי LV מוגברים ותפקוד לקוי של LV בחולדות AoB גורמים להתפתחות PH-LHD, וכתוצאה מכך לחצי RV גבוהים ושיפוץ קרוואנים. ככזה, מודל עכברוש AoB הוכח כיעיל ביותר בסדרה של מחקרים קודמים על ידי קבוצות עצמאיות, כולל את עצמנו, כדי לזהות פתומכניזמים של שיפוץ כלי דם ריאתיים ולבחון אסטרטגיות טיפול פוטנציאליות עבור PH-LHD 4,15,20,21,22,23,24,25.
במחקר הנוכחי, מודל חולדות AoB שימש להקמת הליך כירורגי של פירוק אבי העורקים כדי לחקור מנגנונים של שיפוץ הפוך בכלי הדם הריאתיים וב- RV. בעבר פותחו מודלים של שיפוץ הפוך שריר הלב כגון פירוק אבי העורקים בעכברים26 וחולדות27 כדי לחקור את המנגנונים התאיים והמולקולריים המווסתים את הרגרסיה של היפרטרופיה של החדר השמאלי ולבחון אפשרויות טיפוליות פוטנציאליות לקידום שריר הלב שחזור. יתר על כן, מספר מוגבל של מחקרים קודמים בחנו את ההשפעות של פירוק אבי העורקים על PH-LHD בחולדות והראו כי פירוק אבי העורקים עשוי להפוך היפרטרופיה מדיאלית בעורקי ריאות, לנרמל את הביטוי של טרום-פרו-אנדותלין 1 ולשפר את ההמודינמיקה הריאתית27,28, מה שמספק עדות להיפוך של PH בחולדות עם אי ספיקת לב. כאן, ההליכים הטכניים של ניתוח ההדבקה ממוטבים ומתוקננים, למשל על ידי החלת קנה הנשימה במקום אינטובציה אנדוטרכאלית או על ידי שימוש בקליעי טיטניום בקוטר פנימי מוגדר לפסים אבי העורקים במקום תפרים פוליפרופילן עם מחט קהה26,27, ובכך לספק שליטה טובה יותר על ההליכים הכירורגיים, יכולת שכפול מוגברת של המודל ושיעור הישרדות משופר.
מנקודת מבט מדעית, המשמעות של מודל פירוק PH-LHD אינה טמונה רק בהדגמת ההיפוך של הפנוטיפ הקרדיווסקולרי והריאותי באי ספיקת לב, אלא חשוב מכך, בזיהוי מניעים מולקולריים המפעילים ו/או מקיימים שיפוץ הפוך בעורקים ריאתיים כמועמדים מבטיחים למיקוד טיפולי עתידי.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Amoxicillin</td>
			<td>Ratiopharm</td>
			<td>PC: 04150075615985</td>
			<td>Antibiotic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-BNP antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab239510</td>
			<td>Western Blotting</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aquasonic 100 Ultrasound gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>BT-025-0037L</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bepanthen</td>
			<td>Bayer</td>
			<td>6029009.00.00</td>
			<td>Eye ointment 
			eye ointment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carprosol (Carprofen)</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401808.00.00</td>
			<td>Analgesic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Clip holder</td>
			<td>Weck stainless USA</td>
			<td>523140S</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-09</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-resolution imaging system</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics, Amsterdam, Netherlands</td>
			<td>VeVo 3100</td>
			<td>Echocardiography machine. Images were acquired with pulse-wave Doppler mode, M-mode and B-mode</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>400806.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401650.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mathieu needle holder</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12010-14</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mechanical ventilator (Rodent ventilator)</td>
			<td>UGO Basile S.R.L.</td>
			<td>7025</td>
			<td>Volume controlled respirator</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metal clip</td>
			<td>Hemoclip</td>
			<td>523735</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microscope</td>
			<td>Leica</td>
			<td>M651</td>
			<td>Manual surgical microscope for microsurgical procedures</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Millar Mikro-Tip pressure catheters</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>SPR-671</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Moria Iris forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11373-12</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Noyes spring scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>15013-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Povidone iodine/iodophor solution</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>16332M01</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PowerLab</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>4_35</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Prolene Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>EH7830</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rib spreader (Alm selfretaining retractor blunt, 70 mm, 2 3/4&#8243;)</td>
			<td>Austos</td>
			<td>AE-BV010R</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Serrated Graefe forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11052-10</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silk Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>K871</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Skin disinfiction solution (colored)</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>19412M07</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spectra 360 Elektrode gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>TB-250-0241H</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sponge points tissue</td>
			<td>Sugi</td>
			<td>REF 30601</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sprague-Dawley rat</td>
			<td>Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France</td>
			<td></td>
			<td>Study animals</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tracheal cannula</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Outer diameter 2 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazin</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401510.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats

יתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית (PH-LHD) הוא הצורה הנפוצה ביותר של PH, אך הפתופיזיולוגיה שלו מאופיינת בצורה גרועה מאשר יתר לחץ דם עורקי ריאתי (PAH). כתוצאה מכך, חסרות התערבויות טיפוליות מאושרות לטיפול או מניעה של PH-LHD. תרופות המשמשות לטיפול ב- PH בחולי PAH אינן מומלצות לטיפול ב- PH-LHD, שכן עמידות מופחתת של כלי הדם הריאתיים (PVR) וזרימת דם ריאתית מוגברת בנוכחות לחצי מילוי מוגברים בצד שמאל עלולים לגרום לפירוק לב שמאל ובצקת ריאתית. יש לפתח אסטרטגיות חדשות כדי להפוך את PH בחולי LHD. בניגוד ל-PAH, PH-LHD מתפתח עקב עומס מכני מוגבר הנגרם על ידי גודש דם במחזור הדם של הריאות במהלך אי ספיקת לב שמאלית. מבחינה קלינית, פריקה מכנית של החדר השמאלי (LV) על ידי החלפת מסתם אבי העורקים בחולי היצרות אבי העורקים או על ידי השתלת מכשירי סיוע LV בחולי אי ספיקת לב סופנית מנרמלת לא רק את הלחצים העורקיים הריאתיים והחדר הימני (RV) אלא גם את PVR, ובכך מספקת ראיות עקיפות לשיפוץ הפוך בכלי הדם הריאתיים. באמצעות מודל חולדות מבוסס של PH-LHD עקב אי ספיקת לב שמאלית המופעלת על ידי עומס יתר בלחץ עם התפתחות נוספת של PH, פותח מודל לחקר המנגנונים המולקולריים והתאיים של תהליך שיפוץ הפוך פיזיולוגי זה. באופן ספציפי, בוצע ניתוח פירוק אבי העורקים, שהביא לשיפוץ הפוך של שריר הלב LV ופריקתו. במקביל, ניתן היה לזהות נורמליזציה מלאה של לחץ סיסטולי RV והיפוך משמעותי אך לא שלם של היפרטרופיה של RV. מודל זה עשוי להציג כלי רב ערך לחקר המנגנונים של שיפוץ הפוך פיזיולוגי במחזור הדם הריאתי וב- RV, במטרה לפתח אסטרטגיות טיפוליות לטיפול ב- PH-LHD וצורות אחרות של PH.

ראשית, פירוק מוצלח של אבי העורקים אושר על ידי אקוקרדיוגרפיה טרנסתורקטית שבוצעה לפני ואחרי הליך ההארקה בחיות AoB (איור 6). לשם כך, קשת אבי העורקים הוערכה בתצוגת מצב B של ציר ארוך פארא-סטרנלי (PLAX). המיקום של הקליפ על אבי העורקים העולה בחיות AoB והיעדרו לאחר ניתוח דב הודגם (<strong class="xfi...

Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats

הפרוטוקול הנוכחי מתאר הליך כירורגי להסרת פסים עולים-אבי העורקים במודל של חולדה של יתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית. טכניקה זו חוקרת מנגנונים אנדוגניים של שיפוץ הפוך במחזור הדם הריאתי ובלב הימני, ובכך מודיעה על אסטרטגיות להיפוך יתר לחץ דם ריאתי ו/או תפקוד לקוי של החדר הימני.

מודל של שיפוץ כלי דם הפוכים ביתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית על ידי התייבשות אבי העורקים בחולדות

Pulmonary hypertension due to left heart disease (PH-LHD) is the most common form of PH, yet its pathophysiology is poorly characterized than pulmonary ...

