Gli autori desiderano riconoscere il finanziamento del National Institutes of Health (R01AI155922). La microscopia è stata eseguita presso il Chapel Hill Analytical and Nanofabrication Laboratory (CHANL), un membro della North Carolina Research Triangle Nanotechnology Network, RTNN, che è sostenuta dalla National Science Foundation, Grant ECCS-1542015, come componente della National Nanotechnology Coordinated Infrastructure, NNCI.

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti in conformità con la legge sul benessere degli animali e la politica del servizio sanitario pubblico sulla cura umana e l'uso degli animali da laboratorio. Il protocollo di studio è stato approvato dall'Institutional Animal Care and Use Committee dell'Health Science Center dell'Università del Tennessee. A topi BALB/c femmine sane, di ~6-8 settimane, è stato somministrato il contenuto di polvere secca di un dosatore mediante somministrazione di aerosol intrapolmo...

Customizable Disposable Dosators to Deliver Dry Powder Aerosol Drugs to Mice

<ol>
	<li>Wu, X., Li, X., Mansour, H. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Surface+analytical+techniques+in+solid-state+particle+characterization+for+predicting+performance+in+dry+powder+inhalers.">Surface analytical techniques in solid-state particle characterization for predicting performance in dry powder inhalers.</a> KONA Powder and Particle Journal. 28, 3-18 (2010).</li><li>Maloney, S. E., Mecham, J. B., Hickey, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Performance+testing+for+dry+powder+inhaler+products:+towards+clinical+relevance.">Performance testing for dry powder inhaler products: towards clinical relevance.</a> KONA Powder and Particle Journal. 40, 172-185 (2023).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Spray+dried+tigecycline+dry+powder+aerosols+for+the+treatment+of+nontuberculous+mycobacterial+pulmonary+infections.">Spray dried tigecycline dry powder aerosols for the treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary infections.</a> Tuberculosis. 139, 102306 (2023).</li><li>Kaur, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+hand-held+apparatus+for+&amp;#34;nose-only&amp;#34;+exposure+of+mice+to+inhalable+microparticles+as+a+dry+powder+inhalation+targeting+lung+and+airway+macrophages.">A hand-held apparatus for &amp;#34;nose-only&amp;#34; exposure of mice to inhalable microparticles as a dry powder inhalation targeting lung and airway macrophages.</a> European Journal of Pharmaceutical Sciences. 34 (1), 56-65 (2008).</li><li>Yi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Whole-body+nanoparticle+aerosol+inhalation+exposures.">Whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposures.</a> Journal of Visualized Experiments. (75), e50263 (2013).</li><li>Chung, Y. H., Han, J. H., Lee, Y. -. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+study+on+subchronic+inhalation+toxicology+of+1-chloropropane.">A study on subchronic inhalation toxicology of 1-chloropropane.</a> Toxicological Research. 31 (4), 393-402 (2015).</li><li>Kuehl, P. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Regional+particle+size+dependent+deposition+of+inhaled+aerosols+in+rats+and+mice.">Regional particle size dependent deposition of inhaled aerosols in rats and mice.</a> Inhalation Toxicology. 24 (1), 27-35 (2012).</li><li>Manser, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Design+considerations+for+intratracheal+delivery+devices+to+achieve+proof-of-concept+dry+powder+biopharmaceutical+delivery+in+mice.">Design considerations for intratracheal delivery devices to achieve proof-of-concept dry powder biopharmaceutical delivery in mice.</a> Pharmaceutical Research. 40, 1165-1176 (2023).</li><li>Stewart, I. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+and+characterization+of+a+dry+powder+formulation+for+anti-tuberculosis+drug+spectinamide+1599.">Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599.</a> Pharmaceutical Research. 36 (9), 136 (2019).</li><li>Durham, P. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Disposable+dosators+for+pulmonary+insufflation+of+therapeutic+agents+to+small+animals.">Disposable dosators for pulmonary insufflation of therapeutic agents to small animals.</a> Journal of Visualized Experiments. (121), e55356 (2017).</li><li>Miwata, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+siRNA+dry+powder+targeting+vascular+endothelial+growth+factor+inhibits+lung+tumor+growth+in+mice.">Intratracheal administration of siRNA dry powder targeting vascular endothelial growth factor inhibits lung tumor growth in mice.</a> Molecular Therapy: Nucleic Acids. 12, 698-706 (2018).</li><li>Duret, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacokinetic+evaulation+in+mice+of+amorphous+itraconazole-based+dry+powder+formulations+for+inhalation+with+high+bioavailability+and+extended+lung+retention.">Pharmacokinetic evaulation in mice of amorphous itraconazole-based dry powder formulations for inhalation with high bioavailability and extended lung retention.</a> European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 86 (1), 46-54 (2014).</li><li>Maloney, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+strategies+of+the+anti-mycobacterial+drug+bedaquiline+for+intrapulmonary+routes+of+administration.">Preparation strategies of the anti-mycobacterial drug bedaquiline for intrapulmonary routes of administration.</a> Pharmaceuticals. 16 (5), 729 (2023).</li><li>Price, D. N., Kunda, N. K., Muttil, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Challenges+associated+with+the+pulmonary+delivery+of+therapeutic+dry+powders+for+preclinical+testing.">Challenges associated with the pulmonary delivery of therapeutic dry powders for preclinical testing.</a> KONA Powder and Particle Journal. 36, 129-144 (2019).</li><li>Qiu, Y., Liao, Q., Chow, M. Y. T., Lam, J. K. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intratracheal+administration+of+dry+powder+formulation+in+mice.">Intratracheal administration of dry powder formulation in mice.</a> Journal of Visualized Experiments. (161), e61469 (2020).</li><li>Fiegel, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Preparation+and+in+vivo+evaluation+of+a+dry+powder+for+inhalation+of+capreomycin.">Preparation and in vivo evaluation of a dry powder for inhalation of capreomycin.</a> Pharmaceutical Research. 25 (4), 805-811 (2008).</li></ol>

