Name: Author Spotlight: Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models
Uploaded: 2023-08-18T14:10:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models at JoVE.com

Forfatterne ønsker at anerkende finansiering fra National Institutes of Health (R01AI155922). Mikroskopi blev udført på Chapel Hill Analytical and Nanofabrication Laboratory (CHANL), medlem af North Carolina Research Triangle Nanotechnology Network, RTNN, som støttes af National Science Foundation, Grant ECCS-1542015, som en del af National Nanotechnology Coordinated Infrastructure, NNCI.

Alle dyreforsøg blev udført i overensstemmelse med dyrevelfærdsloven og folkesundhedsvæsenets politik for human pleje og brug af forsøgsdyr. Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af Institutional Animal Care and Use Committee ved University of Tennessee Health Science Center. Raske kvindelige BALB/c-mus, ~6-8 uger gamle, fik det tørre pulverindhold i én dosator ved intrapulmonal aerosolafgivelse til et farmakokinetisk studie med spectinamid 1599 tørpulver9. Dyrene blev hentet fra en komm...

Customizable Disposable Dosators to Deliver Dry Powder Aerosol Drugs to Mice

<ol>
	<li>Wu, X., Li, X., Mansour, H. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Surface+analytical+techniques+in+solid-state+particle+characterization+for+predicting+performance+in+dry+powder+inhalers.">Surface analytical techniques in solid-state particle characterization for predicting performance in dry powder inhalers.</a> KONA Powder and Particle Journal. 28, 3-18 (2010).</li><li>Maloney, S. E., Mecham, J. B., Hickey, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Performance+testing+for+dry+powder+inhaler+products:+towards+clinical+relevance.">Performance testing for dry powder inhaler products: towards clinical relevance.</a> KONA Powder and Particle Journal. 40, 172-185 (2023).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Spray+dried+tigecycline+dry+powder+aerosols+for+the+treatment+of+nontuberculous+mycobacterial+pulmonary+infections.">Spray dried tigecycline dry powder aerosols for the treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary infections.</a> Tuberculosis. 139, 102306 (2023).</li><li>Kaur, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+hand-held+apparatus+for+&amp;#34;nose-only&amp;#34;+exposure+of+mice+to+inhalable+microparticles+as+a+dry+powder+inhalation+targeting+lung+and+airway+macrophages.">A hand-held apparatus for &amp;#34;nose-only&amp;#34; exposure of mice to inhalable microparticles as a dry powder inhalation targeting lung and airway macrophages.</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 34 (1), 56-65 (2008).</li><li>Yi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Whole-body+nanoparticle+aerosol+inhalation+exposures.">Whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposures.</a> Journal of Visualized Experiments. (75), e50263 (2013).</li><li>Chung, Y. H., Han, J. H., Lee, Y. -. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+study+on+subchronic+inhalation+toxicology+of+1-chloropropane.">A study on subchronic inhalation toxicology of 1-chloropropane.</a> Toxicological Research. 31 (4), 393-402 (2015).</li><li>Kuehl, P. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regional+particle+size+dependent+deposition+of+inhaled+aerosols+in+rats+and+mice.">Regional particle size dependent deposition of inhaled aerosols in rats and mice.</a> Inhalation Toxicology. 24 (1), 27-35 (2012).</li><li>Manser, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Design+considerations+for+intratracheal+delivery+devices+to+achieve+proof-of-concept+dry+powder+biopharmaceutical+delivery+in+mice.">Design considerations for intratracheal delivery devices to achieve proof-of-concept dry powder biopharmaceutical delivery in mice.</a> Pharmaceutical Research. 40, 1165-1176 (2023).</li><li>Stewart, I. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+and+characterization+of+a+dry+powder+formulation+for+anti-tuberculosis+drug+spectinamide+1599.">Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599.</a> Pharmaceutical Research. 36 (9), 136 (2019).</li><li>Durham, P. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Disposable+dosators+for+pulmonary+insufflation+of+therapeutic+agents+to+small+animals.">Disposable dosators for pulmonary insufflation of therapeutic agents to small animals.</a> Journal of Visualized Experiments. (121), e55356 (2017).</li><li>Miwata, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+siRNA+dry+powder+targeting+vascular+endothelial+growth+factor+inhibits+lung+tumor+growth+in+mice.">Intratracheal administration of siRNA dry powder targeting vascular endothelial growth factor inhibits lung tumor growth in mice.</a> Molecular Therapy: Nucleic Acids. 12, 698-706 (2018).</li><li>Duret, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacokinetic+evaulation+in+mice+of+amorphous+itraconazole-based+dry+powder+formulations+for+inhalation+with+high+bioavailability+and+extended+lung+retention.">Pharmacokinetic evaulation in mice of amorphous itraconazole-based dry powder formulations for inhalation with high bioavailability and extended lung retention.</a> European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 86 (1), 46-54 (2014).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+strategies+of+the+anti-mycobacterial+drug+bedaquiline+for+intrapulmonary+routes+of+administration.">Preparation strategies of the anti-mycobacterial drug bedaquiline for intrapulmonary routes of administration.</a> Pharmaceuticals. 16 (5), 729 (2023).</li><li>Price, D. N., Kunda, N. K., Muttil, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Challenges+associated+with+the+pulmonary+delivery+of+therapeutic+dry+powders+for+preclinical+testing.">Challenges associated with the pulmonary delivery of therapeutic dry powders for preclinical testing.</a> KONA Powder and Particle Journal. 36, 129-144 (2019).</li><li>Qiu, Y., Liao, Q., Chow, M. Y. T., Lam, J. K. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+dry+powder+formulation+in+mice.">Intratracheal administration of dry powder formulation in mice.</a> Journal of Visualized Experiments. (161), e61469 (2020).</li><li>Fiegel, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+and+in+vivo+evaluation+of+a+dry+powder+for+inhalation+of+capreomycin.">Preparation and in vivo evaluation of a dry powder for inhalation of capreomycin.</a> Pharmaceutical Research. 25 (4), 805-811 (2008).</li></ol>