הפרוטוקול שלנו מתאר הליך כירורגי להסרת פס אבי העורקים העולה במודל חולדות של יתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית, מה שמוביל להיפוך יתר לחץ דם ריאתי. טכניקה זו מציגה כלי רב ערך לחקר מנגנונים של שיפוץ הפוך פיזיולוגי במחזור הדם הריאתי ובחדר הימני. זה יכול לעזור בפיתוח אסטרטגיות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי.לאחר הכנת כלי הניתוח, מניחים חולדה מורדמת במצב שכיבה על שולחן כירורגי מעוקר. לאחר מכן, תיקנו את הבטן והגפיים של החיה עם סרט דבק, וחטאו את עור החיה בתמיסת פובידון-יוד/יודופור. שימו לב לצלקות ותפרים מניתוח הפסים הכירורגיים הראשונים של אבי העורקים, או AoB.לאחר הבטחת עומק נאות של הרדמה עם צביטה בבוהן, הסר את התפרים מניתוח AoB הראשי. לאחר מכן, בצע טרכאוטומיה על ידי ביצוע חתך קו אמצע צוואר הרחם באורך 7 עד 10 מילימטרים עם מספריים עדינים. בעזרת זוג מלקחיים קהים, לנתח את הרקמה הרכה הצווארית כדי לחשוף את שרירי האינפרהיואידים.לאחר מכן, על ידי פיצול השרירים בקו האמצע, דמיינו את קנה הנשימה. בסיום, בצעו חתך קנה הנשימה באורך שני מילימטרים בין שתי טבעות סחוסות תוך שימוש במספריים קפיציים זוויתיים של Noyes כדי להחדיר את צינורית קנה הנשימה בקוטר חיצוני שני מילימטרים לקנה הנשימה. לאחר מכן, אבטח את הצינורית עם תפר משי 4-0.חברו את הקצה השני של צינורית קנה הנשימה למכונת הנשמה מכנית תוך שמירה על מינימום שטח מת. שמור על אוורור ריאות פריאופרטיבי בקצב נשימה של 90 נשימות לדקה בנפח גאות של 8.5 מיליליטר לקילוגרם של משקל גוף. עבור פירוק אבי העורקים, בצע חתך עור באורך 20 מילימטרים בין הצלעות השנייה והשלישית באמצעות מספריים עדינים.בעזרת מספריים כירורגיים קטנים יותר, מפזרים וחותכים את השרירים שכבה אחר שכבה, ולאחר מכן מבצעים חתך רוחבי של 10 מילימטר לאורך הרווח הבין-קוסטלי בין הצלע השנייה לשלישית. השתמשו במפיץ צלעות כדי להרחיב את הרווח הבין-כוכבי בין הצלע השנייה לשלישית, כדי ליצור חלון ניתוחי. בעזרת מלקחיים קהים, הפרד את התימוס מהלב ואת עורקי הצינור כדי לדמיין את אבי העורקים עם הקליפ.החזק את הקליפ בעזרת המלקחיים, ולאחר מכן הסר את רקמת החיבור סביב הקליפ כדי לחשוף את אבי העורקים. פתח את התפס עם מחזיק מחט, והסר את התפס מחלל בית החזה. לפני סגירת החזה, פתחו את אטלקטזיס הריאה והבטיחו גיוס ריאה הולם ללא התנפחות יתר עם אוורור מכני, עם נפח גאות של 9.5 מיליליטר לקילוגרם משקל גוף למשך 10 דקות, וחזרו לנפח גאות של 8.5 מיליליטר לקילוגרם משקל גוף.מאוחר יותר, סגרו את השרירים העמוקים על ידי תפר פשוט שנקטע באמצעות משי 4-0, וחברו את השרירים העליונים עם תפר רציף פשוט. לאחר מכן, סגור את העור עם תפר רציף פשוט. נתק את צינורית קנה הנשימה ממכונת האוורור תוך התבוננות בחולדה לנשימה ספונטנית.אם החיה לא מצליחה לנשום באופן ספונטני עם הניתוק, חברו מחדש את מכונת ההנשמה והמשיכו באוורור למשך חמש דקות נוספות לפני שתחזרו על ההליך. לאחר חידוש הנשימה הספונטנית, יש להסיר את הצינורית מקנה הנשימה ולנקות את הנוזל סביב קנה הנשימה באמצעות נקודות ספוג. סגרו את קנה הנשימה עם תפר פשוט באמצעות פרולין 6-0, וסגרו את שרירי האינפרהיואידים בתפר פשוט שנקטע באמצעות משי 4-0.חברו את העור בתפר רציף פשוט, ולאחר מכן ניקוי וחיטוי השרירים והעור בתהליך עם תמיסת פובידון-יוד/יודופור. לאחר השלמת ההליך הכירורגי, העבירו בעל חיים יחיד לכלוב התאוששות עם תוספת חמצן ומנורת אינפרא אדום, והניחו את מסכת החמצן קרוב לחוטם החולדה. במחקר, המיקום של הקליפ על אבי העורקים העולה בחיות AoB והיעדרו לאחר הניתוח, או דב, הודגם.כמו כן, זרימת הדם של אבי העורקים הוערכה על ידי הדמיית דופלר בגלים פועמים לפני ואחרי הקליפ בחיות AoB לפני ההתפרקות ובמקטעי אבי העורקים המתאימים לאחר ניתוח דב. התוצאות הראו הנחתה ניכרת של שיפוע זרימת הדם בהתאם להארקה התפקודית. בשבוע החמישי, חולדות דב ביטאו פפטיד נטריורטי במוח, או BNP, ברמות דומות לחיות הבושה, מה שמעיד על היפוך החדר השמאלי, או LV, כשל על ידי פירוק אבי העורקים.ההערכה של תפקוד LV על ידי אקו-קרדיוגרפיה טרנסתורקטית גילתה שבר פליטה מוגבר של LV ונפח LV בחיות דב בהשוואה לחולדות AoB. ניתוח הפירוק שבוצע בשבוע השלישי לאחר ש-AoB הביא להפחתה משמעותית של הלחץ הסיסטולי בחדר השמאלי וההיפרטרופיה של LV בהשוואה לחיות ה-AoB. בהשוואה לחולדות ה-AoB בשבוע השלישי ובשבוע החמישי, חיות הדב הראו גם ירידה משמעותית בלחץ הסיסטולי בחדר הימני ובהיפרטרופיה של החדר הימני, מה שהדגים היפוך מוצלח של יתר לחץ דם ריאתי עקב מחלת לב שמאלית.השלבים הקריטיים ביותר בהליך זה הם הסרת הקליפ וגיוס הריאה לאחר פירוק אבי העורקים. צעדים אלה, כאשר הם מבוצעים כראוי, מגבירים את הישרדות בעלי החיים.

