Name: a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats
Uploaded: 2022-03-01T14:45:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

Denna forskning stöddes av bidrag från DZHK (Tyska centret för kardiovaskulär forskning) till CK och WMK, BMBF (tyska ministeriet för utbildning och forskning) till CK inom ramen för VasBio och till WMK inom ramen för VasBio, SYMPATH och PROVID, och den tyska forskningsstiftelsen (DFG) till WMK (SFB-TR84 A2, SFB-TR84 C9, SFB 1449 B1, SFB 1470 A4, KU1218/9-1 och KU1218/11-1).

Alla procedurer utfördes enligt "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" (Institute of Laboratory Animal Resources, 8: e upplagan 2011) och godkändes av den lokala statliga djurvårds- och användningskommittén för det tyska statliga kontoret för hälsa och sociala frågor (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO), Berlin; protokoll nr. G0030/18). Först inducerades hjärtsvikt kirurgiskt hos juvenila Sprague-Dawley-råttor ~ 100 g kroppsvikt (bw) (se materialtabell) genom att place...

<ol>
	<li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease:+Updated+recommendations+of+the+cologne+consensus+conference+2011.">Pulmonary hypertension due to left heart disease: Updated recommendations of the cologne consensus conference 2011.</a> International Journal of Cardiology. 154, 34-44 (2011).</li><li>Rosenkranz, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Left+ventricular+heart+failure+and+pulmonary+hypertension.">Left ventricular heart failure and pulmonary hypertension.</a> European Heart Journal. 37 (12), 942-954 (2016).</li><li>Fayyaz, A. U., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Global+Pulmonary+vascular+remodeling+in+pulmonary+hypertension+associated+with+heart+failure+and+preserved+or+reduced+ejection+fraction.">Global Pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension associated with heart failure and preserved or reduced ejection fraction.</a> Circulation. 137 (17), 1796-1810 (2018).</li><li>Hunt, J. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+veins+in+the+normal+lung+and+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 305 (10), 725-736 (2013).</li><li>Bursi, F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+pressures+and+death+in+heart+failure:+A+community+study.">Pulmonary pressures and death in heart failure: A community study.</a> Journal of the American College of Cardiology. 59 (3), 222-231 (2012).</li><li>Ryan, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Right+ventricular+adaptation+and+failure+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Right ventricular adaptation and failure in pulmonary arterial hypertension.</a> Canadian Journal of Cardiology. 31 (4), 391-406 (2015).</li><li>Miller, W. L., Mahoney, D. W., Enriquez-Sarano, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+Doppler-echocardiographic+imaging+and+clinical+outcomes+with+left+ventricular+systolic+dysfunction:+Independent+effect+of+pulmonary+hypertension.">Quantitative Doppler-echocardiographic imaging and clinical outcomes with left ventricular systolic dysfunction: Independent effect of pulmonary hypertension.</a> Circulation: Cardiovascular Imaging. 7 (2), 330-336 (2014).</li><li>Kjaergaard, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognostic+importance+of+pulmonary+hypertension+in+patients+with+heart+failure.">Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure.</a> The American Journal of Cardiology. 99 (8), 1146-1150 (2007).</li><li>Shah, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+hypertension+after+heart+transplantation+in+patients+bridged+with+the+total+artificial+heart.">Pulmonary hypertension after heart transplantation in patients bridged with the total artificial heart.</a> ASAIO Journal. 62 (1), 69-73 (2016).</li><li>Tracy, G. P., Proctor, M. S., Hizny, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+pulmonary+artery+hypertension+in+aortic+stenosis+after+aortic+valve+replacement.">Reversibility of pulmonary artery hypertension in aortic stenosis after aortic valve replacement.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 50 (1), 89-93 (1990).</li><li>Lindelow, B., Andersson, B., Waagstein, F., Bergh, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+and+low+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates.+A+5-year+follow-up+after+heart+transplantation+shows+continuous+reduction+in+resistance+and+no+difference+in+complication+rate.">High and low pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates. A 5-year follow-up after heart transplantation shows continuous reduction in resistance and no difference in complication rate.</a> European Heart Journal. 20 (2), 148-156 (1999).</li><li>Martin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Implantable+left+ventricular+assist+device+for+treatment+of+pulmonary+hypertension+in+candidates+for+orthotopic+heart+transplantation-a+preliminary+study.">Implantable left ventricular assist device for treatment of pulmonary hypertension in candidates for orthotopic heart transplantation-a preliminary study.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 25 (6), 971-977 (2004).</li><li>Gallagher, R. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Univentricular+support+results+in+reduction+of+pulmonary+resistance+and+improved+right+ventricular+function.">Univentricular support results in reduction of pulmonary resistance and improved right ventricular function.</a> ASAIO Transactions. 37 (3), 287-288 (1991).</li><li>Beyersdorf, F., Schlensak, C., Berchtold-Herz, M., Trummer, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regression+of+&amp;#34;fixed&amp;#34;+pulmonary+vascular+resistance+in+heart+transplant+candidates+after+unloading+with+ventricular+assist+devices.">Regression of &amp;#34;fixed&amp;#34; pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates after unloading with ventricular assist devices.</a> The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 140 (4), 747-749 (2010).</li><li>Hoffmann, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mast+cells+promote+lung+vascular+remodelling+in+pulmonary+hypertension.">Mast cells promote lung vascular remodelling in pulmonary hypertension.</a> European Respiratory Journal. 37 (6), 1400-1410 (2011).</li><li>Litwin, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serial+echocardiographic-Doppler+assessment+of+left+ventricular+geometry+and+function+in+rats+with+pressure-overload+hypertrophy.+Chronic+angiotensin-converting+enzyme+inhibition+attenuates+the+transition+to+heart+failure.">Serial echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular geometry and function in rats with pressure-overload hypertrophy. Chronic angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the transition to heart failure.</a> Circulation. 91 (10), 2642-2654 (1995).</li><li>Rockman, H. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Segregation+of+atrial-specific+and+inducible+expression+of+an+atrial+natriuretic+factor+transgene+in+an+in+vivo+murine+model+of+cardiac+hypertrophy.">Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy.</a> Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (18), 8277-8281 (1991).</li><li>de Montgolfier, O., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+Systolic+blood+pressure+induces+cerebral+microvascular+endothelial+dysfunction,+neurovascular+unit+damage,+and+cognitive+decline+in+mice.">High Systolic blood pressure induces cerebral microvascular endothelial dysfunction, neurovascular unit damage, and cognitive decline in mice.</a> Hypertension. 73 (1), 217-228 (2019).</li><li>Breitling, S., Ravindran, K., Goldenberg, N. M., Kuebler, W. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+pathophysiology+of+pulmonary+hypertension+in+left+heart+disease.">The pathophysiology of pulmonary hypertension in left heart disease.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 309 (9), 924-941 (2015).</li><li>Ranchoux, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Metabolic+syndrome+exacerbates+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease.">Metabolic syndrome exacerbates pulmonary hypertension due to left heart disease.</a> Circulation Research. 125 (4), 449-466 (2019).</li><li>Zhang, H., Huang, W., Liu, H., Zheng, Y., Liao, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mechanical+stretching+of+pulmonary+vein+stimulates+matrix+metalloproteinase-9+and+transforming+growth+factor-beta1+through+stretch-activated+channel/MAPK+pathways+in+pulmonary+hypertension+due+to+left+heart+disease+model+rats.">Mechanical stretching of pulmonary vein stimulates matrix metalloproteinase-9 and transforming growth factor-beta1 through stretch-activated channel/MAPK pathways in pulmonary hypertension due to left heart disease model rats.</a> PLoS One. 15, 0235824 (2020).</li><li>Yin, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sildenafil+preserves+lung+endothelial+function+and+prevents+pulmonary+vascular+remodeling+in+a+rat+model+of+diastolic+heart+failure.">Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure.</a> Circulation: Heart Failure. 4 (2), 198-206 (2011).</li><li>Yin, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+nitric+oxide+versus+aerosolized+iloprost+for+the+treatment+of+pulmonary+hypertension+with+left+heart+disease.">Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of pulmonary hypertension with left heart disease.</a> Critical Care Medicine. 37 (3), 980-986 (2009).</li><li>Breitling, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+mast+cell-B+cell+axis+in+lung+vascular+remodeling+and+pulmonary+hypertension.">The mast cell-B cell axis in lung vascular remodeling and pulmonary hypertension.</a> American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology. 312 (5), 710-721 (2017).</li><li>Kerem, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lung+endothelial+dysfunction+in+congestive+heart+failure:+Role+of+impaired+Ca2++signaling+and+cytoskeletal+reorganization.">Lung endothelial dysfunction in congestive heart failure: Role of impaired Ca2+ signaling and cytoskeletal reorganization.</a> Circulation Research. 106 (6), 1103-1116 (2010).</li><li>Goncalves-Rodrigues, P., Miranda-Silva, D., Leite-Moreira, A. F., Falcao-Pires, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Studying+left+ventricular+reverse+remodeling+by+aortic+debanding+in+rodents.">Studying left ventricular reverse remodeling by aortic debanding in rodents.</a> Journal of Visualized Experiments. (173), e60036 (2021).</li><li>Miranda-Silva, D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+biventricular+alterations+in+myocardial+(reverse)+remodelling+in+aortic+banding-induced+chronic+pressure+overload.">Characterization of biventricular alterations in myocardial (reverse) remodelling in aortic banding-induced chronic pressure overload.</a> Scientific Reports. 9, 2956 (2019).</li><li>Chou, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effects+of+debanding+on+the+lung+expression+of+ET-1,+eNOS,+and+cGMP+in+rats+with+left+ventricular+pressure+overload.">The effects of debanding on the lung expression of ET-1, eNOS, and cGMP in rats with left ventricular pressure overload.</a> Experimental Biology and Medicine. 231 (6), 954-959 (2006).</li><li>Hentschel, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+of+the+phosphodiesterase-3+inhibitor+milrinone+attenuates+pulmonary+hypertension+in+a+rat+model+of+congestive+heart+failure.">Inhalation of the phosphodiesterase-3 inhibitor milrinone attenuates pulmonary hypertension in a rat model of congestive heart failure.</a> Anesthesiology. 106 (1), 124-131 (2007).</li><li>Gs, A. K., Raj, B., Santhosh, K. S., Sanjay, G., Kartha, C. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ascending+aortic+constriction+in+rats+for+creation+of+pressure+overload+cardiac+hypertrophy+model.">Ascending aortic constriction in rats for creation of pressure overload cardiac hypertrophy model.</a> Journal of Visualized Experiments. (88), e50983 (2014).</li><li>Angermann, C. E., Ertl, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Natriuretic+peptides--new+diagnostic+markers+in+heart+disease.">Natriuretic peptides--new diagnostic markers in heart disease.</a> Herz. 29 (6), 609-617 (2004).</li><li>Ordodi, V. L., Paunescu, V., Mic, F. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimal+access+to+the+rat+heart+by+transverse+bilateral+thoracotomy+with+double+ligature+of+the+internal+thoracic+arteries.">Optimal access to the rat heart by transverse bilateral thoracotomy with double ligature of the internal thoracic arteries.</a> American Association for Laboratory Animal Science. 47 (5), 44-46 (2008).</li><li>Fay, D. S., Gerow, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+biologist's+guide+to+statistical+thinking+and+analysis.">A biologist's guide to statistical thinking and analysis.</a> WormBook. , 1-54 (2013).</li><li>Etz, C. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medically+refractory+pulmonary+hypertension:+treatment+with+nonpulsatile+left+ventricular+assist+devices.">Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices.</a> The Annals of Thoracic Surgery. 83 (5), 1697-1705 (2007).</li><li>Mikus, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversibility+of+fixed+pulmonary+hypertension+in+left+ventricular+assist+device+support+recipients.">Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients.</a> European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 40 (4), 971-977 (2011).</li><li>Zelt, J. G. E., Chaudhary, K. R., Cadete, V. J., Mielniczuk, L. M., Stewart, D. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Medical+therapy+for+heart+failure+associated+with+pulmonary+hypertension.">Medical therapy for heart failure associated with pulmonary hypertension.</a> Circulation Research. 124 (11), 1551-1567 (2019).</li></ol>

