Name: real-time monitoring and modulation of blood pressure in a rabbit model of ischemic stroke
Uploaded: 2023-02-10T13:15:00
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この出版物で報告された研究は、国立衛生研究所の国立トランスレーショナルサイエンス推進センター(賞番号UL1TR002538およびKL2TR002539)および米国心臓協会のトランスフォーメーショナルグラント19TPA34910194の支援を受けました。

このプロトコルは、施設動物管理および使用委員会(ユタ大学IACUCプロトコル番号21-09021)によって承認されています。成熟したニュージーランドの白ウサギは商業ベンダーから入手します。
1.動物の獲得
<ol><li>施設のプロトコルに従って到着後必要な期間動物を順応させ、標準的なチャウチャウ食でビバリウムに動物を社会的に収容します。当院での順応期?...

<ol>
	<li>the American Heart Association. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Heart+Disease+and+Stroke+Statistics-2022+Update:+A+Report+From+the+American+Heart+Association.">Heart Disease and Stroke Statistics-2022 Update: A Report From the American Heart Association.</a> Circulation. 145 (8), 153 (2022).</li><li>Jadhav, A. P., Campbell, B. C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Ongoing+advances+in+medical+and+interventional+treatments+of+large+vessel+occlusion+stroke.">Ongoing advances in medical and interventional treatments of large vessel occlusion stroke.</a> Stroke. 52 (3), 1115-1117 (2021).</li><li>Caprio, F. Z., Sorond, F. 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K., Muha, A., Bhagat, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Systolic+blood+pressure+variability+following+endovascular+thrombectomy+and+clinical+outcome+in+acute+ischemic+stroke:+A+meta-analysis.">Systolic blood pressure variability following endovascular thrombectomy and clinical outcome in acute ischemic stroke: A meta-analysis.</a> Acta Neurologica Scandinavica. 144 (4), 343-354 (2021).</li><li>Bennett, A. 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ISの管理は、特に急性介入と二次予防戦略の進歩を考慮して、大幅な進歩が見られました。しかし、IS患者のケアを改善するためには、より多くの作業を行うことができます。IS治療の他の側面、特に神経保護の領域における限られた進歩は、組織および分子レベルでの機構プロセスの病態生理学的理解の限界に起因する可能性があります。人間からの影響力のあるデータは非現実的であり、?...

虚血性脳卒中(IS)は、世界中の主要な死因および長期障害であり、その有病率は社会の高齢化とともに増加すると予測されています1。急性期介入と二次予防戦略は大幅に進歩しましたが、補助的な神経保護療法は急速に進んでいません2,3,4,5,6,7。脳卒中の病態生物学については、治療法が有効であることが証明されるかどうかのメカニズムが十分に理解されていないため、さらなる研究が必要です。これは主に脳卒中患者集団の不均一な性質によるものであり、その多くは分析を混乱させる多数の併存疾患を持っています1。研究における限界の1つの要因は、ヒトの中枢神経系から組織をサンプリングすることの法外な罹患率のために、生物医学研究のゴールドスタンダードである組織レベルのデータがないことです。具体的には、生きている人間の血管組織の採取は脳卒中を引き起こすため、血管組織は通常、剖検でのみ得られますが、これは一般集団の代表性が低く、診断が伴う高齢患者のより進行した疾患に偏っています。
そのような場合、十分なヒトデータを活用できない場合、動物モデルはデータのギャップを埋めることができます。研究に使用されるほとんどの大型動物は、脳動脈への直接血管内アクセスを妨げるレテミラビルを有する有蹄動物であるため、脳卒中の大型動物モデルは限られています8,9,10,11,12,13,14,15,16,17.ウサギは、頭蓋内病理8、9、10、11、12、13、14、15、16、17を含む心血管疾患の調査に長い使用歴を有する。ウサギは血管内カテーテル法に十分な大きさであり、他の大型哺乳類の頭蓋内アクセスを妨げるレテミラビルを欠いているため、脳血管疾患の理想的なモデルを提示します9,15,16,17。それらは以前、マイクロカテーテル18による頭蓋内動脈の正確で適切に制御された閉塞によるISの調査に特に使用されてきました。
血圧(BP)コントロールは、絶対BPまたはBP変動性(BPV)の調節の両方を介して、動脈血圧が平均BPを中心に変動する程度であり、BPまたはBPVの制御が不十分な患者の転帰が悪化したと報告された後、IS患者の新たな潜在的な治療標的です19,20,21,22.変化がIS患者の転帰不良にどのようにつながるかについての機構的調査は不足しています。これは、組織レベルのデータを取得し、ヒトで適切に制御された分析を実行することが難しいことに一部起因しています。BPまたはBPVを調節する介入をテストするには、動物モデルを利用してこれらの制限を克服する必要があります。この報告では、BP18の継続的な動脈内測定と組み合わせて後大脳動脈の制御された閉塞を使用して、以前に検証されたISのウサギモデルのペアリングの成功について説明します。ここで紹介する方法は、BPの正確な測定と制御を達成できるシステムに検証され再現可能な脳卒中モデルを適用することにより、脳卒中病態生理学への以前のアプローチを改善します。この洗練されたモデルでは、梗塞の負担は、採取された脳の手続き後の組織病理学的染色で評価することができ、さまざまな染色や空間的トランスクリプトミクスなどのより高度な分析にも適しています。さらに、閉塞した後循環動脈は、生存手順後の罹患率分析のために評価されるように選択することもできます。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3-0 Silk Suture</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>A184H</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Buprenorphine</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>B9275</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Catheter</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>CG415</td>
			<td>4F glide catheter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Endovascular Pressure Sensor</td>
			<td>Millar</td>
			<td>SPR-524</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Euthasol</td>
			<td>Virbac</td>
			<td>PVS111</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Guidewire</td>
			<td>Terumo</td>
			<td>GR1804</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iohexol</td>
			<td>ThermoFisher</td>
			<td>466651000</td>
			<td>Iodinated Contrast</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine</td>
			<td>Biorbyt</td>
			<td>orb61131</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>LabChart Software</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lidocaine</td>
			<td>Spectrum</td>
			<td>LI102</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microcatheter</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>EV3 105-5056</td>
			<td>Marathon Microcatheter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microwire</td>
			<td>Medtronic</td>
			<td>EV3 103-0608</td>
			<td>Mirage Microwire</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PowerLab&#160;</td>
			<td>ADInstruments</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rabbit Brain 2mm Coronal Cutting Matrix</td>
			<td>Ted Pella</td>
			<td>15026</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Saline</td>
			<td>FisherScientific</td>
			<td>23-535435</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sheath</td>
			<td>Merit Medical</td>
			<td>PSI-5F-11</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazine&#160;</td>
			<td>ThermoFisher</td>
			<td>J61430.14</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