Research

JoVE Journal

Medicine

Ascending Aortic Constriction in Rats for Creation of Pressure Overload Cardiac Hypertrophy Model

עולה אבי העורקים תעוקה בחולדות ליצירת עומס יתר לחץ לב היפרטרופיה הדגם

Ascending aortic constriction is the most common and successful surgical model for creating pressure overload induced cardiac hypertrophy and heart ...

Assessment of Vascular Function in Patients With Chronic Kidney Disease

הערכה של תפקוד כלי דם בחולים עם מחלת כליות כרונית

Patients with chronic kidney disease (CKD) have significantly increased risk of cardiovascular disease (CVD) compared to the general population, and this ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

קשירת קבע של העורק השמאלי קדמי יורד כלילית בעכברים: דגם של Remodelling אוטם שריר לב ופוסט-אי ספיקת לב

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

A Model of Cardiac Remodeling Through Constriction of the Abdominal Aorta in Rats

מודל של שיפוץ לב באמצעות התכווצות של אבי העורקים בבטן בחולדות

Heart failure is one of the leading causes of death worldwide. It is a complex clinical syndromethat includes fatigue, dyspnea, exercise intolerance, and ...

Shunt Surgery, Right Heart Catheterization, and Vascular Morphometry in a Rat Model for Flow-induced Pulmonary Arterial Hypertension

כירורגיה שאנט, צנתור לב ימני, וכלי הדם Morphometry במודל חולדה עבור נגרמת זרימה ריאתי עורקי יתר לחץ דם

In this protocol, PAH is induced by combining a 60 mg/kg monocrotalin (MCT) injection with increased pulmonary blood flow through an aorto-caval shunt ...

Induction and Phenotyping of Acute Right Heart Failure in a Large Animal Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

אינדוקציה ופנוטיפינג של אי ספיקת לב ימנית חריפה במודל בעלי חיים גדול של יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי כרוני

The development of acute right heart failure (ARHF) in the context of chronic pulmonary hypertension (PH) is associated with poor short-term outcomes. The ...

Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat

היצרות פרפור השמאלי המושרה Arterialization ורידית ריאתית יתר לחץ דם ריאתי קבוצה 2 בעכברוש

The mechanism of mitral stenosis-induced pulmonary venous arterialization and group 2 pulmonary hypertension (PH) is unclear. There is no rodent model of ...

The Left Pneumonectomy Combined with Monocrotaline or Sugen as a Model of Pulmonary Hypertension in Rats

כריתת ריאה השמאלית בשילוב עם Monocrotaline או Sugen כמודל של יתר לחץ דם ריאתי אצל חולדות

In this protocol, we detail the correct procedural steps and necessary precautions to successfully perform a left pneumonectomy and induce PAH in rats ...

Studying Left Ventricular Reverse Remodeling by Aortic Debanding in Rodents

לימוד שיפוץ הפוך חדרי שמאלי על ידי ניתוק האבניים במכרסמים

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, ...

A Rat Model of Pressure Overload Induced Moderate Remodeling and Systolic Dysfunction as Opposed to Overt Systolic Heart Failure

מודל חולדה של עומס יתר של לחץ המושרה שיפוץ מתון תפקוד סיסטולית לעומת אי ספיקת לב סיסטולית.

In response to an injury, such as myocardial infarction, prolonged hypertension or a cardiotoxic agent, the heart initially adapts through the activation ...