Här rapporteras en detaljerad kirurgisk teknik för aortaupplösande i en AoB-modell för råtta som kan användas för att undersöka reversibiliteten hos PH-LHD och de cellulära och molekylära mekanismerna som driver omvänd ombyggnad i lungkärlen och husbilen. Tre veckors aortaförträngning hos juvenila råttor resulterar i PH-LHD uppenbart som ökat LV-tryck, LV-hypertrofi och samtidigt ökat RV-tryck och RV-hypertrofi. Aorta som upplöstes vid vecka 3 efter AoB kunde lossa LV och helt vända LV-hypertrofi inom ...

Hjärtsvikt är den vanligaste dödsorsaken i utvecklade länder och förväntas öka med 25% under det kommande decenniet. Pulmonell hypertoni (PH) - en patologisk ökning av blodtrycket i lungcirkulationen - påverkar cirka 70% av patienterna med hjärtsvikt i slutstadiet; Världshälsoorganisationen klassificerar PH som pulmonell hypertension på grund av vänster hjärtsjukdom (PH-LHD)1. PH-LHD initieras av nedsatt systolisk och/eller diastolisk vänsterkammarfunktion (LV) som resulterar i förhöjt fyllnadstryck och passiv trängsel av blod i lungcirkulationen2. Om än initialt reversibel blir PH-LHD gradvis fixerad på grund av aktiv lungkärlsombyggnad i alla fack i lungcirkulationen, dvs artärer, kapillärer och vener 3,4. Både reversibel och fast PH ökar RV-efterbelastningen, vilket initialt driver anpassningsbar myokardiell hypertrofi men i slutändan orsakar RV-dilatation, hypokinesi, fibros och dekompensation som gradvis leder till RV-misslyckande 1,2,5,6. Som sådan accelererar PH sjukdomsprogressionen hos hjärtsviktspatienter och ökar dödligheten, särskilt hos patienter som genomgår kirurgisk behandling genom implantation av vänster ventrikulära hjälpmedel (LVAD) och / eller hjärttransplantation 7,8,9. För närvarande finns inga botande terapier som kan vända processen för lungkärlombyggnad, så grundläggande mekanistisk forskning i lämpliga modellsystem behövs.
Viktigt är att kliniska studier visar att PH-LHD som en frekvent komplikation hos patienter med aortastenos kan förbättras snabbt under den tidiga postoperativa perioden efter aortaklaffbyte10. Analogt normaliserades hög (>3 Wood Units) preoperativ lungkärlsresistens (PVR) som dock var reversibel på nitroprussid hållbart efter hjärttransplantation i en 5-årig uppföljningsstudie11. På samma sätt kan en adekvat minskning av både reversibel och fast PVR och förbättring av RV-funktionen hos LHD-patienter realiseras inom flera månader genom att lossa vänster kammare med hjälp av implanterbara pulserande och icke-pulserande ventrikulära hjälpmedel 12,13,14. För närvarande är de cellulära och molekylära mekanismerna som driver omvänd ombyggnad i lungcirkulationen och RV-myokardiet oklara. Ändå kan deras förståelse ge viktig insikt i fysiologiska vägar som kan utnyttjas terapeutiskt för att vända lungkärl och RV-ombyggnad i PH-LHD och andra former av PH.
En lämplig preklinisk modell som på ett adekvat sätt replikerar de patofysiologiska och molekylära egenskaperna hos PH-LHD kan användas för translationella studier vid trycköverbelastningsinducerad hjärtsvikt på grund av kirurgisk aortabanding (AoB) hos råttor 4,15,16. I jämförelse med liknande hjärtsvikt på grund av trycköverbelastning i den murina modellen av tvärgående aortaförträngning (TAC)17, ger bandning av den stigande aortan ovanför aorta roten hos AoB-råttor inte högt blodtryck i vänster halspulsåder eftersom bandingstället är proximalt av utflödet av vänster halspulsåder från aortan. Som ett resultat orsakar AoB inte vänstersidig neuronskada i cortex som är karakteristisk för TAC18, och som kan påverka studieresultatet. Jämfört med andra gnagarmodeller av kirurgiskt inducerad PH-LHD visar sig råttmodeller i allmänhet och AoB i synnerhet vara mer robusta, reproducerbara och replikera ombyggnaden av lungcirkulationskarakteristiken för PH-LHD-patienter. Samtidigt är perioperativ dödlighet låg19. Ökat LV-tryck och LV-dysfunktion hos AoB-råttor inducerar PH-LHD-utveckling, vilket resulterar i förhöjt RV-tryck och RV-ombyggnad. Som sådan har AoB-råttmodellen visat sig vara extremt användbar i en serie tidigare studier av oberoende grupper, inklusive oss själva, för att identifiera patomekanismer av lungkärlsombyggnad och testa potentiella behandlingsstrategier för PH-LHD 4,15,20,21,22,23,24,25.
I den aktuella studien användes AoB-råttmodellen för att etablera ett kirurgiskt ingrepp av aortaupplösande för att studera mekanismer för omvänd ombyggnad i lungkärlenoch husbilen. återhämtning. Dessutom har ett begränsat antal tidigare studier undersökt effekterna av aortaupplösande på PH-LHD hos råttor och visat att aortaavbandning kan vända medial hypertrofi i lungartärer, normalisera uttrycket av pre-pro-endotelin 1 och förbättra lunghemodynamiken27,28, vilket ger bevis för reversibiliteten av PH hos råttor med hjärtsvikt. Här optimeras och standardiseras de tekniska procedurerna för debanding-operationen, t.ex. genom att applicera en trakeotomi istället för endotrakeal intubation eller genom att använda titanklämmor med en definierad innerdiameter för aortaband istället för polypropensuturer med en trubbig nål26,27, vilket ger bättre kontroll av de kirurgiska ingreppen, ökad reproducerbarhet av modellen och en förbättrad överlevnadshastighet.
