Name: a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats
Uploaded: 2022-03-01T14:45:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

Denne forskningen ble støttet av tilskudd fra DZHK (German Centre for Cardiovascular Research) til CK og WMK, BMBF (German Ministry of Education and Research) til CK innenfor rammen av VasBio, og til WMK innenfor rammen av VasBio, SYMPATH og PROVID, og German Research Foundation (DFG) til WMK (SFB-TR84 A2, SFB-TR84 C9, SFB 1449 B1, SFB 1470 A4, KU1218/9-1 og KU1218/11-1).

Alle prosedyrer ble utført etter "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (Institute of Laboratory Animal Resources, 8. utgave 2011) og godkjent av den lokale statlige dyrepleie- og brukskomiteen til det tyske statskontoret for helse- og sosialsaker (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO), Berlin; protokollnr. G0030/18). For det første ble kongestiv hjertesvikt kirurgisk indusert i juvenile Sprague-Dawley rotter ~ 100 g kroppsvekt (bw) (se Tabell over materialer) ved å plassere et t...

<ol>
	<li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease:+Updated+recommendations+of+the+cologne+consensus+conference+2011.">Pulmonary hypertension due to left heart disease: Updated recommendations of the cologne consensus conference 2011.</a> International Journal of Cardiology. 154, 34-44 (2011).</li><li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Left+ventricular+heart+failure+and+pulmonary+hypertension.">Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension.</a> European Heart Journal. 37 (12), 942-954 (2016).</li><li>Fayyaz, A. U., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Global+Pulmonary+vascular+remodeling+in+pulmonary+hypertension+associated+with+heart+failure+and+preserved+or+reduced+ejection+fraction.">Global Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension associated with heart failure and preserved or reduced ejection fraction.</a> Circulation. 137 (17), 1796-1810 (2018).</li><li>Hunt, J. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+veins+in+the+normal+lung+and+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 305 (10), 725-736 (2013).</li><li>Bursi, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+pressures+and+death+in+heart+failure:+A+community+study.">Pulmonary pressures and death in heart failure: A community study.</a> Journal of the American College of Cardiology. 59 (3), 222-231 (2012).</li><li>Ryan, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+ventricular+adaptation+and+failure+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Right ventricular adaptation and failure in pulmonary arterial hypertension.</a> Canadian Journal of Cardiology. 31 (4), 391-406 (2015).</li><li>Miller, W. L., Mahoney, D. W., Enriquez-Sarano, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+Doppler-echocardiographic+imaging+and+clinical+outcomes+with+left+ventricular+systolic+dysfunction:+Independent+effect+of+pulmonary+hypertension.">Quantitative Doppler-echocardiographic imaging and clinical outcomes with left ventricular systolic dysfunction: Independent effect of pulmonary hypertension.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 7 (2), 330-336 (2014).</li><li>Kjaergaard, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+importance+of+pulmonary+hypertension+in+patients+with+heart+failure.">Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure.</a> The American Journal of Cardiology. 99 (8), 1146-1150 (2007).</li><li>Shah, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+after+heart+transplantation+in+patients+bridged+with+the+total+artificial+heart.">Pulmonary hypertension after heart transplantation in patients bridged with the total artificial heart.</a> ASAIO Journal. 62 (1), 69-73 (2016).</li><li>Tracy, G. P., Proctor, M. S., Hizny, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+pulmonary+artery+hypertension+in+aortic+stenosis+after+aortic+valve+replacement.">Reversibility of pulmonary artery hypertension in aortic stenosis after aortic valve replacement.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 50 (1), 89-93 (1990).</li><li>Lindelow, B., Andersson, B., Waagstein, F., Bergh, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+and+low+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates.+A+5-year+follow-up+after+heart+transplantation+shows+continuous+reduction+in+resistance+and+no+difference+in+complication+rate.">High and low pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates. A 5-year follow-up after heart transplantation shows continuous reduction in resistance and no difference in complication rate.