Name: Author Spotlight: Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models
Uploaded: 2023-08-18T14:10:00
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Les auteurs tiennent à remercier les National Institutes of Health (R01AI155922) pour leur financement. La microscopie a été réalisée au Chapel Hill Analytical and Nanofabrication Laboratory (CHANL), membre du North Carolina Research Triangle Nanotechnology Network, RTNN, qui est soutenu par la National Science Foundation, Grant ECCS-1542015, dans le cadre de l’infrastructure nationale coordonnée en nanotechnologie, NNCI.

Toutes les expériences sur les animaux ont été menées conformément à la Loi sur le bien-être des animaux et à la Politique du Service de santé publique sur les soins et l’utilisation sans cruauté des animaux de laboratoire. Le protocole de l’étude a été approuvé par le Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee. Des souris femelles BALB/c en bonne santé, âgées de ~6 à 8 semaines, ont reçu la teneur en poudre sè...

Customizable Disposable Dosators to Deliver Dry Powder Aerosol Drugs to Mice

<ol>
	<li>Wu, X., Li, X., Mansour, H. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Surface+analytical+techniques+in+solid-state+particle+characterization+for+predicting+performance+in+dry+powder+inhalers.">Surface analytical techniques in solid-state particle characterization for predicting performance in dry powder inhalers.</a> KONA Powder and Particle Journal. 28, 3-18 (2010).</li><li>Maloney, S. E., Mecham, J. B., Hickey, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Performance+testing+for+dry+powder+inhaler+products:+towards+clinical+relevance.">Performance testing for dry powder inhaler products: towards clinical relevance.</a> KONA Powder and Particle Journal. 40, 172-185 (2023).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Spray+dried+tigecycline+dry+powder+aerosols+for+the+treatment+of+nontuberculous+mycobacterial+pulmonary+infections.">Spray dried tigecycline dry powder aerosols for the treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary infections.</a> Tuberculosis. 139, 102306 (2023).</li><li>Kaur, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+hand-held+apparatus+for+&amp;#34;nose-only&amp;#34;+exposure+of+mice+to+inhalable+microparticles+as+a+dry+powder+inhalation+targeting+lung+and+airway+macrophages.">A hand-held apparatus for &amp;#34;nose-only&amp;#34; exposure of mice to inhalable microparticles as a dry powder inhalation targeting lung and airway macrophages.</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 34 (1), 56-65 (2008).</li><li>Yi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Whole-body+nanoparticle+aerosol+inhalation+exposures.">Whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposures.</a> Journal of Visualized Experiments. (75), e50263 (2013).</li><li>Chung, Y. H., Han, J. H., Lee, Y. -. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+study+on+subchronic+inhalation+toxicology+of+1-chloropropane.">A study on subchronic inhalation toxicology of 1-chloropropane.</a> Toxicological Research. 31 (4), 393-402 (2015).</li><li>Kuehl, P. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regional+particle+size+dependent+deposition+of+inhaled+aerosols+in+rats+and+mice.">Regional particle size dependent deposition of inhaled aerosols in rats and mice.</a> Inhalation Toxicology. 24 (1), 27-35 (2012).</li><li>Manser, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Design+considerations+for+intratracheal+delivery+devices+to+achieve+proof-of-concept+dry+powder+biopharmaceutical+delivery+in+mice.">Design considerations for intratracheal delivery devices to achieve proof-of-concept dry powder biopharmaceutical delivery in mice.</a> Pharmaceutical Research. 40, 1165-1176 (2023).</li><li>Stewart, I. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+and+characterization+of+a+dry+powder+formulation+for+anti-tuberculosis+drug+spectinamide+1599.">Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599.</a> Pharmaceutical Research. 36 (9), 136 (2019).</li><li>Durham, P. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Disposable+dosators+for+pulmonary+insufflation+of+therapeutic+agents+to+small+animals.">Disposable dosators for pulmonary insufflation of therapeutic agents to small animals.</a> Journal of Visualized Experiments. (121), e55356 (2017).</li><li>Miwata, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+siRNA+dry+powder+targeting+vascular+endothelial+growth+factor+inhibits+lung+tumor+growth+in+mice.">Intratracheal administration of siRNA dry powder targeting vascular endothelial growth factor inhibits lung tumor growth in mice.</a> Molecular Therapy: Nucleic Acids. 12, 698-706 (2018).</li><li>Duret, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacokinetic+evaulation+in+mice+of+amorphous+itraconazole-based+dry+powder+formulations+for+inhalation+with+high+bioavailability+and+extended+lung+retention.">Pharmacokinetic evaulation in mice of amorphous itraconazole-based dry powder formulations for inhalation with high bioavailability and extended lung retention.</a> European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 86 (1), 46-54 (2014).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+strategies+of+the+anti-mycobacterial+drug+bedaquiline+for+intrapulmonary+routes+of+administration.">Preparation strategies of the anti-mycobacterial drug bedaquiline for intrapulmonary routes of administration.</a> Pharmaceuticals. 16 (5), 729 (2023).</li><li>Price, D. N., Kunda, N. K., Muttil, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Challenges+associated+with+the+pulmonary+delivery+of+therapeutic+dry+powders+for+preclinical+testing.">Challenges associated with the pulmonary delivery of therapeutic dry powders for preclinical testing.</a> KONA Powder and Particle Journal. 36, 129-144 (2019).</li><li>Qiu, Y., Liao, Q., Chow, M. Y. T., Lam, J. K. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+dry+powder+formulation+in+mice.">Intratracheal administration of dry powder formulation in mice.</a> Journal of Visualized Experiments. (161), e61469 (2020).</li><li>Fiegel, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+and+in+vivo+evaluation+of+a+dry+powder+for+inhalation+of+capreomycin.">Preparation and in vivo evaluation of a dry powder for inhalation of capreomycin.</a> Pharmaceutical Research. 25 (4), 805-811 (2008).</li></ol>