real-time monitoring and modulation of blood pressure in a rabbit model of ischemic stroke

絶対値とその変動性の両方の観点からの血圧の制御は、虚血性脳卒中患者の転帰に影響を与えます。しかし、人間のデータに固有の法外な制限のために、悪い結果につながるメカニズムを特定したり、これらの影響を軽減できる対策を評価したりすることは依然として困難です。このような場合、動物モデルを利用して、疾患の厳密で再現性のある評価を行うことができます。ここでは、血圧に対する調節の影響を評価するために、継続的な血圧記録で増強された、ウサギの虚血性脳卒中の前述のモデルの改良を報告します。全身麻酔下では、大腿動脈は外科的切断によって露出し、動脈鞘を両側に配置します。透視視覚化とロードマップガイダンスの下で、マイクロカテーテルは脳の後循環の動脈に進められます。血管造影は、対側椎骨動脈を注入して標的動脈の閉塞を確認することによって行われる。閉塞カテーテルが一定の持続時間所定の位置に留まると、血圧が継続的に記録され、機械的または薬理学的手段による血圧操作の厳密な滴定が可能になります。閉塞間隔の完了時に、マイクロカテーテルを取り外し、動物を全身麻酔下で所定の長さの再灌流の間維持する。急性期研究では、動物は安楽死させられ、斬首されます。脳を採取して処理し、光学顕微鏡下で梗塞体積を測定し、さらにさまざまな組織病理学的染色または空間的トランスクリプトーム解析で評価します。このプロトコルは、虚血性脳卒中中の血圧パラメータの影響に関するより徹底的な前臨床試験に利用できる再現可能なモデルを提供します。また、虚血性脳卒中患者のケアを改善する可能性のある新しい神経保護介入の効果的な前臨床評価を促進します。

このモデルを用いた最初の実験では、私たちのグループは、14匹中12匹(85.7%)で後大脳または上小脳動脈閉塞の望ましい結果を達成することに成功しました。実験のために、7人の男性と7人の女性が研究されました。動物の平均体重は3.6 kg(± 0.46 kg)でした。成功しなかった2匹の動物では、重度のカテーテル誘発血管れん縮により頭蓋内循環への安全なアクセスが妨げられました。1匹のウサギで?...

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Real-Time Monitoring and Modulation of Blood Pressure in a Rabbit Model of Ischemic Stroke

継続的な動脈血圧記録により、さまざまな血行動態パラメータの影響を調査できます。このレポートは、脳卒中の病態生理学、さまざまな血行動態因子の影響、および新しい治療アプローチの評価を決定するための虚血性脳卒中の大型動物モデルにおける継続的な動脈血圧モニタリングの適用を示しています。

虚血性脳卒中のウサギモデルにおける血圧のリアルタイムモニタリングと調節

Control of blood pressure, in terms of both absolute values and its variability, affects outcomes in ischemic stroke patients. However, it remains ...