</a> European Heart Journal. 20 (2), 148-156 (1999).</li><li>Martin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implantable+left+ventricular+assist+device+for+treatment+of+pulmonary+hypertension+in+candidates+for+orthotopic+heart+transplantation-a+preliminary+study.">Implantable left ventricular assist device for treatment of pulmonary hypertension in candidates for orthotopic heart transplantation-a preliminary study.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 25 (6), 971-977 (2004).</li><li>Gallagher, R. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Univentricular+support+results+in+reduction+of+pulmonary+resistance+and+improved+right+ventricular+function.">Univentricular support results in reduction of pulmonary resistance and improved right ventricular function.</a> ASAIO Transactions. 37 (3), 287-288 (1991).</li><li>Beyersdorf, F., Schlensak, C., Berchtold-Herz, M., Trummer, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regression+of+&amp;#34;fixed&amp;#34;+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates+after+unloading+with+ventricular+assist+devices.">Regression of &amp;#34;fixed&amp;#34; pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates after unloading with ventricular assist devices.</a> The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (4), 747-749 (2010).</li><li>Hoffmann, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mast+cells+promote+lung+vascular+remodelling+in+pulmonary+hypertension.">Mast cells promote lung vascular remodelling in pulmonary hypertension.</a> European Respiratory Journal. 37 (6), 1400-1410 (2011).</li><li>Litwin, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serial+echocardiographic-Doppler+assessment+of+left+ventricular+geometry+and+function+in+rats+with+pressure-overload+hypertrophy.+Chronic+angiotensin-converting+enzyme+inhibition+attenuates+the+transition+to+heart+failure.">Serial echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular geometry and function in rats with pressure-overload hypertrophy. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the transition to heart failure.</a> Circulation. 91 (10), 2642-2654 (1995).</li><li>Rockman, H. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Segregation+of+atrial-specific+and+inducible+expression+of+an+atrial+natriuretic+factor+transgene+in+an+in+vivo+murine+model+of+cardiac+hypertrophy.">Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (18), 8277-8281 (1991).</li><li>de Montgolfier, O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+Systolic+blood+pressure+induces+cerebral+microvascular+endothelial+dysfunction,+neurovascular+unit+damage,+and+cognitive+decline+in+mice.">High Systolic blood pressure induces cerebral microvascular endothelial dysfunction, neurovascular unit damage, and cognitive decline in mice.</a> Hypertension. 73 (1), 217-228 (2019).</li><li>Breitling, S., Ravindran, K., Goldenberg, N. M., Kuebler, W. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+pathophysiology+of+pulmonary+hypertension+in+left+heart+disease.">The pathophysiology of pulmonary hypertension in left heart disease.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 309 (9), 924-941 (2015).</li><li>Ranchoux, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Metabolic+syndrome+exacerbates+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Metabolic syndrome exacerbates pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> Circulation Research. 125 (4), 449-466 (2019).</li><li>Zhang, H., Huang, W., Liu, H., Zheng, Y., Liao, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanical+stretching+of+pulmonary+vein+stimulates+matrix+metalloproteinase-9+and+transforming+growth+factor-beta1+through+stretch-activated+channel/MAPK+pathways+in+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease+model+rats.">Mechanical stretching of pulmonary vein stimulates matrix metalloproteinase-9 and transforming growth factor-beta1 through stretch-activated channel/MAPK pathways in pulmonary hypertension due to left heart disease model rats.</a> PLoS One. 15, 0235824 (2020).</li><li>Yin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sildenafil+preserves+lung+endothelial+function+and+prevents+pulmonary+vascular+remodeling+in+a+rat+model+of+diastolic+heart+failure.">Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure.</a> Circulation: Heart Failure. 4 (2), 198-206 (2011).