Name: Auteur in de schijnwerpers: methodologieën en vooruitgang van onderzoek naar chronische pijnbestrijding
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

De auteurs willen graag de steun van onderzoekers van het Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation erkennen, waaronder Dr. Bruce Crosson en Dr. Lisa Krishnamurthy, voor hun inbreng in het werk. De auteurs bedanken ook Grace Ingham voor haar onschatbare hulp bij het filmproces. Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door de United States Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service Career Development Award IK2 RX003227 (Anna Woodbury) en Center Grant 5I50RX002358. De financier heeft geen rol in de opzet van het onderzoek, de gegevensverzameling, het beheer, de analyse, de interpretatie of de rapportage.

De studie werd uitgevoerd met goedkeuring van de Emory University (IRB 112768) en Atlanta VA Institutional Review Boards (1585632-2; Intern referentienummer: 003) en het R&D-comité van Atlanta VA (referentienummer van de Raad: 3881). Alle proefpersonen gaven hun geïnformeerde toestemming voor opname voordat ze deelnamen aan dit onderzoek. Voor een visuele weergave van de tijdlijn van het onderzoeksprotocol, zie figuur 1).
<img al...

Beoordeling van de werkzaamheid van craniale elektrische stimulatie bij fibromyalgie

De methoden van de huidige studie bieden niet alleen de mogelijkheid van een zeer effectieve behandelingsmodaliteit voor fibromyalgie, maar ook de mogelijkheid om het diagnostische proces van fibromyalgie vanaf het eerste geval van het pijnsymptoomprofiel te verbeteren. Het gebruik van zowel actieve CES als nep-CES, waarbij de ontdekking van het type van elk afzonderlijk apparaat afhankelijk was van serienummers en een afzonderlijke sleutel, maakte het mogelijk om zowel proefpersonen als onderzoekers te verblinden tot he...

