Name: מחבר זרקור: מתודולוגיות והתקדמות של מחקר לטיפול בכאב כרוני
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

המחברים רוצים להודות על תמיכתם של חוקרים במרכז לשיקום חזותי ונוירו-קוגניטיבי, כולל ד"ר ברוס קרוסון וד"ר ליסה קרישנמורתי, על תרומתם לעבודה. המחברים גם מודים לגרייס אינגהם על עזרתה שלא תסולא בפז בתהליך הצילומים. עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי פרס פיתוח הקריירה של שירות פיתוח הקריירה של המחלקה לענייני חיילים משוחררים של ארצות הברית IK2 RX003227 (אנה וודברי) ו- Center Grant 5I50RX002358. למממן אין תפקיד בעיצוב המחקר, איסוף הנתונים, ניהולו, ניתוחו, פרשנותו או דיווחו.

המחקר נערך באישור אוניברסיטת אמורי (IRB 112768) ואטלנטה VA Institutional Review Boards (1585632-2; מספר סימוכין פנימי: 003) וכן ועדת המו"פ של אטלנטה VA (מספר סימוכין של מועצת המנהלים: 3881). כל הנבדקים נתנו את הסכמתם מדעת להכללה לפני שהשתתפו במחקר זה. לייצוג חזותי של ציר הזמן של פרוטוקול המחקר, ראו איור 1)....

הערכת היעילות של גירוי חשמלי גולגולתי בפיברומיאלגיה

שיטות המחקר הנוכחי מספקות לא רק את האפשרות של שיטת טיפול יעילה ביותר עבור פיברומיאלגיה, אלא גם את ההזדמנות לשפר את תהליך האבחון של פיברומיאלגיה מהמופע הראשון של פרופיל תסמיני הכאב שלה. השימוש הן ב-CES פעיל והן ב-FES מזויף, כאשר גילוי הסוג של כל מכשיר בודד תלוי במספרים סידוריים ובמפתח נפרד, איפ?...