</li><li>Yin, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+nitric+oxide+versus+aerosolized+iloprost+for+the+treatment+of+pulmonary+hypertension+with+left+heart+disease.">Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of pulmonary hypertension with left heart disease.</a> Critical Care Medicine. 37 (3), 980-986 (2009).</li><li>Breitling, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+mast+cell-B+cell+axis+in+lung+vascular+remodeling+and+pulmonary+hypertension.">The mast cell-B cell axis in lung vascular remodeling and pulmonary hypertension.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 312 (5), 710-721 (2017).</li><li>Kerem, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lung+endothelial+dysfunction+in+congestive+heart+failure:+Role+of+impaired+Ca2++signaling+and+cytoskeletal+reorganization.">Lung endothelial dysfunction in congestive heart failure: Role of impaired Ca2+ signaling and cytoskeletal reorganization.</a> Circulation Research. 106 (6), 1103-1116 (2010).</li><li>Goncalves-Rodrigues, P., Miranda-Silva, D., Leite-Moreira, A. F., Falcao-Pires, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Studying+left+ventricular+reverse+remodeling+by+aortic+debanding+in+rodents.">Studying left ventricular reverse remodeling by aortic debanding in rodents.</a> Journal of Visualized Experiments. (173), e60036 (2021).</li><li>Miranda-Silva, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+biventricular+alterations+in+myocardial+(reverse)+remodelling+in+aortic+banding-induced+chronic+pressure+overload.">Characterization of biventricular alterations in myocardial (reverse) remodelling in aortic banding-induced chronic pressure overload.</a> Scientific Reports. 9, 2956 (2019).</li><li>Chou, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effects+of+debanding+on+the+lung+expression+of+ET-1,+eNOS,+and+cGMP+in+rats+with+left+ventricular+pressure+overload.">The effects of debanding on the lung expression of ET-1, eNOS, and cGMP in rats with left ventricular pressure overload.</a> Experimental Biology and Medicine. 231 (6), 954-959 (2006).</li><li>Hentschel, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+of+the+phosphodiesterase-3+inhibitor+milrinone+attenuates+pulmonary+hypertension+in+a+rat+model+of+congestive+heart+failure.">Inhalation of the phosphodiesterase-3 inhibitor milrinone attenuates pulmonary hypertension in a rat model of congestive heart failure.</a> Anesthesiology. 106 (1), 124-131 (2007).</li><li>Gs, A. K., Raj, B., Santhosh, K. S., Sanjay, G., Kartha, C. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ascending+aortic+constriction+in+rats+for+creation+of+pressure+overload+cardiac+hypertrophy+model.">Ascending aortic constriction in rats for creation of pressure overload cardiac hypertrophy model.</a> Journal of Visualized Experiments. (88), e50983 (2014).</li><li>Angermann, C. E., Ertl, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Natriuretic+peptides--new+diagnostic+markers+in+heart+disease.">Natriuretic peptides--new diagnostic markers in heart disease.</a> Herz. 29 (6), 609-617 (2004).</li><li>Ordodi, V. L., Paunescu, V., Mic, F. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimal+access+to+the+rat+heart+by+transverse+bilateral+thoracotomy+with+double+ligature+of+the+internal+thoracic+arteries.">Optimal access to the rat heart by transverse bilateral thoracotomy with double ligature of the internal thoracic arteries.</a> American Association for Laboratory Animal Science. 47 (5), 44-46 (2008).</li><li>Fay, D. S., Gerow, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+biologist's+guide+to+statistical+thinking+and+analysis.">A biologist's guide to statistical thinking and analysis.</a> WormBook. , 1-54 (2013).</li><li>Etz, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medically+refractory+pulmonary+hypertension:+treatment+with+nonpulsatile+left+ventricular+assist+devices.">Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 83 (5), 1697-1705 (2007).</li><li>Mikus, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+fixed+pulmonary+hypertension+in+left+ventricular+assist+device+support+recipients.">Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 40 (4), 971-977 (2011).</li><li>Zelt, J. G. E., Chaudhary, K. R., Cadete, V. J., Mielniczuk, L. M., Stewart, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medical+therapy+for+heart+failure+associated+with+pulmonary+hypertension.">Medical therapy for heart failure associated with pulmonary hypertension.</a> Circulation Research. 124 (11), 1551-1567 (2019).</li></ol>