Van de vele bestaande toestanden van chronische pijn is fibromyalgie een van de meest notoir moeilijke ziekten om te diagnosticeren, klinisch te beoordelen en te behandelen. Fibromyalgie is een slopend chronisch pijnsyndroom dat gepaard gaat met chronische wijdverspreide pijn, verminderde fysieke functie, vermoeidheid, psycho-emotionele en slaapstoornissen en verschillende somatische klachten die ongeveer 2-3% van de algemene bevolking in Amerika treffen (ongeveer 8 miljoen mensen in de VS) 1. De diagnose van de ziekte is sterk afhankelijk van het begrip van een patiënt van zijn eigen symptoomprofiel en pijnervaring, en zonder dat goede begrip door zowel de clinicus als de patiënt van de ziekte, verliezen de behandelingsmethoden aanzienlijk aan doeltreffendheid2. Een betere definitie van de oorsprong en impact van fibromyalgie, evenals een betrouwbare klinische biomarker om de diagnose en behandeling van fibromyalgie te begeleiden, zijn noodzakelijk om alle patiënten zo goed mogelijk van dienst te zijn.
Zelfs met een bevestigde diagnose worden de moeilijkheden met het behandelproces alleen maar groter. Over het algemeen treft chronische pijn meer mensen dan hartaandoeningen, diabetes en kanker samen. De subjectieve aard van de beoordeling plaatst het als een primaire drijfveer voor de opioïde-epidemie, vooral gezien de moeilijkheid om onvolledig behandelde fysieke pijn te onderscheiden van een stoornis in het gebruik van middelen en drugszoekend gedrag3. In 2020 vonden in de Verenigde Staten 91,799 sterfgevallen door een overdosis drugs plaats (een stijging van 30% ten opzichte van 2019), en opioïden bleken de belangrijkste oorzaak van deze sterfgevallen te zijn (74.8% van alle sterfgevallen door een overdosis drugs in 2020)4. Er zijn dus niet-farmacologische alternatieven nodig voor de behandeling van chronische pijn en fibromyalgie om de opioïde-epidemie te vertragen, wat vooral belangrijk is in de veteranenpopulatie waar het risico op zelfmoord en opioïdengebruiksstoornis hoger is5. Niet-farmacologische en complementaire therapieën worden daarom vaak gebruikt als eerstelijnsbehandelingen6.
De zoektocht naar nieuwe, effectieve fibromyalgie-interventies heeft veel onderzoekers en clinici geleid naar methoden van niet-invasieve hersenstimulatie, waaronder craniale stimulatie. Hoewel de pathofysiologische mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van de ziekte niet definitief zijn vastgesteld, ondersteunt bestaand bewijs het idee dat fibromyalgie een aandoening is van autonome disfunctie van het zenuwstelsel en centrale (d.w.z. hersenen en ruggenmerg) pijnverwerkingsmechanismen 7,8. Stimulatie van bepaalde delen van de hersenen kan leiden tot een verbeterde functie in die verwerkingsgebieden. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) en transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) zijn gecorreleerd met vermindering van pijn, maar zijn ook in verband gebracht met irritatie van de hoofdhuid op de activeringsplaats, hoofdpijn en ontoegankelijkheid buiten de behandelingsfaciliteiten9. Niet-invasieve stimulatie van de nervus vagus (nVNS), die neuromodulatie kan bieden door stimulatie over de huid in de nek of ter hoogte van het oor, heeft het potentieel voor de behandeling van chronische pijn, en het is aangetoond dat invasieve stimulatie van de nervus vagus (VNS) de symptomen van chronische pijn verbetert. Noch invasieve noch niet-invasieve VNS zijn echter voldoende onderzocht in de literatuur of volledig gevalideerd voor gebruik bij de behandeling van fibromyalgie 11,12,13,14.
Craniale elektrische stimulatie (CES) is een niet-farmacologische, niet-invasieve hersenstimulatiebehandeling die bestaat uit gepulseerde, wisselende microstroom (minder dan 0,5 mA) die wordt aangebracht via transcutane elektroden die op de oorlellen worden geplaatst15. Het is opmerkelijk toegankelijk en kan worden geleverd via draagbare apparaten die door patiënten in hun eigen woonruimte worden gebruikt. In vergelijking met andere craniale stimulatiemethoden, verhoogt het niet-invasieve karakter en het gemak van zelftoepassing door de patiënt thuis het potentieel van CES als een gunstige optie voor wijdverbreid gebruik van fibromyalgiebehandeling en zelfbeheer van pijn. Het is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) als een behandeling voor slapeloosheid, depressie, angsten pijn.
De huidige studie evalueert de werkzaamheid van CES als behandelingsmodaliteit voor fibromyalgie door actieve CES (toegediend door een echt studieapparaat) te vergelijken met nep-CES (toegediend door een nep-onderzoeksapparaat). Er is enig voorlopig bewijs ter ondersteuning van het gebruik van CES bij de behandeling van pijnaandoeningen zoals fibromyalgie16,17. Een onderzoek uit 2001 onder 60 deelnemers gerandomiseerd naar actieve of nep-CES gedurende 3 weken van dagelijkse sessies van 60 minuten onthulde een verbetering van 28% in tenderpointscores, 27% verbetering in algemene pijnscores en geen placebo-effect18. CES is niet geëvalueerd in een veteranenpopulatie en is ook niet adequaat geëvalueerd bij mannen met fibromyalgie. Een door Veterans Affairs (VA) gefinancierde systematische review van CES, gepubliceerd in 2018, concludeerde dat er onvoldoende bewijs is voor CES om klinisch belangrijke effecten op fibromyalgie te hebben, aangezien de meeste onderzoeken kleine steekproefgroottes, korte duur en een hoog risico op vertekening hadden als gevolg van onvoldoende blindering. De review suggereert echter dat CES geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt, en er is weinig bewijs om bescheiden voordelen te suggereren bij patiënten met angst en depressie19. Daarom is verder onderzoek gerechtvaardigd met betrekking tot het gebruik van dit door de FDA goedgekeurde apparaat met een laag risico, met name bij fibromyalgie.
Om de werkzaamheid volledig te evalueren, beoordeelden onderzoekers fysieke fitheid naast neurale biomarkers en pijnervaring. Het doel van de behandeling van chronische pijntoestanden is het verbeteren van de fysieke functie. Fibromyalgie is consequent gecorreleerd met negatieve effecten op zowel het fysieke functioneren als de perceptie van patiënten van hun eigen fysieke capaciteiten20. Eerdere studies hebben eenvoudige fysieke fitheidsbeoordelingen gebruikt om uithoudingsvermogen en mobiliteit te bepalen, zoals de 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 en verschillende metingen van draagvermogen en kracht in de context van dagelijkse activiteiten22. Om rekening te houden met standaardmaatregelen en tegelijkertijd de hoeveelheid inspannende activiteit die vlak voor een MRI-scan nodig is, te verminderen, gebruikte het onderzoeksteam de 30-Second Chair Sit Stand Test als een maat voor uithoudingsvermogen en mobiliteit en zowel biceps curls als een handgreeptest als maatstaven voor kracht23. De bewegingen die in elk van deze beoordelingen nodig zijn, zijn heel gebruikelijk bij dagelijkse activiteiten, dus het is een duidelijke maatstaf voor hoe mensen fysiek functioneren in hun dagelijks leven, zowel met als zonder behandeling.
Zelfs met subjectieve pijnbeoordelingen en fysieke functiemetingen van werkzaamheid, worden de mechanismen van CES niet volledig begrepen. Eerdere neuroimaging-studies hebben gezocht naar een beter begrip door het directe effect van CES op netwerkconnectiviteit in de hersenen te onderzoeken. Feusner et al.24 ontdekten dat CES geassocieerd is met corticale deactivering voor stimulatie van 0,5 Hz en 100 μA van bilaterale frontale, pariëtale en posterieure middellijnregio's en stelden dat de frequentie van stimulatie meer effect kan hebben dan de huidige intensiteit in relatie tot corticale deactivering. Hun groep vond significante effecten op sommige, maar niet alle knooppunten van het default mode network (DMN). De auteurs suggereren dat CES op basis van deze gegevens de functionele connectiviteit in rusttoestand kan beïnvloeden. Van fibromyalgie en andere chronische pijntoestanden is aangetoond dat ze de intrinsieke hersenconnectiviteit beïnvloeden in regio's die verband houden met pijn en perceptie25,26, dus behandelingen die de functionele connectiviteit als reactie veranderen, kunnen zowel gunstig als effectief blijken te zijn. Verder onderzoek naar de langetermijneffecten van dagelijkse behandeling in relatie tot klinische verbetering, evenals hoe overleden activering in de hersenen zich verhoudt tot eerder waargenomen dalingen in elektro-encefalogramfrequenties, is nodig om het therapeutische werkingsmechanisme verder te begrijpen27.
Functionele connectiviteit magnetische resonantiebeeldvorming in rusttoestand (rs-fcMRI) is de neuroimaging-methode waarmee deze functionele connectiviteitsveranderingen kunnen worden waargenomen. Longitudinale fMRI in rusttoestand stelt clinici en onderzoekers in staat om een basislijn van rusttoestandconnectiviteit vast te stellen en veranderingen in de loop van de tijd te volgen als reactie op CES-behandelmethoden. Het helpt ook om te bepalen hoe veranderingen in functionele connectiviteit gecorreleerd zijn met verschillen in de ervaring van pijn. Eerste studies van neuroimaging voor fibromyalgie gebruikten positronemissietomografie (PET) en single-photon-emission computertomografie (SPECT) om de hersenen te onderzoeken, maar er zijn in dit opzicht problemen met beide technieken: SPECT heeft een lagere resolutie dan PET en PET-scans zijn invasief, wat niet de voorkeur heeft voor patiënten met chronische pijn. Functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI)-scans hebben een hogere resolutie dan SPECT, maar ze onderzoeken de hersenactiviteit als reactie op specifieke acties of percepties van stimulivan patiënten 28. Het zijn rs-fcMRI-scans die functionele connectiviteit tussen hersengebieden kunnen schetsen en mogelijk kunnen bepalen waar en hoe fibromyalgie bestaat, evenals de beste behandelingsmethoden28.
Het evalueren van de werkzaamheid van niet-farmacologische behandelingen voor pijnaandoeningen zoals fibromyalgie is van het grootste belang, zowel in de huidige setting van de opioïde-epidemie als bij het onderzoeken van chronische pijn als risicofactor voor zelfmoord29,30, die aanzienlijk is toegenomen onder de veteranenpopulatie. Bovendien is het gebrek aan adequate klinische biomarkers voor pijn een erkende kennislacune. Het gebruik van een combinatie van gedragsmaatregelen en neuroimaging op meerdere tijdstippen om de respons op de behandeling te beoordelen, is een nieuwe benadering van de evaluatie van fibromyalgie, net als het gebruik van auriculaire CES als behandeling.
Het protocol heeft tot doel de kloof in het onderzoek naar fibromyalgie aan te pakken door de effecten van CES op pijn en fysieke functie-uitkomsten te onderzoeken en neuroimaging te evalueren als een hulpmiddel voor voorspellende en responsbiomarkers die verband houden met de klinische resultaten van CES-therapie31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