Ur ett vetenskapligt perspektiv ligger betydelsen av PH-LHD-upplösningsmodellen inte enbart i att visa reversibiliteten hos den kardiovaskulära och lungfenotypen vid hjärtsvikt, utan ännu viktigare, i identifieringen av molekylära drivkrafter som utlöser och / eller upprätthåller omvänd ombyggnad i lungartärer som lovande kandidater för framtida terapeutisk inriktning.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Amoxicillin</td>
			<td>Ratiopharm</td>
			<td>PC: 04150075615985</td>
			<td>Antibiotic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Anti-BNP antibody</td>
			<td>Abcam</td>
			<td>ab239510</td>
			<td>Western Blotting</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aquasonic 100 Ultrasound gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>BT-025-0037L</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bepanthen</td>
			<td>Bayer</td>
			<td>6029009.00.00</td>
			<td>Eye ointment 
			eye ointment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Carprosol (Carprofen)</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401808.00.00</td>
			<td>Analgesic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Clip holder</td>
			<td>Weck stainless USA</td>
			<td>523140S</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fine scissors Tungsten carbide</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14568-09</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-resolution imaging system</td>
			<td>FUJIFILM VisualSonics, Amsterdam, Netherlands</td>
			<td>VeVo 3100</td>
			<td>Echocardiography machine. Images were acquired with pulse-wave Doppler mode, M-mode and B-mode</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>400806.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401650.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mathieu needle holder</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12010-14</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mechanical ventilator (Rodent ventilator)</td>
			<td>UGO Basile S.R.L.</td>
			<td>7025</td>
			<td>Volume controlled respirator</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Metal clip</td>
			<td>Hemoclip</td>
			<td>523735</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microscope</td>
			<td>Leica</td>
			<td>M651</td>
			<td>Manual surgical microscope for microsurgical procedures</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Millar Mikro-Tip pressure catheters</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>SPR-671</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Moria Iris forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11373-12</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Noyes spring scissors</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>15013-12</td>
			<td>Surgical scissors</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Povidone iodine/iodophor solution</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>16332M01</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PowerLab</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td>4_35</td>
			<td>Hemodynamics assessment</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Prolene Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>EH7830</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rib spreader (Alm selfretaining retractor blunt, 70 mm, 2 3/4&#8243;)</td>
			<td>Austos</td>
			<td>AE-BV010R</td>
			<td>Surgical instruments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Serrated Graefe forceps</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11052-10</td>
			<td>Surgical forceps</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Silk Suture, 4-0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>K871</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Skin disinfiction solution (colored)</td>
			<td>B/Braun</td>
			<td>19412M07</td>
			<td>Disinfection</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spectra 360 Elektrode gel</td>
			<td>Parker Laboratories</td>
			<td>TB-250-0241H</td>
			<td>Echocardiography consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sponge points tissue</td>
			<td>Sugi</td>
			<td>REF 30601</td>
			<td>Surgical consumables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sprague-Dawley rat</td>
			<td>Janvier Labs, Le Genest-Saint-Isle, France</td>
			<td></td>
			<td>Study animals</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Tracheal cannula</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>Outer diameter 2 mm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazin</td>
			<td>CP-Pharma</td>
			<td>401510.00.00</td>
			<td>Anesthetic</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a model of reverse vascular remodeling in pulmonary hypertension due to left heart disease by aortic debanding in rats