Her rapporteres en detaljert kirurgisk teknikk for aortadebanding i en rotte AoB-modell som kan brukes til å undersøke reversibiliteten til PH-LHD og de cellulære og molekylære mekanismene som driver omvendt ombygging i lungevaskulaturen og bobilen. Tre uker med aorta innsnevring hos juvenile rotter resulterer i PH-LHD tydelig som økt LV-trykk, LV hypertrofi, og samtidig økt RV-trykk og RV hypertrofi. Aorta debanding i uke 3 post-AoB var i stand til å losse LV og fullstendig reversere LV hypertrofi innen to uker e...

Hjertesvikt er den ledende dødsårsaken i utviklede land og forventes å øke med 25% i løpet av det neste tiåret. Pulmonal hypertensjon (PH) - en patologisk økning av blodtrykket i lungesirkulasjonen - påvirker ca. 70% av pasientene med hjertesvikt i sluttfasen; Verdens helseorganisasjon klassifiserer PH som pulmonal hypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom (PH-LHD)1. PH-LHD initieres av nedsatt systolisk og/eller diastolisk venstre ventrikkelfunksjon (LV) som resulterer i forhøyet fyllingstrykk og passiv overbelastning av blod inn i lungesirkulasjonen2. Selv om ph-LHD i utgangspunktet er reversibel, blir den gradvis fast på grunn av aktiv lungevaskulær ombygging i alle rom i lungesirkulasjonen, det vil si arterier, kapillærer og årer 3,4. Både reversibel og fast PH øke RV etterbelastning, i utgangspunktet kjøre adaptativ myokard hypertrofi, men til slutt forårsaker RV dilatasjon, hypokinese, fibrose, og dekompensasjon som gradvis fører til RV-feil 1,2,5,6. Som sådan akselererer PH sykdomsprogresjon hos hjertesviktpasienter og øker dødeligheten, spesielt hos pasienter som gjennomgår kirurgisk behandling ved implantasjon av venstre ventrikulære hjelpeenheter (LVAD) og / eller hjertetransplantasjon 7,8,9. For tiden finnes det ingen kurative terapier som kan reversere prosessen med lungevaskulær ombygging, så grunnleggende mekanistisk forskning i passende modellsystemer er nødvendig.
Det er viktig at kliniske studier viser at PH-LHD som hyppig komplikasjon hos pasienter med aortastenose kan forbedre seg raskt i den tidlige postoperative perioden etter aortaventilerstatning10. Analogt ble høy (>3 treenheter) preoperativ lungevaskulær resistens (PVR) som imidlertid var reversibel på nitroprusside bærekraftig normalisert etter hjertetransplantasjon i en 5-års oppfølgingsstudie11. På samme måte kan en tilstrekkelig reduksjon av både reversibel og fast PVR og forbedring av RV-funksjonen hos LHD-pasienter realiseres innen flere måneder ved å losse venstre ventrikel ved hjelp av implanterbar pulsatile og ikke-pulsatile ventrikulære hjelpeenheter 12,13,14. For tiden er de cellulære og molekylære mekanismene som driver omvendt ombygging i lungesirkulasjonen og RV-myokardiet uklart. Likevel kan deres forståelse gi viktig innsikt i fysiologiske veier som kan utnyttes terapeutisk for å reversere lungevaskulær og rv-ombygging i PH-LHD og andre former for PH.
En egnet preklinisk modell som tilstrekkelig replikerer de patofysiologiske og molekylære egenskapene til PH-LHD, kan brukes til translasjonelle studier i trykkoverbelastningsindusert kongestiv hjertesvikt på grunn av kirurgisk aortabånd (AoB) hos rotter 4,15,16. Sammenlignet med lignende hjertesvikt på grunn av trykkoverbelastning i murinmodellen av tverrgående aorta innsnevring (TAC)17, gir banding av stigende aorta over aortaroten i AoB-rotter ikke hypertensjon i venstre karotisarterie da båndstedet er proksimalt for utstrømningen av venstre karotisarterie fra aorta. Som et resultat forårsaker AoB ikke venstresidige nevronskader i cortex som er karakteristisk for TAC18, og som kan påvirke studieresultatet. Sammenlignet med andre gnagermodeller av kirurgisk indusert PH-LHD, viser rottemodeller generelt, og AoB spesielt, seg å være mer robuste, reproduserbare og gjenskape ombyggingen av lungesirkulasjonskarakteristikken for PH-LHD-pasienter. Samtidig er perioperativ dødelighet lav19. Økt LV-trykk og LV-dysfunksjon hos AoB-rotter induserer PH-LHD-utvikling, noe som resulterer i forhøyede RV-trykk og ombygging av bobiler. Som sådan har AoB-rottemodellen vist seg ekstremt nyttig i en rekke tidligere studier av uavhengige grupper, inkludert oss selv, for å identifisere patomekanismer av lungevaskulær ombygging og teste potensielle behandlingsstrategier for PH-LHD 4,15,20,21,22,23,24,25.
I den nåværende studien ble AoB-rottemodellen brukt til å etablere en kirurgisk prosedyre for aortadebanding for å studere mekanismer for omvendt ombygging i lungevaskulaturen og bobilen. Tidligere har myokard-omvendt ombyggingsmodeller som aortadebanding hos mus26 og rotter27 blitt utviklet for å undersøke de cellulære og molekylære mekanismene som regulerer regresjonen av venstre ventrikulær hypertrofi og teste potensielle terapeutiske alternativer for å fremme myokardiale bedring. Videre har et begrenset antall tidligere studier undersøkt effekten av aortadebanding på PH-LHD hos rotter og vist at aortadebanding kan reversere medial hypertrofi i lungearterioler, normalisere uttrykket for pre-pro-endothelin 1 og forbedre lunge hemodynamikk27,28, noe som gir bevis for reversibility av PH hos rotter med hjertesvikt. Her er de tekniske prosedyrene for debanding kirurgi optimalisert og standardisert, for eksempel ved å bruke en trakeotomi i stedet for endotrakeal intubasjon eller ved å bruke titan klips av en definert indre diameter for aorta banding i stedet for polypropylen suturer med en stump nål26,27, og dermed gi bedre kontroll over kirurgiske prosedyrer, økt reproduserbarhet av modellen og en forbedret overlevelsesgrad.