Fibromyalgie is een chronisch pijnsyndroom dat zich presenteert met een constellatie van brede symptomen, waaronder verminderde fysieke functie, vermoeidheid, cognitieve stoornissen en andere somatische klachten. Beschikbare therapieën zijn vaak ontoereikend bij de behandeling van symptomen, waarbij ontoereikende pijnbestrijding vaak leidt tot het gebruik van opioïden voor pogingen tot behandeling. Craniale elektrische stimulatie (CES) is een veelbelovende niet-farmacologische behandelingsoptie voor pijnaandoeningen die gebruik maakt van gepulseerde elektrische stroomstimulatie om de hersenfunctie te wijzigen via transcutane elektroden. Deze neurale mechanismen en de toepassingen van CES bij symptoomverlichting van fibromyalgie vereisen verder onderzoek.
In totaal werden 50 deelnemers van het Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) met de diagnose fibromyalgie ingeschreven en vervolgens blokgerandomiseerd in een placebo plus standaardtherapie of een actieve CES plus standaardtherapiegroep. Voorafgaand aan de start van de behandeling werden nulmetingen verkregen. Beide interventies vonden plaats gedurende 12 weken en de deelnemers werden 6 weken en 12 weken na aanvang van de behandeling beoordeeld. De primaire uitkomst onderzocht of er pijn en functionele verbeteringen optreden bij de toepassing van CES. Bovendien werden baseline en follow-up functionele connectiviteit magnetische resonantiebeeldvorming (rs-fcMRI) in rusttoestand verkregen op de tijdstippen van 6 weken en 12 weken om te beoordelen op klinische toepassingen van biomarkers voor neurale connectiviteit en de onderliggende neurale associaties die verband houden met behandelingseffecten.
Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om de werkzaamheid van CES te bepalen voor het verbeteren van pijn en functie bij fibromyalgie en om rs-fcMRI verder te ontwikkelen als een klinisch hulpmiddel om de neurale correlaten en mechanismen van chronische pijn en pijnstillende respons te beoordelen.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