Pulmonell hypertension på grund av vänster hjärtsjukdom (PH-LHD) är den vanligaste formen av PH, men dess patofysiologi är dåligt karakteriserad än pulmonell arteriell hypertension (PAH). Som ett resultat saknas godkända terapeutiska ingrepp för behandling eller förebyggande av PH-LHD. Läkemedel som används för att behandla PH hos PAH-patienter rekommenderas inte för behandling av PH-LHD, eftersom minskad lungkärlsresistens (PVR) och ökat lungblodflöde i närvaro av ökat vänstersidigt fyllningstryck kan orsaka vänster hjärtkompensation och lungödem. Nya strategier behöver utvecklas för att vända PH hos LHD-patienter. I motsats till PAH utvecklas PH-LHD på grund av ökad mekanisk belastning orsakad av trängsel av blod i lungcirkulationen under vänster hjärtsvikt. Kliniskt normaliserar mekanisk lossning av vänster kammare (LV) genom aortaklaffbyte hos aortastenospatienter eller genom implantation av LV-hjälpmedel i patienter med hjärtsvikt i slutstadiet inte bara lungartär- och högerkammartryck (RV) utan även PVR, vilket ger indirekta bevis för omvänd ombyggnad i lungkärlen. Med hjälp av en etablerad råttmodell av PH-LHD på grund av vänster hjärtsvikt utlöst av trycköverbelastning med efterföljande utveckling av PH, utvecklas en modell för att studera de molekylära och cellulära mekanismerna för denna fysiologiska omvända ombyggnadsprocess. Specifikt utfördes en aortaupplösande operation, vilket resulterade i omvänd ombyggnad av LV-myokardiet och dess lossning. Parallellt var fullständig normalisering av RV systoliskt tryck och signifikant men ofullständig vändning av RV-hypertrofi detekterbar. Denna modell kan utgöra ett värdefullt verktyg för att studera mekanismerna för fysiologisk omvänd ombyggnad i lungcirkulationen och RV, i syfte att utveckla terapeutiska strategier för behandling av PH-LHD och andra former av PH.