Da mus er obligatoriske næsepustere, gør levering via passiv inhalation til indledende proof-of-concept-undersøgelser effektivitet og dosisestimering udfordrende, da pulveret skal passere næse og hals på en måde, der afhænger af partikelegenskaber og pulverdispersionseffektivitet 7,8,14. Brugen af de dosatorer, der er udviklet heri, omgår næse og hals, med dosatoren indsat i den første bronchiale bifurcation<s...

Brugen af tørpulverinhalatorer (DPI'er) til levering af lungemedicin har fået betydelig interesse i løbet af de sidste tre årtier på grund af den globale udfasning af chlorfluorcarbondrivmidler 1,2. DPI'er tilbyder adskillige fordele i forhold til andre lungeleveringssystemer, såsom dosisinhalatorer og forstøvere, herunder formuleringsstabilitet, bærbarhed, brugervenlighed og drivmiddelfri spredningsmekanismer2. Før DPI-produkter flyttes mod klinisk oversættelse, skal der dog udføres flere prækliniske undersøgelser, hvoraf mange oprindeligt afsluttes ved hjælp af en murinmodel. Ikke desto mindre er de tilgængelige teknologier til at levere tørt pulver nøjagtigt og reproducerbart til små dyr begrænsede.
 Almindelige metoder til at levere tørt pulver til små dyr, såsom mus, omfatter passiv indånding 3,4,5,6,7 og direkte administration 8,9,10,11,12,13. Passiv indånding kræver typisk et brugerdefineret kammer, der bruger store doser spraytørret pulver til at forberede en tilstrækkelig aerosolsky. Da mus er obligatoriske næsepustere14, kræver indgivelse ved passiv indånding, at pulveret bevæger sig gennem næsen og halsen for at nå lungerne, hvilket nødvendiggør vedligeholdelse af en aerosolsky med tilstrækkelige partikelaerodynamiske egenskaber 7,8. Selvom det er en nyttig teknik, der er mere fysiologisk relevant end direkte levering på grund af indånding som følge af normal vejrtrækning14, er den muligvis ikke egnet til indledende undersøgelser, hvor pulvermassen er begrænset.
Alternativt er der rapporteret et antal intratrakeale doseringsanordninger til direkte tørpulverafgivelse 8,9,10,11,12,13. Intratrakeale enheder omgår næse og hals, leverer pulveret direkte til lungerne og giver mulighed for finere kontrol over den leverede dosis14. Derudover kan nogle enheder, især dem, der er fremstillet ved hjælp af en tampningsbelastningsprocedure9, fremstilles med mindre mængder, hvilket er en vigtig overvejelse for indledende proof-of-concept-undersøgelser. Manglen på universelt tilgængeligt intratrakealt doseringsudstyr har hæmmet deres anvendelsespotentiale, begrænset tilgængeligheden og ført til forskelle mellem laboratorierne14. I denne undersøgelse foreslår vi en enkel, billig, engangsdosator til intratrakeal levering, der kan bruges til proof-of-concept murine undersøgelser i udviklingen af tørpulveraerosoler.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.6 mL microcentrifuge tubes</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>05-408-120</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Analytical balance</td>
			<td>Mettler Toledo</td>
			<td>AR1140</td>
			<td>Any analytical balance with sufficient range can be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A681</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A683</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A687</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Disposable syringe with luer lock (1 mL)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>14-823-30</td>