虚血性脳卒中の病態生理学を理解することは、ヒトに高品質の組織データがないために制限されています。このようなサンプルは入手が不可能であるため、適切に管理された動物モデル研究が代理として役立ちます。このプロトコルで使用されるウサギモデルは、虚血性脳卒中の尋問のための一貫した高品質のデータを提供します。ここで説明する技術は、虚血性脳卒中の病態生理学への影響を評価するために血行動態因子の正確な制御および調節を可能にする。よく計画された手順は、薬理学的予防と効果的な血管造影技術の組み合わせを通じて、特に動脈の血管れん縮を軽減するための戦略を採用することにより、高品質の結果につながる可能性があります。はじめに、ウサギを透視検査と互換性のある手術台の上に仰臥位に置きます。ヘッドを伸ばして、後続の血管造影ビューの位置決めを最適化します。血管れん縮を軽減するには、麻酔導入後に0.5インチの経皮ニトログリセリンを耳の内側に置きます。電気バリカンを使用して両方の鼠径部から毛皮を取り除いた後、クロルヘキシジンとアルコールのスクラブで皮膚を準備します。通常の無菌様式で皮膚をドレープし、両側の大腿動脈脈拍を触診する。リドカインが注射された部位に10番の刃で5センチの外科的切開を行います。鈍的解離を使用して神経血管束を露出させ、必要に応じて切開部を伸ばして、アクセスに十分な大きさの動脈セグメントを露出させます。神経血管束を分離したら、血管れん縮を防ぐために動脈に1%リドカインを数滴滴落とします。鉗子を使用して動脈を静脈および隣接する神経から穏やかに分離します。静脈の薄い壁と比較した筋肉壁の特徴的な外観によって動脈を識別します。動脈を隔離した後、直角鉗子を血管の下に通します。次に、器具で2つの血管ループをつかみ、動脈の下にそっと通します。露出した容器の上流端と下流端にそれぞれ1つずつ配置します。血管ループを引っ張って動脈を穏やかな牽引にさらし、穏やかな解剖で除去する残留組織がないか血管を検査し、アクセスが成功する可能性を高めます。血管を解剖し、血管カテーテルを準備した後、再び血管にリドカインを滴下します。動脈は目に見えて拡張し、セルディンガー技術を使用してシースへのアクセスと配置を成功させる可能性が高くなります。下流の血管ループに穏やかな牽引力を適用して、流出を減らし、アクセス試行のために血管を安定させることにより、動脈を充血させます。次に、血管カテーテルの針を露出した動脈セグメントの中央にゆっくりと進めます。血管カテーテルとハブチャンバーに血液の閃光が見えたら、カテーテルを動脈内腔に進めます。血管カテーテルをうまく配置したら、コープマイクロワイヤーを血管カテーテル内腔を通って大動脈に進めます。次に、ワイヤー上の血管カテーテルを取り外し、5つのフレンチスリムな親水性シースと交換します。三方弁を開いて、サイドアームチューブを介した動脈血の戻りを確認します。バルブを閉じロックし、シースを0.9%生理食塩水で洗い流します。追加の3.0シルク縫合糸でシースハブを隣接する皮膚に固定し、反対側の大腿動脈に対してこのプロセスを繰り返します。透視下で、左大腿骨シースに挿入された0.035インチのグライドワイヤーの上に4つのフランスのグライドカテーテルを進めます。グライドカテーテルの先端を左椎骨動脈近位に配置した。ワイヤーを取り外した後、ヘパリン処理した0.9%生理食塩水でカテーテルを洗い流します。葉拡大下でヨード化造影剤を左椎骨動脈に注入して血管造影を行い、頭頸部全体を可視化します。左椎骨注射の場合は、通常の生理食塩水で希釈した50%造影剤を、3CCシリンジからの穏やかなクレッシェンドで注入します。右椎骨動脈から右鎖骨下動脈への逆流を確認して注入量を決定します。この注射の間、後大脳動脈または上大脳動脈にも注意し、そのうちの1つがマイクロカテーテルで閉塞するターゲットになります。0.010インチのマイクロワイヤーを備えた2.4フレンチフロー指向マイクロカテーテルを準備し、マイクロワイヤーの先端にC字型を作成します。ロードマップのガイダンスの下で、右大腿骨シースを使用して4つのフランスのグライドカテーテル内でマイクロカテーテルを進め、ワイヤーを越えて右椎骨動脈に進めます。マイクロカテーテルを左椎骨動脈の頸部を通して進めます。V2からV3セグメントへの急旋回を通過するには、マイクロワイヤーがその先端の近位に戻ったときに、マイクロカテーテルだけを進めます。V2からV3への急旋回を通過した後、マイクロカテーテルはしばしば近位基底または動脈に容易に通過する。この時点で、マイクロワイヤーを進め、頭蓋内動脈の脆弱な性質のためにマイクロカテーテル注射はお勧めできないため、目的の後大脳動脈と上小脳動脈を選択します。マイクロカテーテルをさらにマイクロワイヤーを介して標的動脈に進め、その起点での角度のために後方で通信するのが通常最も安全であるため、近位位置を選択します。上小脳動脈では、より深い位置が可能です。頭部に高倍率の左椎骨動脈カテーテルを注入して血管造影を繰り返し、標的動脈の閉塞を確認します。最適なイメージングのために、すべての頭蓋内動脈の鎮静化に適した全強度のコントラスト(通常は1CC以下)を注入します。透視下でマイクロカテーテルからマイクロワイヤーをそっと取り外し、安定した位置を確認します。マイクロカテーテルのハブに活栓を置き、活栓を閉じて逆行性血流による失血を防ぎます。左椎骨カテーテルを取り外して、左大腿骨アクセスシースを使用できるようにします。その後の閉塞期間中に、断続的な透視画像を取得して、閉塞マイクロカテーテルの安定した位置を確認します。3時間後に閉塞性マイクロカテーテルを取り外します。次に、動脈血圧の測定と調節を追加の所望の期間継続します。大動脈のバルーンカテーテルを膨らませて収縮させ、血圧の変動を監視します。即時脳収穫を伴う急性処置では、後頭隆起から始めて、脳が無傷で収穫できるようになるまで前方に働きかけて、ロンジュールで少しずつ頭蓋骨を取り除きます。必要な組織分析の種類に応じて、脳をホルマリンまたは瞬間凍結に入れます。全動物において脳の採取に成功し,病理組織学的解析を行い,右小脳に梗塞を認めた.血圧は腎下大動脈に配置されたFogartyバルーンカテーテルから追跡され、約1時間のモニタリングからのデータは、バルーンインフレーションの変化に伴うリアルタイムの動脈圧変化を示しています。血圧の短期間の追跡は、心周期全体の圧力変化を示しています。さらに、生理学的に正常な呼吸変動から小さな急速な変化が認められた。バルーンの膨張に続いて、測定された血圧の即時のほぼ2倍が認められました。この手順を試みる際には、血管カテーテルへのアクセス中の血管れん縮を防ぐために、細心の注意を払った鈍的解剖とリドカインの滴下が重要です。また、左椎骨動脈の血管造影は、標的の頭蓋内動脈への効率的な血管内アクセスのためのロードマップを提供します。血行動態は、薬理学的方法で、または大動脈のバルーンカテーテルを膨らませることによって調節することができる。採取された脳標本は、組織病理学や空間トランスクリプトミクスなどのさまざまな手法で分析できます。