Comme les souris respirent obligatoirement par le nez, l’administration par inhalation passive pour les études initiales de preuve de concept rend difficile l’efficacité et l’estimation de la dose, car la poudre doit passer par le nez et la gorge d’une manière qui dépend des propriétés des particules et de l’efficacité de la dispersion de la poudre 7,8,14. L’utilisation des doseurs développés ici co...

L’utilisation d’inhalateurs à poudre sèche (DPI) pour l’administration de médicaments pulmonaires a suscité un intérêt considérable au cours des trois dernières décennies en raison de l’élimination progressive des ergols chlorofluorocarbonés à l’échelle mondiale 1,2. Les DPI offrent de nombreux avantages par rapport à d’autres systèmes d’administration pulmonaire, tels que les inhalateurs et les nébuliseurs doseurs, notamment la stabilité de la formulation, la portabilité, la facilité d’utilisation et les mécanismes de dispersion sans propergol2. Cependant, avant de faire passer les produits DPI à la traduction clinique, plusieurs études précliniques doivent être menées, dont beaucoup sont initialement réalisées à l’aide d’un modèle murin. Néanmoins, les technologies disponibles pour fournir des poudres sèches de manière précise et reproductible aux petits animaux sont limitées.
Les méthodes courantes d’administration de poudres sèches aux petits animaux, tels que les souris, comprennent l’inhalation passive 3,4,5,6,7 et l’administration directe 8,9,10,11,12,13. L’inhalation passive nécessite généralement une chambre personnalisée qui utilise de fortes doses de poudre séchée par pulvérisation pour préparer un nuage d’aérosol suffisant. Comme les souris respirent obligatoirement par le nez14, l’administration par inhalation passive nécessite que la poudre passe par le nez et la gorge pour atteindre les poumons, ce qui nécessite le maintien d’un nuage d’aérosol avec des propriétés aérodynamiques de particules suffisantes 7,8. Bien qu’il s’agisse d’une technique utile et physiologiquement plus pertinente que l’administration directe due à l’inhalation résultant d’une respiration normale14, elle peut ne pas convenir aux études initiales où la masse de poudre est limitée.
Par ailleurs, un certain nombre de dispositifs d’administration intratrachéale pour l’administration directe de poudre sèche ont été signalés 8,9,10,11,12,13. Les dispositifs intratrachéaux contournent le nez et la gorge, délivrant la poudre directement dans les poumons et permettant un contrôle plus fin de la dose délivrée14. De plus, certains dispositifs, en particulier ceux préparés à l’aide d’une procédure de chargement par bourrage9, peuvent être préparés avec de plus petites quantités, ce qui est un élément important à prendre en compte pour les études initiales de preuve de concept. L’absence de dispositifs d’administration intratrachéale universellement disponibles a entravé leur potentiel d’utilisation, limitant leur disponibilité et entraînant des différences entre les laboratoires14. Dans cette étude, nous proposons un doseur jetable simple, peu coûteux pour l’administration intratrachéale qui peut être utilisé pour des études murines de preuve de concept dans le développement d’aérosols en poudre sèche.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.6 mL microcentrifuge tubes</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>05-408-120</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Analytical balance</td>
			<td>Mettler Toledo</td>
			<td>AR1140</td>
			<td>Any analytical balance with sufficient range can be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A681</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A683</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A687</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Disposable syringe with luer lock (1 mL)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>14-823-30</td>
			<td>3-mL syringes can also be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Female BALB/c mice&#160;</td>
			<td>Charles River, Wilmington, MA, USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-performance cascade impactor&#160;</td>
			<td>Next Generation Impactor</td>
			<td>Apparatus 5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lab film (e.g., Parafilm)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>S37440</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-lint wiper (e.g., Kimwipes)</td>
			<td>Kimberly-Clark Professional</td>
			<td>34133</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-resistance dry powder inhaler&#160;</td>
			<td>RS01 mod 7</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A111</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A53</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A55</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision sectioning saw</td>
			<td>TedPella</td>
			<td>812-300</td>
			<td>Belt sander can be used as an alternative</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PTFE needle, 2 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75175A694</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USP General Chapter &#60;601&#62;&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