			<td>3-mL syringes can also be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Female BALB/c mice&#160;</td>
			<td>Charles River, Wilmington, MA, USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-performance cascade impactor&#160;</td>
			<td>Next Generation Impactor</td>
			<td>Apparatus 5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lab film (e.g., Parafilm)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>S37440</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-lint wiper (e.g., Kimwipes)</td>
			<td>Kimberly-Clark Professional</td>
			<td>34133</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-resistance dry powder inhaler&#160;</td>
			<td>RS01 mod 7</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A111</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A53</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A55</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision sectioning saw</td>
			<td>TedPella</td>
			<td>812-300</td>
			<td>Belt sander can be used as an alternative</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PTFE needle, 2 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75175A694</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USP General Chapter &#60;601&#62;&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

disposable dosators intended for dry powder delivery to mice

Tørpulverinhalatorer tilbyder adskillige fordele ved levering af lægemidler til lungerne, herunder stabile faststofformuleringer, enhedsportabilitet, bolusmåling og dosering og en drivmiddelfri spredningsmekanisme. For at udvikle farmaceutiske tørpulveraerosolprodukter er robust in vivo-test afgørende. Typisk involverer indledende undersøgelser anvendelse af en murinmodel til foreløbig evaluering, inden der udføres formelle undersøgelser i større dyrearter. En væsentlig begrænsning i denne tilgang er imidlertid manglen på passende udstyrsteknologi til nøjagtigt og reproducerbart at levere tørt pulver til små dyr, hvilket hindrer sådanne modellers anvendelighed. For at løse disse udfordringer blev engangssprøjtedosatorer udviklet specielt til intrapulmonal indgivelse af tørt pulver i doser, der passer til mus. Disse doatorer indlæser og leverer en forudbestemt mængde pulver opnået fra en pulverseng med ensartet bulkdensitet. Denne diskrete kontrol opnås ved at indsætte en stump nål til en fast dybde (stampning) i pulverlejet og fjerne en fast mængde hver gang. Især har dette doseringsmønster vist sig effektivt til en række spraytørrede pulvere. I eksperimenter med fire forskellige modeller spraytørrede pulvere viste dosatorerne evnen til at opnå doser inden for området 30 til 1100 μg. Den opnåede dosis blev påvirket af faktorer såsom antallet af stempler, dosatornålens størrelse og den anvendte specifikke formulering. En af de vigtigste fordele ved disse doatorer er deres lette fremstilling, hvilket gør dem tilgængelige og omkostningseffektive til levering af tørt pulver til mus under indledende proof-of-concept-undersøgelser. Dolatatorernes engangskarakter letter brugen i dyreforsøgsrum, hvor rengøring og genopfyldning af genanvendelige systemer og vejematerialer er ubelejligt. Således har udviklingen af engangssprøjtedosatorer adresseret en betydelig hindring i levering af murin tørpulver til proof-of-concept-undersøgelser, hvilket gør det muligt for forskere at gennemføre mere nøjagtige og reproducerbare foreløbige undersøgelser i små dyremodeller til levering af lungemedicin.