Fra et vitenskapelig perspektiv ligger betydningen av PH-LHD-debanding-modellen ikke bare i å demonstrere reversibiliteten til kardiovaskulær og lungefenotype i hjertesvikt, men enda viktigere, i identifisering av molekylære drivere som utløser og / eller opprettholder omvendt ombygging i lungearterier som lovende kandidater for fremtidig terapeutisk målretting.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Amoxicillin</td>
			<td>Ratiopharm</td>
			<td>PC: 04150075615985</td>
			<td>Antibiotic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-BNP antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab239510</td>
			<td>Western Blotting</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aquasonic 100 Ultrasound gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>BT-025-0037L</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bepanthen</td>
			<td>Bayer</td>
			<td>6029009.00.00</td>
			<td>Eye ointment 
			eye ointment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carprosol (Carprofen)</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401808.00.00</td>
			<td>Analgesic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Clip holder</td>
			<td>Weck stainless USA</td>
			<td>523140S</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-09</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-resolution imaging system</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics, Amsterdam, Netherlands</td>
			<td>VeVo 3100</td>
			<td>Echocardiography machine. Images were acquired with pulse-wave Doppler mode, M-mode and B-mode</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>400806.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401650.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mathieu needle holder</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12010-14</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mechanical ventilator (Rodent ventilator)</td>
			<td>UGO Basile S.R.L.</td>
			<td>7025</td>
			<td>Volume controlled respirator</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metal clip</td>
			<td>Hemoclip</td>
			<td>523735</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microscope</td>
			<td>Leica</td>
			<td>M651</td>
			<td>Manual surgical microscope for microsurgical procedures</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Millar Mikro-Tip pressure catheters</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>SPR-671</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Moria Iris forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11373-12</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Noyes spring scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>15013-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Povidone iodine/iodophor solution</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>16332M01</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PowerLab</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>4_35</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Prolene Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>EH7830</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rib spreader (Alm selfretaining retractor blunt, 70 mm, 2 3/4&#8243;)</td>
			<td>Austos</td>
			<td>AE-BV010R</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Serrated Graefe forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11052-10</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silk Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>K871</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Skin disinfiction solution (colored)</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>19412M07</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spectra 360 Elektrode gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>TB-250-0241H</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sponge points tissue</td>
			<td>Sugi</td>
			<td>REF 30601</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sprague-Dawley rat</td>
			<td>Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France</td>
			<td></td>
			<td>Study animals</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tracheal cannula</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Outer diameter 2 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazin</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401510.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats

Pulmonal hypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom (PH-LHD) er den vanligste formen for PH, men dens patofysiologi er dårlig preget enn pulmonal arteriell hypertensjon (PAH). Som et resultat mangler godkjente terapeutiske inngrep for behandling eller forebygging av PH-LHD. Legemidler som brukes til å behandle PH hos PAH-pasienter anbefales ikke til behandling av PH-LHD, da redusert lungevaskulær resistens (PVR) og økt lungeblodstrøm i nærvær av økt venstresidet fyllingstrykk kan forårsake venstre hjertedekompensasjon og lungeødem. Nye strategier må utvikles for å reversere PH hos LHD-pasienter. I motsetning til PAH utvikler PH-LHD seg på grunn av økt mekanisk belastning forårsaket av overbelastning av blod i lungesirkulasjonen under venstre hjertesvikt. Klinisk, mekanisk lossing av venstre ventrikel (LV) ved aortaventil erstatning i aorta stenose pasienter eller ved implantasjon av LV assist enheter i sluttfasen hjertesvikt pasienter normaliserer ikke bare lungearterielle og høyre ventrikulære (RV) trykk, men også PVR, og dermed gir indirekte bevis for omvendt ombygging i lungevaskulaturen. Ved hjelp av en etablert rottemodell av PH-LHD på grunn av venstre hjertesvikt utløst av trykkoverbelastning med etterfølgende utvikling av PH, utvikles en modell for å studere de molekylære og cellulære mekanismene i denne fysiologiske omvendte ombyggingsprosessen. Spesielt ble det utført en aortadebandingsoperasjon, noe som resulterte i omvendt ombygging av LV-myokardiet og lossing. Parallelt var fullstendig normalisering av RV systolisk trykk og betydelig, men ufullstendig reversering av RV hypertrofi påviselig. Denne modellen kan presentere et verdifullt verktøy for å studere mekanismene for fysiologisk omvendt ombygging i lungesirkulasjonen og bobilen, med sikte på å utvikle terapeutiske strategier for behandling av PH-LHD og andre former for PH.