Först bekräftades framgångsrik aortabanding genom transtorakisk ekokardiografi utförd före och efter upplösningsproceduren hos AoB-djur (figur 6). För detta ändamål bedömdes aortabågen i parasternalt långaxel (PLAX) B-lägesvy. Klippets position på den stigande aortan hos AoB-djur och dess frånvaro efter Deb-operationen visualiserades (figur 6A,B). Därefter utvärderades aortablodflödet genom pulserad våg doppleravbildning (<str...

Watch this Scientific Journal Video about A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats at JoVE.com

A Model of Reverse Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease by Aortic Debanding in Rats

Det nuvarande protokollet beskriver ett kirurgiskt ingrepp för att ta bort stigande aortabanding i en råttmodell av lunghypertension på grund av vänster hjärtsjukdom. Denna teknik studerar endogena mekanismer för omvänd ombyggnad i lungcirkulationen och höger hjärta, vilket informerar strategier för att vända pulmonell hypertension och / eller höger ventrikulär dysfunktion.

En modell för omvänd vaskulär ombyggnad vid pulmonell hypertoni på grund av vänster hjärtsjukdom av aortabanding hos råttor

Pulmonary hypertension due to left heart disease (PH-LHD) is the most common form of PH, yet its pathophysiology is poorly characterized than pulmonary ...