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.

Poiché i topi sono obbligati a respirare con il naso, la somministrazione tramite inalazione passiva per gli studi iniziali proof-of-concept rende difficile l'efficienza e la stima della dose in quanto la polvere deve passare attraverso il naso e la gola in un modo che dipende dalle proprietà delle particelle e dall'efficienza di dispersione della polvere 7,8,14. L'uso dei dosatori qui sviluppati bypassa il naso e la ...

L'uso di inalatori a polvere secca (DPI) per la somministrazione polmonare di farmaci ha suscitato un notevole interesse negli ultimi tre decenni a causa dell'eliminazione graduale globale dei propellenti clorofluorocarburi 1,2. I DPI offrono numerosi vantaggi rispetto ad altri sistemi di somministrazione polmonare, come gli inalatori e i nebulizzatori dosati, tra cui la stabilità della formulazione, la portabilità, la facilità d'uso e i meccanismi di dispersione senza propellente2. Tuttavia, prima di passare ai prodotti DPI verso la traduzione clinica, è necessario condurre diversi studi preclinici, molti dei quali vengono inizialmente completati utilizzando un modello murino. Ciononostante, le tecnologie disponibili per fornire polveri secche in modo accurato e riproducibile ai piccoli animali sono limitate.
I metodi comuni per somministrare polveri secche a piccoli animali, come i topi, includono l'inalazione passiva 3,4,5,6,7 e la somministrazione diretta 8,9,10,11,12,13. L'inalazione passiva richiede in genere una camera personalizzata che utilizza grandi dosi di polvere atomizzata per preparare una nuvola di aerosol sufficiente. Poiché i topi sono obbligati a respirare il naso14, la somministrazione per inalazione passiva richiede che la polvere viaggi attraverso il naso e la gola per raggiungere i polmoni, rendendo necessario il mantenimento di una nuvola di aerosol con sufficienti proprietà aerodinamiche delle particelle 7,8. Sebbene sia una tecnica utile e fisiologicamente più rilevante rispetto alla somministrazione diretta dovuta all'inalazione a seguito di una normale respirazione14, potrebbe non essere adatta per studi iniziali in cui la massa di polvere è limitata.
In alternativa, sono stati segnalati un certo numero di dispositivi di rilascio intratracheale per la somministrazione diretta di polvere secca 8,9,10,11,12,13. I dispositivi intratracheali bypassano il naso e la gola, erogando la polvere direttamente ai polmoni e consentendo un controllo più preciso sulla dose erogata14. Inoltre, alcuni dispositivi, in particolare quelli preparati utilizzando una procedura di caricamento di pressatura9, possono essere preparati con quantità inferiori, il che è una considerazione importante per gli studi di prova iniziali di prova. La mancanza di dispositivi di somministrazione intratracheale universalmente disponibili ne ha ostacolato il potenziale d'uso, limitandone la disponibilità e portando a differenze interlaboratorio14. In questo studio, proponiamo un dosatore monouso semplice, economico e per la somministrazione intratracheale che può essere utilizzato per studi murini proof-of-concept nello sviluppo di aerosol in polvere secca.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>0.6 mL microcentrifuge tubes</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>05-408-120</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Analytical balance</td>
			<td>Mettler Toledo</td>
			<td>AR1140</td>
			<td>Any analytical balance with sufficient range can be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A681</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A683</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75165A687</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Disposable syringe with luer lock (1 mL)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>14-823-30</td>
			<td>3-mL syringes can also be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Female BALB/c mice&#160;</td>
			<td>Charles River, Wilmington, MA, USA</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>High-performance cascade impactor&#160;</td>
			<td>Next Generation Impactor</td>
			<td>Apparatus 5</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lab film (e.g., Parafilm)</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>S37440</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-lint wiper (e.g., Kimwipes)</td>
			<td>Kimberly-Clark Professional</td>
			<td>34133</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Low-resistance dry powder inhaler&#160;</td>
			<td>RS01 mod 7</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A111</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A53</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>6934A55</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Precision sectioning saw</td>
			<td>TedPella</td>
			<td>812-300</td>
			<td>Belt sander can be used as an alternative</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PTFE needle, 2 inch, 20 G</td>
			<td>McMaster-Carr</td>
			<td>75175A694</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>USP General Chapter &#60;601&#62;&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