For det første ble vellykket aortadebanding bekreftet av transthoracic ekkokardiografi utført før og etter debandingsprosedyren hos AoB-dyr (figur 6). For dette formål ble aortabuen vurdert i parasternal lang akse (PLAX) B-modusvisning. Plasseringen av klippet på stigende aorta hos AoB dyr og fravær etter Deb operasjonen ble visualisert (Figur 6A, B). Deretter ble aortablodstrømmen evaluert ved pulserende Doppler-avbildning (<strong class...

Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats

Den nåværende protokollen beskriver en kirurgisk prosedyre for å fjerne stigende aortabånd i en rottemodell av lungehypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom. Denne teknikken studerer endogene mekanismer for omvendt ombygging i lungesirkulasjonen og høyre hjerte, og informerer dermed strategier for å reversere lungehypertensjon og/eller høyre ventrikulær dysfunksjon.

En modell for omvendt vaskulær ombygging i lungehypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom ved aortisk debanding hos rotter

Pulmonary hypertension due to left heart disease (PH-LHD) is the most common form of PH, yet its pathophysiology is poorly characterized than pulmonary ...

Vår protokoll beskriver en kirurgisk prosedyre for å fjerne stigende aorta banding i en rotte modell av lunge hypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom, noe som fører til reversering av lunge hypertensjon. Denne teknikken presenterer et verdifullt verktøy for å studere mekanismer for fysiologisk omvendt ombygging i lungesirkulasjonen og høyre ventrikel. Det kan hjelpe i å utvikle strategier for behandling av lunge hypertensjon.Etter at de kirurgiske instrumentene er tilberedt, plasser en bedøvet rotte i en liggende stilling på et sterilisert kirurgisk bord. Fest deretter dyrets mage og lemmer med et tape, og desinfiser dyrehud med povidon-jod / iodoforløsning. Legg merke til arr og suturer fra den primære kirurgiske aorta banding, eller AoB, kirurgi.Etter å ha sikret tilstrekkelig dybde av anestesi med tåklemming, fjern suturene fra den primære AoB-operasjonen. Utfør deretter en trakeotomi ved å lage et 7-til-10 millimeter langt cervical midtlinje snitt med fin saks. Ved hjelp av et par stumpe tang, disseker livmorhalsen bløtvev for å eksponere de infrahyoide musklene.Deretter, ved å dele musklene i midtlinjen, visualiser luftrøret. Når du er ferdig, lag et to millimeter luftrørssnitt mellom to bruskringer ved hjelp av vinklet Noyes vårsaks for å sette inn trakealkanylen med ytre diameter to millimeter inn i luftrøret. Fest deretter kanylen med en 4-0 silke sutur.Koble den andre enden av trakealkanylen til en mekanisk ventilator samtidig som den døde plassen holdes på et minimum. Hold perioperativ lungeventilasjon med en respiratorisk hastighet på 90 pust per minutt med et tidevannsvolum på 8,5 milliliter per kilo kroppsvekt. For aortadebanding, gjør en 20 millimeter lang hud snitt mellom andre og tredje ribber ved hjelp av fin saks.Ved hjelp av mindre kirurgisk saks sprer og kutter du musklene lag for lag, etterfulgt av å lage et 10 millimeter lateralt snitt langs interkostalrommet mellom andre og tredje ribbe. Bruk en ribbespreder for å utvide intercostalrommet mellom det andre og tredje ribbenet, for å lage et kirurgisk vindu. Ved hjelp av stumpe tang, skille thymus fra hjertet og røret arterier for å visualisere aorta med klippet.Hold klipsen ved hjelp av tangene, etterfulgt av å fjerne bindevevet rundt klipsen for å eksponere aorta. Åpne klipsen med en nåleholder, og fjern klipsen fra thoraxhulen. Før du lukker brystet, åpne lungeatelektase og sørg for tilstrekkelig lungerekruttering uten over-distention med mekanisk ventilasjon, med et tidevannsvolum på 9,5 milliliter per kilo kroppsvekt i 10 minutter, og gå tilbake til et tidevannsvolum på 8,5 milliliter per kilo kroppsvekt.Senere lukker du de dype musklene ved en enkel avbrutt sutur ved hjelp av 4-0 silke, og forbinder de øvre musklene med en enkel kontinuerlig sutur. Lukk deretter huden med en enkel kontinuerlig sutur. Koble trakealkanylen fra ventilasjonsmaskinen mens du observerer rotten for spontan pust.Hvis dyret ikke puster spontant ved frakobling, kobler du til ventilatoren igjen og fortsetter å ventilere i ytterligere fem minutter før du gjentar prosedyren. Etter at spontan pust er gjenopprettet, fjern kanylen fra luftrøret og rengjør væsken rundt luftrøret med svamppunkter. Lukk luftrøret med en enkel sutur ved hjelp av 6-0 Prolene, og lukk de infrahyoide musklene i en enkel avbrutt sutur ved hjelp av 4-0 silke.Koble huden i en enkel kontinuerlig sutur, etterfulgt av rengjøring og desinfisering av musklene og huden i prosessen med povidon-jod / iodoforløsning. Etter å ha fullført den kirurgiske prosedyren, flytt et enkelt dyr til et gjenopprettingsbur med ekstra oksygen og en infrarød lampe, og plasser oksygenmasken nær rottens snute. I studien ble plasseringen av klippet på stigende aorta i AoB-dyrene og fraværet etter debanding, eller Deb, kirurgi visualisert.Også aorta blodstrøm ble evaluert av pulserende bølge Doppler avbildning før og etter klippet i AoB dyr før debanding og i tilsvarende aorta segmenter etter Deb kirurgi. Resultatene viste en markert demping av blodstrømsgradienten i tråd med den funksjonelle debandingen. I uke fem uttrykte Deb-rottene hjernen natriuretisk peptid, eller BNP, på nivåer som kan sammenlignes med sham-dyrene, noe som indikerer reversering av venstre ventrikel, eller LV, svikt ved aortadebanding.Evalueringen av LV-funksjonen ved transthoracic ekkokardiografi avslørte en økt LV-utkasterfraksjon og LV-volum i Deb-dyrene sammenlignet med AoB-rottene. Debanding kirurgi utført i uke tre etter AoB resulterte i en betydelig reduksjon av venstre ventrikulær systolisk trykk og LV hypertrofi i forhold til AoB dyr. Sammenlignet med AoB-rottene i uke tre og uke fem, viste Deb-dyrene også en betydelig reduksjon i høyre ventrikulært systolisk trykk og høyre ventrikulær hypertrofi, noe som viste en vellykket reversering av lungehypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom.De mest kritiske trinnene i denne prosedyren er fjerning av klippet og rekruttering av lungen etter aortadebanding. Disse trinnene, når de utføres riktig, øker dyrets overlevelse.