The use of dry powder inhalers (DPIs) for pulmonary drug delivery has garnered significant interest over the past three decades due to the global phase-out of chlorofluorocarbon propellants1,2. DPIs offer numerous benefits over other pulmonary delivery systems, such as metered dose inhalers and nebulizers, including formulation stability, portability, ease of use, and propellant-free dispersal mechanisms2. However, before moving DPI products toward clinical translation, several preclinical studies must be conducted, many of which are initially completed using a murine model. Nevertheless, technologies available to deliver dry powders accurately and reproducibly to small animals are limited.
Common methods to deliver dry powders to small animals, such as mice, include passive inhalation3,4,5,6,7 and direct administration8,9,10,11,12,13. Passive inhalation typically requires a custom chamber that utilizes large doses of spray-dried powder to prepare a sufficient aerosol cloud. As mice are obligate nose breathers14, delivery by passive inhalation requires the powder to travel through the nose and throat to reach the lungs, necessitating the maintenance of an aerosol cloud with sufficient particle aerodynamic properties7,8. While a useful technique that is more physiologically relevant than direct delivery due to inhalation as a result of normal breathing14, it may not be suitable for initial studies where powder mass is limited.
Alternatively, a number of intratracheal delivery devices for direct dry powder delivery have been reported8,9,10,11,12,13. Intratracheal devices bypass the nose and throat, delivering the powder directly to the lungs and allowing for finer control over the delivered dose14. Additionally, some devices, especially those prepared using a tamping loading procedure9, can be prepared with smaller quantities, which is an important consideration for initial proof-of-concept studies. The lack of universally available intratracheal delivery devices has hindered their potential for use, limiting availability and leading to interlaboratory differences14. In this study, we propose a simple, inexpensive, disposable dosator for intratracheal delivery that can be utilized for proof-of-concept murine studies in the development of dry powder aerosols.

Author Spotlight: Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models 

Engangsdosatorer beregnet til levering af tørt pulver til mus

Aerosolydelsen af forskellige spraytørrede pulvere blev fastslået før brug i denne undersøgelse. Den aerodynamiske partikelstørrelsesfordeling (APSD) blev beskrevet ved massemedianen aerodynamisk diameter (MMAD), der repræsenterer størrelsen, der deler fordelingen i to ved50-percentilen (d50), og den geometriske standardafvigelse (GSD), der afspejler fordelingens bredde. GSD defineres ved kvadratroden af den aerodynamiske diameter ved 80 th percentilen divideret med kvadratroden ve...

Watch this Scientific Journal Video about Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models at JoVE.com

Farmaceutisk tørpulverudvikling kræver pålidelig in vivo-testning , ofte ved hjælp af en murinmodel. Enhedsteknologi til nøjagtig og reproducerbar levering af tørpulveraerosoler til mus er begrænset. Denne undersøgelse præsenterer engangsdosatorer til levering af lungemedicin ved muserelevante doser, hvilket hjælper indledende proof-of-concept-forskning.

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus ...

Vi udvikler nye og eksisterende lægemidler til inhalationsbehandling af mykobakteriel sygdom. Vores fokus er på en ny tilgang til behandling af lægemiddelresistente organismer, der sikrer sikkerhed og effektivitet ved hjælp af tørre pulvere. Den indledende prækliniske test af tørpulverinhalatorprodukter sker typisk i en murinmodel inden flytning til en større dyremodel.En væsentlig begrænsning for denne tilgang er manglen på passende enhedsteknologi til nøjagtig og reproducerbar levering af tørre pulvere til små dyr. De engangsdomater, vi har udviklet, er nemme at fremstille, hvilket gør dem tilgængelige og omkostningseffektive til indledende proof-of-concept-undersøgelser i mus. Engangsnaturen tillader deres anvendelse i dyreforsøgsrum uden bekymringer for rengøring, genopfyldning og vejning af materialer til genanvendelige enheder.Vores fremtidige arbejde vil anvende bioterapeutiske dele målrettet patogenet, der vil undgå virkninger på værten. Denne tilgang kan derefter skræddersys til patienten, fordi den er patogenspecifik.