disposable dosators intended for dry powder delivery to mice

Gli inalatori a polvere secca offrono numerosi vantaggi per la somministrazione di farmaci ai polmoni, tra cui formulazioni stabili di farmaci allo stato solido, portabilità del dispositivo, dosaggio e dosaggio del bolo e un meccanismo di dispersione senza propellente. Per sviluppare prodotti aerosol farmaceutici in polvere secca, sono essenziali solidi test in vivo . In genere, gli studi iniziali prevedono l'utilizzo di un modello murino per la valutazione preliminare prima di condurre studi formali su specie animali più grandi. Tuttavia, un limite significativo in questo approccio è la mancanza di una tecnologia di dispositivi adatta per fornire in modo accurato e riproducibile polveri secche a piccoli animali, ostacolando l'utilità di tali modelli. Per affrontare queste sfide, sono stati sviluppati dosatori a siringa monouso specificamente per la somministrazione intrapolmonare di polveri secche in dosi appropriate per i topi. Questi dosatori caricano ed erogano una quantità predeterminata di polvere ottenuta da un letto di polvere a densità apparente uniforme. Questo controllo discreto si ottiene inserendo un ago smussato a una profondità fissa (pressatura) nel letto di polvere, rimuovendo ogni volta una quantità fissa. In particolare, questo modello di dosaggio si è dimostrato efficace per una gamma di polveri atomizzate. In esperimenti che hanno coinvolto quattro diversi modelli di polveri atomizzate, i dosatori hanno dimostrato la capacità di raggiungere dosi comprese tra 30 e 1100 μg. La dose raggiunta è stata influenzata da fattori quali il numero di press, la dimensione dell'ago dosatore e la formulazione specifica utilizzata. Uno dei principali vantaggi di questi dosatori è la loro facilità di produzione, che li rende accessibili ed economici per la somministrazione di polveri secche ai topi durante gli studi iniziali proof-of-concept. La natura monouso dei dosatori facilita l'uso nelle sale di procedura per animali, dove la pulizia e il riempimento dei sistemi riutilizzabili e dei materiali di pesatura sono scomodi. Pertanto, lo sviluppo di dosatori di siringhe monouso ha affrontato un ostacolo significativo nella somministrazione di polvere secca murina per studi proof-of-concept, consentendo ai ricercatori di condurre studi preliminari più accurati e riproducibili in piccoli modelli animali per la somministrazione polmonare di farmaci.