Research

JoVE Journal

Medicine

Ascending Aortic Constriction in Rats for Creation of Pressure Overload Cardiac Hypertrophy Model

Stigende Aorta Innsnevring i Rats for Opprettelse av Trykk Overbelastning Cardiac Hypertrofi Model

Ascending aortic constriction is the most common and successful surgical model for creating pressure overload induced cardiac hypertrophy and heart ...

Assessment of Vascular Function in Patients With Chronic Kidney Disease

Vurdering av vaskulær funksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom

Patients with chronic kidney disease (CKD) have significantly increased risk of cardiovascular disease (CVD) compared to the general population, and this ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

Permanent Ligation av Venstre Anterior Synkende Coronary Artery i Mus: En modell av Post-hjerteinfarkt Remodelling og hjertesvikt

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

A Model of Cardiac Remodeling Through Constriction of the Abdominal Aorta in Rats

En modell av Cardiac Ombygging Gjennom Innsnevring av hovedpulsåren i Rats

Heart failure is one of the leading causes of death worldwide. It is a complex clinical syndromethat includes fatigue, dyspnea, exercise intolerance, and ...

Shunt Surgery, Right Heart Catheterization, and Vascular Morphometry in a Rat Model for Flow-induced Pulmonary Arterial Hypertension

Shunt Surgery, Høyre hjertekateterisering, og Vaskulær morfometri i en rottemodell for Flow-indusert pulmonal arteriell hypertensjon

In this protocol, PAH is induced by combining a 60 mg/kg monocrotalin (MCT) injection with increased pulmonary blood flow through an aorto-caval shunt ...

Induction and Phenotyping of Acute Right Heart Failure in a Large Animal Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

Induksjon og fenotyping av akutt høyre hjertesvikt i en stor dyremodell av kronisk tromboembolisk lungehypertensjon

The development of acute right heart failure (ARHF) in the context of chronic pulmonary hypertension (PH) is associated with poor short-term outcomes. The ...

Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat

Venstre Atrial stenose indusert lunge venøse Arterialization og gruppe 2 pulmonal hypertensjon i rotte

The mechanism of mitral stenosis-induced pulmonary venous arterialization and group 2 pulmonary hypertension (PH) is unclear. There is no rodent model of ...

The Left Pneumonectomy Combined with Monocrotaline or Sugen as a Model of Pulmonary Hypertension in Rats

Den venstre år kombinert med Monocrotaline eller Sugen som en modell for pulmonal hypertensjon i rotter

In this protocol, we detail the correct procedural steps and necessary precautions to successfully perform a left pneumonectomy and induce PAH in rats ...

Studying Left Ventricular Reverse Remodeling by Aortic Debanding in Rodents

Studere venstre ventrikulær omvendt ombygging ved aortisk debanding hos gnagere

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, ...

A Rat Model of Pressure Overload Induced Moderate Remodeling and Systolic Dysfunction as Opposed to Overt Systolic Heart Failure

En rottemodell av trykkoverbelastning indusert moderat remodeling og systolisk dysfunksjon i motsetning til overt systolisk hjertesvikt

In response to an injury, such as myocardial infarction, prolonged hypertension or a cardiotoxic agent, the heart initially adapts through the activation ...