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Orthotopic Implantation and Peripheral Immune Cell Monitoring in the II-45 Syngeneic Rat Mesothelioma Model

II-45同系ラット中皮腫モデルにおける同所移植と末梢免疫細胞の監視

The enormous upsurge of interest in immune-based treatments for cancer such as vaccines and immune checkpoint inhibitors, and increased understanding of ...

PET Imaging of Neuroinflammation Using [11C]DPA-713 in a Mouse Model of Ischemic Stroke

PET Imaging of Neuroinflammation Using [11C]DPA-713 in a Mouse Model of Ischemic Stroke

虚血性脳卒中のマウス モデルで [11C] DPA-713 Neuroinflammation のイメージングをペットします。

Neuroinflammation is central to the pathological cascade following ischemic stroke. Non-invasive molecular imaging methods have the potential to provide ...

Real-time Pressure-volume Analysis of Acute Myocardial Infarction in Mice

マウスにおける急性心筋梗塞のリアルタイム圧解析

Acute myocardial infarction can lead to acute heart failure and cardiogenic shock. The evaluation of hemodynamics is critical for the evaluation of any ...

A Rabbit Venous Interposition Model Mimicking Revascularization Surgery using Vein Grafts to Assess Intimal Hyperplasia under Arterial Blood Pressure

静脈移植を用いた血管形成術を模したウサギ静脈間位置モデルによる動脈血圧下の内膜過形成の評価

Although vein grafts have been commonly used as autologous grafts in revascularization surgeries for ischemic diseases, the long-term patency remains poor ...

Real-Time Monitoring of Neurocritical Patients with Diffuse Optical Spectroscopies

びまん性光学分光法による神経クリティカル患者のリアルタイムモニタリング

Neurophysiological monitoring is an important goal in the treatment of neurocritical patients, as it may prevent secondary damage and directly impact ...