The use of dry powder inhalers (DPIs) for pulmonary drug delivery has garnered significant interest over the past three decades due to the global phase-out of chlorofluorocarbon propellants1,2. DPIs offer numerous benefits over other pulmonary delivery systems, such as metered dose inhalers and nebulizers, including formulation stability, portability, ease of use, and propellant-free dispersal mechanisms2. However, before moving DPI products toward clinical translation, several preclinical studies must be conducted, many of which are initially completed using a murine model. Nevertheless, technologies available to deliver dry powders accurately and reproducibly to small animals are limited.
Common methods to deliver dry powders to small animals, such as mice, include passive inhalation3,4,5,6,7 and direct administration8,9,10,11,12,13. Passive inhalation typically requires a custom chamber that utilizes large doses of spray-dried powder to prepare a sufficient aerosol cloud. As mice are obligate nose breathers14, delivery by passive inhalation requires the powder to travel through the nose and throat to reach the lungs, necessitating the maintenance of an aerosol cloud with sufficient particle aerodynamic properties7,8. While a useful technique that is more physiologically relevant than direct delivery due to inhalation as a result of normal breathing14, it may not be suitable for initial studies where powder mass is limited.
Alternatively, a number of intratracheal delivery devices for direct dry powder delivery have been reported8,9,10,11,12,13. Intratracheal devices bypass the nose and throat, delivering the powder directly to the lungs and allowing for finer control over the delivered dose14. Additionally, some devices, especially those prepared using a tamping loading procedure9, can be prepared with smaller quantities, which is an important consideration for initial proof-of-concept studies. The lack of universally available intratracheal delivery devices has hindered their potential for use, limiting availability and leading to interlaboratory differences14. In this study, we propose a simple, inexpensive, disposable dosator for intratracheal delivery that can be utilized for proof-of-concept murine studies in the development of dry powder aerosols.

Author Spotlight: Developing a Disposable Dosator for Preclinical Testing of Dry Powder Inhalers in Small Animal Models 

Dosatori monouso destinati alla somministrazione di polvere secca ai topi

Le prestazioni dell'aerosol di varie polveri atomizzate sono state stabilite prima dell'uso in questo studio. La distribuzione granulometrica aerodinamica (APSD) è stata descritta dal diametro aerodinamico mediano di massa (MMAD), che rappresenta la dimensione che divide la distribuzione in due al 50° percentile (d50), e dalla deviazione standard geometrica (GSD), che riflette l'ampiezza della distribuzione. Il GSD è definito dalla radice quadrata del diametro aerodinamico all'80° percentile div...

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Lo sviluppo di polveri secche farmaceutiche richiede test affidabili in vivo , spesso utilizzando un modello murino. La tecnologia dei dispositivi per erogare in modo accurato e riproducibile aerosol di polvere secca ai topi è limitata. Questo studio presenta dosatori monouso per la somministrazione polmonare di farmaci a dosi rilevanti per il topo, aiutando la ricerca iniziale proof-of-concept.

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus ...

Stiamo sviluppando farmaci nuovi ed esistenti per la terapia inalatoria della malattia micobatterica. Il nostro obiettivo è un nuovo approccio per il trattamento di organismi resistenti ai farmaci, garantendo la sicurezza e l'efficacia utilizzando polveri secche. I test preclinici iniziali dei prodotti inalatori in polvere secca si verificano in genere in un modello murino prima del passaggio a un modello animale più grande.Un limite significativo a questo approccio è la mancanza di una tecnologia di dispositivi adeguata per la somministrazione accurata e riproducibile di polveri secche ai piccoli animali. I dosatori monouso che abbiamo sviluppato sono facili da produrre, il che li rende accessibili e convenienti per gli studi iniziali proof-of-concept sui topi. La natura monouso ne consente l'uso nelle sale di procedura per animali senza preoccuparsi della pulizia, del riempimento e della pesatura dei materiali per i dispositivi riutilizzabili.Il nostro lavoro futuro impiegherà parti bioterapeutiche mirate all'agente patogeno che eviteranno qualsiasi effetto sull'ospite. Questo approccio può quindi essere adattato al paziente perché è specifico dell'agente patogeno.

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Pharmacokinetics and Pharmacodynamics

Medicine

Unit 1

Disposable Dosators Intended for Dry Powder Delivery to Mice

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Introduction

SCIENTISTS IN ACTION

625 Views.  RTI International. Pharmaceutical dry powder development necessitates reliable in vivo testing, often using a murine model. Device technology for accurately and reproducibly delivering dry powder aerosols to mice is restricted. This study presents disposable dosators for pulmonary drug delivery at mouse-relevant doses, aiding initial proof-of-concept research.