Auteur in de schijnwerpers: methodologieën en vooruitgang van onderzoek naar chronische pijnbestrijding

Een gerandomiseerde, schijngecontroleerde studie van craniale elektrische stimulatie voor fibromyalgiepijn en fysiek functioneren, met behulp van biomarkers voor hersenbeeldvorming

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

In termen van wervingsresultaten werden deelnemers voornamelijk geworven via het mailen van wervingsbrieven en vervolgtelefoontjes op basis van de geschetste voorschriften van het Atlanta VA Healthcare System. Het onderzoeksteam rekruteerde in totaal 50 deelnemers, wat de effectiviteit bewijst van de methoden die zijn gebruikt om het wervingsdoel te bereiken (zie figuur 2). Het gebruik van de nieuwe klinische diagnostische criteria voor fibromyalgie stelde he...

Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

De huidige studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om de werkzaamheid van craniale elektrische stimulatie (CES) te bepalen voor het verbeteren van pijn en functie bij fibromyalgie en om functionele connectiviteit in rust magnetische resonantiebeeldvorming (rs-fcMRI) verder te ontwikkelen als een klinisch hulpmiddel om de neurale correlaten en mechanismen van chronische pijn en pijnstillende respons te beoordelen.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

We proberen twee belangrijke problemen aan te pakken met betrekking tot pijnonderzoek. De eerste is de behoefte aan niet-invasieve, niet-farmacologische therapieën die effectief kunnen worden toegediend aan personen die lijden aan chronische pijn. De tweede is de ontwikkeling van betrouwbare biomarkers, zoals de neuroimaging die we gebruiken om zowel fibromyalgiepijn als de respons op de behandeling te beoordelen.De ontwikkeling en toegang tot meerdere open source neuro-softwarepakketten maakt het gestroomlijnde gebruik van neuroimaging-data-analyse mogelijk. Veel van deze tools, zoals fMRIPrep, stellen onderzoekers die niet bekend zijn met de neuroimaging-praktijken in staat om kritieke voorbewerkingsstappen te voltooien. Om de blindering te behouden, kunnen we niet titreren voor effect met het apparaat zoals we dat in een klinische omgeving zouden doen.De stimulatie ligt meestal onder de perceptuele drempel, maar het is mogelijk dat we individuen in de behandelingsgroep van onze studie onderdoseren, wat een kleinere effectgrootte en verschil tussen de groepen veroorzaakt. Craniale elektrische stimulatie is niet-invasief. Het heeft een laag risico en het is toegankelijk genoeg om zelf te worden toegediend door deelnemers in hun eigen thuisomgeving.We kunnen ook gebruikspercentages uit elk van de onderzoeksapparaten extraheren om de therapietrouw goed te evalueren. En MRI stelt ons in staat om veranderingen in de hersenen te beoordelen die kunnen optreden als gevolg van onze behandeling. We verwachten dat ons onderzoek de ontwikkeling van biomarkers verder zal begeleiden met behulp van neuroimaging als hulpmiddel.Dit draagt bij aan een beter begrip van de neurale basis van pijn, en onze hoop is dat deze technieken uiteindelijk zullen worden gebruikt om de klinische diagnose en besluitvorming te begeleiden voor personen die aan pijn lijden.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.