disposable dosators intended for dry powder delivery to mice

Les inhalateurs de poudre sèche offrent de nombreux avantages pour l’administration de médicaments dans les poumons, notamment des formulations stables de médicaments à l’état solide, la portabilité des dispositifs, le dosage et le dosage des bolus et un mécanisme de dispersion sans propulseur. Pour développer des produits pharmaceutiques en aérosol en poudre sèche, des tests in vivo robustes sont essentiels. En règle générale, les études initiales impliquent l’utilisation d’un modèle murin pour une évaluation préliminaire avant de mener des études formelles sur des espèces animales plus grandes. Cependant, une limite importante de cette approche est l’absence d’une technologie de dispositif appropriée pour fournir avec précision et reproductibilité des poudres sèches aux petits animaux, ce qui entrave l’utilité de ces modèles. Pour relever ces défis, des doseurs de seringues jetables ont été développés spécifiquement pour l’administration intrapulmonaire de poudres sèches à des doses appropriées pour les souris. Ces doseurs chargent et délivrent une quantité prédéterminée de poudre obtenue à partir d’un lit de poudre de densité apparente uniforme. Ce contrôle discret est obtenu en insérant une aiguille émoussée à une profondeur fixe (bourrage) dans le lit de poudre, en enlevant une quantité fixe à chaque fois. Notamment, ce schéma de dosage s’est avéré efficace pour une gamme de poudres séchées par pulvérisation. Dans des expériences portant sur quatre modèles différents de poudres séchées par atomisation, les doseurs ont démontré leur capacité à atteindre des doses comprises entre 30 et 1100 μg. La dose obtenue a été influencée par des facteurs tels que le nombre de tassements, la taille de l’aiguille du doseur et la formulation spécifique utilisée. L’un des principaux avantages de ces doseurs est leur facilité de fabrication, ce qui les rend accessibles et rentables pour administrer des poudres sèches à des souris lors des études initiales de preuve de concept. La nature jetable des doseurs facilite l’utilisation dans les salles d’intervention animales, où le nettoyage et le remplissage des systèmes réutilisables et du matériel de pesage ne sont pas pratiques. Ainsi, la mise au point de doseurs de seringues jetables a permis de surmonter un obstacle important à l’administration de poudre sèche murine pour les études de preuve de concept, ce qui a permis aux chercheurs de mener des études préliminaires plus précises et reproductibles dans de petits modèles animaux pour l’administration de médicaments pulmonaires.