Vårt protokoll beskriver ett kirurgiskt ingrepp för att ta bort stigande aortabanding i en råttmodell av lunghypertension på grund av vänster hjärtsjukdom, vilket leder till vändning av lunghypertension. Denna teknik presenterar ett värdefullt verktyg för att studera mekanismer för fysiologisk omvänd ombyggnad i lungcirkulationen och höger kammare. Det kan hjälpa till att utveckla strategier för behandling av pulmonell hypertoni.När de kirurgiska instrumenten är beredda, placera en bedövad råtta i en bakre position på ett steriliserat kirurgiskt bord. Fixa sedan djurets buk och lemmar med ett tejp och desinficera djurhuden med povidon-jod / jodofyrlösning. Notera ärr och suturer från den primära kirurgiska aortabandningen, eller AoB, kirurgi.Efter att ha säkerställt tillräckligt djup av anestesi med tåknipning, ta bort suturerna från den primära AoB-operationen. Utför sedan en trakeotomi genom att göra ett 7 till 10 millimeter långt livmoderhalssnitt i mittlinjen med fin sax. Med hjälp av ett par trubbiga pincett, dissekera den livmoderhalsiga mjukvävnaden för att exponera infrahyoidmusklerna.Sedan, genom att dela musklerna i mittlinjen, visualisera luftstrupen. När du är klar, gör ett två millimeter luftrörssnitt mellan två broskringar med vinklad Noyes fjädersax för att sätta in trakealkanylen med ytterdiameter två millimeter i luftstrupen. Säkra sedan kanylen med en 4-0 silkesutur.Anslut den andra änden av trakealkanylen till en mekanisk ventilator samtidigt som du håller dödutrymmet minimalt. Håll perioperativ lungventilation med en andningsfrekvens på 90 andetag per minut vid en tidvattenvolym på 8,5 ml per kg kroppsvikt. För aortabanding, gör ett 20 millimeter långt hudsnitt mellan andra och tredje revbenet med fin sax.Med hjälp av mindre kirurgisk sax sprider och skär musklerna lager för lager, följt av att göra ett 10 millimeter lateralt snitt längs det interkostala utrymmet mellan det andra och tredje revbenet. Använd en revbenspridare för att expandera det interkostala utrymmet mellan den andra och tredje ribben för att skapa ett kirurgiskt fönster. Med hjälp av trubbiga tångar, separera tymus från hjärtat och ledningsartärerna för att visualisera aortan med klämman.Håll klämman med hjälp av tången, följt av att ta bort bindväven runt klippet för att exponera aortan. Öppna klämman med en nålhållare och ta bort klämman från brösthålan. Innan du stänger bröstet, öppna lungatelektas och säkerställa adekvat lungrekrytering utan överdriven distans med mekanisk ventilation, med en tidvattenvolym på 9,5 ml per kg kroppsvikt i 10 minuter och återgå till en tidvattenvolym på 8,5 ml per kg kroppsvikt.Senare stänger du de djupa musklerna med en enkel avbruten sutur med 4-0-siden och ansluter de övre musklerna med en enkel kontinuerlig sutur. Stäng sedan huden med en enkel kontinuerlig sutur. Koppla bort trakealkanylen från ventilationsmaskinen medan du observerar råttan för spontan andning.Om djuret inte andas spontant vid frånkoppling, anslut ventilatorn igen och fortsätt att ventilera i ytterligare fem minuter innan proceduren upprepas. När spontan andning har återupprättats, ta bort kanylen från luftstrupen och rengör vätskan runt luftstrupen med svamppunkter. Stäng luftstrupen med en enkel sutur med 6-0 Prolene och stäng infrahyoidmusklerna i en enkel avbruten sutur med 4-0 siden.Anslut huden i en enkel kontinuerlig sutur, följt av rengöring och desinfektion av muskler och hud i processen med povidon-jod / jodofyrlösning. Efter avslutat kirurgiskt ingrepp, flytta ett enda djur till en återhämtningsbur med extra syre och en infraröd lampa och placera syremasken nära råttans nos. I studien visualiserades klippets position på den stigande aortan hos AoB-djuren och dess frånvaro efter upplösningen, eller Deb, operationen.Dessutom utvärderades aortablodflödet genom pulserad vågdoppleravbildning före och efter klippet hos AoB-djur före upplösningen och i motsvarande aortasegment efter Deb-operationen. Resultaten visade en markant dämpning av blodflödesgradienten i linje med den funktionella upplösningen. Vid vecka fem uttryckte Deb-råttorna hjärnnatriuretisk peptid, eller BNP, på nivåer som är jämförbara med bluffdjuren, vilket indikerar att vänster kammare, eller LV, misslyckas av aortaupplösningen.Utvärderingen av LV-funktionen genom transtorakisk ekokardiografi avslöjade en ökad LV-utstötningsfraktion och LV-volym hos Deb-djuren jämfört med AoB-råttorna. Upplösningsoperationen som utfördes vid vecka tre efter AoB resulterade i en signifikant minskning av vänster ventrikulärt systoliskt tryck och LV-hypertrofi jämfört med AoB-djuren. Jämfört med AoB-råttorna vid vecka tre och vecka fem visade Deb-djuren också en signifikant minskning av höger ventrikulärt systoliskt tryck och höger ventrikulär hypertrofi, vilket visade en framgångsrik vändning av lunghypertension på grund av vänster hjärtsjukdom.De mest kritiska stegen i denna procedur är borttagning av klippet och rekrytering av lungan efter aortaupplösningen. Dessa steg, när de utförs korrekt, ökar djuröverlevnaden.