The use of dry powder inhalers (DPIs) for pulmonary drug delivery has garnered significant interest over the past three decades due to the global phase-out of chlorofluorocarbon propellants1,2. DPIs offer numerous benefits over other pulmonary delivery systems, such as metered dose inhalers and nebulizers, including formulation stability, portability, ease of use, and propellant-free dispersal mechanisms2. However, before moving DPI products toward clinical translation, several preclinical studies must be conducted, many of which are initially completed using a murine model. Nevertheless, technologies available to deliver dry powders accurately and reproducibly to small animals are limited.
Common methods to deliver dry powders to small animals, such as mice, include passive inhalation3,4,5,6,7 and direct administration8,9,10,11,12,13. Passive inhalation typically requires a custom chamber that utilizes large doses of spray-dried powder to prepare a sufficient aerosol cloud. As mice are obligate nose breathers14, delivery by passive inhalation requires the powder to travel through the nose and throat to reach the lungs, necessitating the maintenance of an aerosol cloud with sufficient particle aerodynamic properties7,8. While a useful technique that is more physiologically relevant than direct delivery due to inhalation as a result of normal breathing14, it may not be suitable for initial studies where powder mass is limited.
Alternatively, a number of intratracheal delivery devices for direct dry powder delivery have been reported8,9,10,11,12,13. Intratracheal devices bypass the nose and throat, delivering the powder directly to the lungs and allowing for finer control over the delivered dose14. Additionally, some devices, especially those prepared using a tamping loading procedure9, can be prepared with smaller quantities, which is an important consideration for initial proof-of-concept studies. The lack of universally available intratracheal delivery devices has hindered their potential for use, limiting availability and leading to interlaboratory differences14. In this study, we propose a simple, inexpensive, disposable dosator for intratracheal delivery that can be utilized for proof-of-concept murine studies in the development of dry powder aerosols.

Author Spotlight: Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models 

Doseurs jetables destinés à l’administration de poudre sèche aux souris

La performance des aérosols de diverses poudres séchées par atomisation a été établie avant l’utilisation dans cette étude. La distribution granulométrique aérodynamique (APSD) a été décrite par le diamètre aérodynamique médian de masse (MMAD), représentant la taille qui divise la distribution en deux au 50ecentile (d50), et l’écart-type géométrique (GSD), reflétant l’étendue de la distribution. La GSD est définie par la racine carrée du diamètre aérodynamique au 80 e ...

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Le développement de poudres sèches pharmaceutiques nécessite des tests in vivo fiables, souvent à l’aide d’un modèle murin. La technologie de l’appareil permettant d’administrer de manière précise et reproductible des aérosols en poudre sèche aux souris est limitée. Cette étude présente des doseurs jetables pour l’administration de médicaments pulmonaires à des doses pertinentes pour la souris, ce qui facilite la recherche initiale de preuve de concept.

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus ...

Nous mettons au point des médicaments nouveaux et existants pour le traitement par inhalation des maladies mycobactériennes. Nous nous concentrons sur une nouvelle approche pour traiter les organismes résistants aux médicaments, en garantissant la sécurité et l’efficacité à l’aide de poudres sèches. Les essais précliniques initiaux des produits d’inhalation de poudre sèche ont généralement lieu dans un modèle murin avant de passer à un modèle animal plus grand.L’une des principales limites de cette approche est l’absence d’une technologie de dispositif appropriée pour l’administration précise et reproductible de poudres sèches aux petits animaux. Les doseurs jetables que nous avons développés sont faciles à fabriquer, ce qui les rend accessibles et rentables pour les premières études de preuve de concept chez la souris. La nature jetable permet leur utilisation dans les salles de procédure animale sans se soucier du nettoyage, du remplissage et de la pesée des matériaux pour les dispositifs réutilisables.Nos travaux futurs utiliseront des fractions biothérapeutiques ciblées sur l’agent pathogène qui éviteront tout effet sur l’hôte. Cette approche peut alors être adaptée au patient car elle est spécifique à l’agent pathogène.