Research

JoVE Journal

Medicine

Ascending Aortic Constriction in Rats for Creation of Pressure Overload Cardiac Hypertrophy Model

Stigande Aorta Förträngning i råttor för att skapa övertryck hjärthypertrofi Model

Ascending aortic constriction is the most common and successful surgical model for creating pressure overload induced cardiac hypertrophy and heart ...

Assessment of Vascular Function in Patients With Chronic Kidney Disease

Bedömning av kärlfunktionen hos patienter med kronisk njursjukdom

Patients with chronic kidney disease (CKD) have significantly increased risk of cardiovascular disease (CVD) compared to the general population, and this ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

Permanent Ligering av vänster främre Fallande Kranskärls hos möss: En modell av efter hjärtinfarkt Remodelling och hjärtsvikt

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

A Model of Cardiac Remodeling Through Constriction of the Abdominal Aorta in Rats

En modell av hjärt ombyggnad Genom Förträngning av bukaorta hos råttor

Heart failure is one of the leading causes of death worldwide. It is a complex clinical syndromethat includes fatigue, dyspnea, exercise intolerance, and ...

Shunt Surgery, Right Heart Catheterization, and Vascular Morphometry in a Rat Model for Flow-induced Pulmonary Arterial Hypertension

Shunt Kirurgi, Höger hjärtkateterisering, och Vascular morfometri i en råttmodell för Flow-inducerad pulmonell arteriell hypertension

In this protocol, PAH is induced by combining a 60 mg/kg monocrotalin (MCT) injection with increased pulmonary blood flow through an aorto-caval shunt ...

Induction and Phenotyping of Acute Right Heart Failure in a Large Animal Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

Induktion och fenotypning av akut rätt hjärtsvikt i en stor djurmodell av kronisk tromboembolic pulmonell hypertoni

The development of acute right heart failure (ARHF) in the context of chronic pulmonary hypertension (PH) is associated with poor short-term outcomes. The ...

Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat

Vänster förmak stenos inducerad pulmonell venös Arterialization och grupp 2 Pulmonell Hypertension hos råtta

The mechanism of mitral stenosis-induced pulmonary venous arterialization and group 2 pulmonary hypertension (PH) is unclear. There is no rodent model of ...

The Left Pneumonectomy Combined with Monocrotaline or Sugen as a Model of Pulmonary Hypertension in Rats

Den vänstra Pneumonectomy kombinerat med Monocrotaline eller Sugen som en modell av Pulmonell Hypertension hos råttor

In this protocol, we detail the correct procedural steps and necessary precautions to successfully perform a left pneumonectomy and induce PAH in rats ...

Studying Left Ventricular Reverse Remodeling by Aortic Debanding in Rodents

Studera vänster Ventrikulär omvänd ombyggnad av aortabanding hos gnagare

To better understand the left ventricular (LV) reverse remodeling (RR), we describe a rodent model wherein, after aortic banding-induced LV remodeling, ...

A Rat Model of Pressure Overload Induced Moderate Remodeling and Systolic Dysfunction as Opposed to Overt Systolic Heart Failure

En råtta modell av tryck överbelastning inducerad måttlig remodeling och systolisk dysfunktion i motsats till overt systolisk hjärtsvikt

In response to an injury, such as myocardial infarction, prolonged hypertension or a cardiotoxic agent, the heart initially adapts through the activation ...