מבין המצבים הרבים הקיימים של כאב כרוני, אחת המחלות הידועות לשמצה כקשות ביותר לאבחון, הערכה קלינית וטיפול היא פיברומיאלגיה. פיברומיאלגיה היא תסמונת כאב כרוני מתישה הכוללת כאב כרוני מפושט, ירידה בתפקוד הפיזי, עייפות, הפרעות פסיכו-רגשיות והפרעות שינה, ותלונות סומטיות שונות המשפיעות על כ 2-3% מהאוכלוסייה הכללית באמריקה (כ -8 מיליון אנשים בארה"ב) 1. אבחון המחלה מסתמך במידה רבה על הבנת המטופל את פרופיל הסימפטומים שלו ואת חוויית הכאב שלו, וללא הבנה נכונה זו הן על ידי המטפל והן על ידי המטופל של המחלה, שיטות הטיפול מאבדות יעילות ניכרת2. הגדרה טובה יותר של מקורות הפיברומיאלגיה והשפעתה וכן סמן ביולוגי קליני אמין שינחה אבחון וטיפול בפיברומיאלגיה נחוצים כדי לשרת בצורה הטובה ביותר את כל החולים.
גם עם אבחנה מאושרת, קשיים בתהליך הטיפול רק לגדול. ככלל, כאב כרוני משפיע על יותר אנשים מאשר מחלות לב, סוכרת וסרטן גם יחד. האופי הסובייקטיבי של הערכתו מציב אותו כמניע העיקרי למגפת האופיואידים, במיוחד בהתחשב בקושי להבחין בין כאב פיזי שלא טופל במלואו לבין הפרעת שימוש בחומרים והתנהגות של חיפוש סמים3. בשנת 2020 התרחשו בארה"ב 91,799 מקרי מוות כתוצאה ממנת יתר של סמים (עלייה של 30% משנת 2019), ואופיואידים נמצאו כגורם העיקרי למקרי מוות אלה (74.8% מכלל מקרי המוות ממנת יתר של סמים בשנת 2020)4. לפיכך, יש צורך בחלופות לא תרופתיות לטיפול בכאב כרוני ובפיברומיאלגיה כדי להאט את מגפת האופיואידים, שהיא חשובה במיוחד באוכלוסייה הוותיקה שבה הסיכון להתאבדות והפרעת שימוש באופיואידים גבוה יותר5. טיפולים לא תרופתיים ומשלימים משמשים אפוא לעתים קרובות כטיפולי קו ראשון6.
החיפוש אחר התערבויות פיברומיאלגיה חדשניות ויעילות הוביל חוקרים וקלינאים רבים לשיטות של גירוי מוחי לא פולשני, כולל גירוי גולגולתי. למרות שהמנגנונים הפתופיזיולוגיים הגורמים להתפתחות המחלה לא נקבעו באופן סופי, הראיות הקיימות תומכות ברעיון שפיברומיאלגיה היא הפרעה של תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית ומנגנוני עיבוד כאב מרכזיים (כלומר, המוח וחוט השדרה) 7,8. גירוי של אזורים מסוימים במוח יכול להוביל לשיפור התפקוד באזורים אלה של עיבוד. גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר (rTMS) וגירוי זרם ישיר תוך גולגולתי (tDCS) נמצאו בקורלציה עם הפחתת כאב, אך נקשרו גם לגירוי בקרקפת באתר ההפעלה, כאבי ראש וחוסר נגישות מחוץ למתקני הטיפול9. גירוי עצבי הואגוס לא פולשני (nVNS), שיכול לספק נוירומודולציה באמצעות גירוי על העור בצוואר או בגובה האוזן, הוא בעל פוטנציאל לטיפול בכאב כרוני, וגירוי עצבי הואגוס פולשני (VNS) הוכח כמשפר תסמיני כאב כרוני10. עם זאת, VNS פולשני או לא פולשני לא נחקרו מספיק בספרות או אומתו באופן מלא לשימוש בטיפול בפיברומיאלגיה 11,12,13,14.
גירוי חשמלי גולגולתי (CES) הוא טיפול לא תרופתי ולא פולשני לגירוי מוחי המורכב ממיקרו-זרם פועם לסירוגין (פחות מ -0.5 mA) המופעל באמצעות אלקטרודות טרנסעוריות הממוקמות על תנוכי האוזן15. הוא נגיש להפליא וניתן להעביר אותו באמצעות מכשירים ניידים המשמשים את המטופלים בתוך חללי המגורים שלהם. בהשוואה לשיטות אחרות לגירוי גולגולתי, האופי הלא פולשני והנוחות של יישום עצמי של המטופל בבית מגדילים את הפוטנציאל של CES כאופציה מועילה לשימוש נרחב בטיפול בפיברומיאלגיה וניהול עצמי של כאב. הוא אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) כטיפול לנדודי שינה, דיכאון, חרדה וכאב15.
המחקר הנוכחי מעריך את היעילות של CES כשיטת טיפול בפיברומיאלגיה על ידי השוואת CES פעיל (מנוהל על ידי מכשיר מחקר אמיתי) לעומת CES מזויף (מנוהל על ידי מכשיר מחקר דמה). ישנן כמה ראיות ראשוניות התומכות בשימוש ב- CES בטיפול במצבי כאב כגון פיברומיאלגיה16,17. מחקר משנת 2001 שנערך בקרב 60 משתתפים שחולקו באקראי ל-CES פעיל או מזויף במשך 3 שבועות של מפגשים יומיים בני 60 דקות גילה שיפור של 28% בציוני נקודות המכרז, שיפור של 27% בציוני הכאב הכלליים, וללא אפקט פלצבו18. CES לא הוערך באוכלוסייה ותיקה, וגם לא הוערך כראוי בגברים עם פיברומיאלגיה. סקירה שיטתית של CES במימון חיילים משוחררים (VA) שפורסמה בשנת 2018 הגיעה למסקנה כי ראיות אינן מספיקות כדי של- CES יהיו השפעות קליניות חשובות על פיברומיאלגיה, בהתחשב בכך שלרוב הניסויים היו דגימות קטנות, משכי זמן קצרים וסיכון גבוה להטיה עקב סינוור לקוי. עם זאת, הסקירה מציעה כי CES אינו גורם לתופעות לוואי חמורות, ויש ראיות נמוכות כדי להציע יתרונות צנועים בחולים עם חרדה ודיכאון19. לכן, יש צורך במחקר נוסף בנוגע לשימוש במכשיר זה שאושר על ידי ה- FDA, בסיכון נמוך, במיוחד בפיברומיאלגיה.
על מנת להעריך באופן מלא את היעילות, החוקרים העריכו את הכושר הגופני לצד סמנים ביולוגיים עצביים וחוויית כאב. מטרת הטיפול במצבי כאב כרוניים היא לשפר את התפקוד הגופני. פיברומיאלגיה נמצאת בקורלציה עקבית עם השפעות שליליות הן על התפקוד הגופני והן על תפיסת המטופלים את יכולותיהם הגופניות20. מחקרים קודמים השתמשו בהערכות כושר גופני פשוטות כדי לקבוע סיבולת וניידות, כגון מבחן 6 דקות הליכה (6MWT)20,21, חמש פעמים לשבת לעמוד (5TSTS)20, ומדדים שונים של כושר נשיאה וכוח בהקשר של פעילויות יומיומיות22. כדי להסביר את המדדים הסטנדרטיים תוך הפחתת כמות הפעילות המאומצת הנדרשת ממש לפני סריקת MRI, צוות המחקר השתמש במבחן עמידת כיסא של 30 שניות כמדד לסיבולת וניידות וגם תלתלי שריר הזרוע ומבחן אחיזת יד כמדדי כוח23. התנועות הנדרשות בכל אחת מההערכות הללו שכיחות מאוד בפעילויות יומיומיות, ולכן זהו מדד ברור לאופן שבו אנשים מתפקדים פיזית בחיי היומיום שלהם, עם וללא טיפול.
אפילו עם הערכות כאב סובייקטיביות ומדדי יעילות של תפקוד גופני, המנגנונים של CES אינם מובנים במלואם. מחקרי דימות מוחי קודמים חיפשו הבנה טובה יותר על ידי חקירת ההשפעה הישירה של CES על קישוריות הרשת במוח. Feusner et al.24 מצאו כי CES קשור לנטרול קליפת המוח עבור גירוי של 0.5 הרץ ו-100 μA של אזורי קו האמצע הקדמי, הקודקודי והאחורי הדו-צדדיים, והניחו כי לתדירות הגירוי עשויה להיות השפעה רבה יותר מאשר לעוצמת הזרם ביחס לנטרול קליפת המוח. הקבוצה שלהם מצאה השפעות משמעותיות על חלק מהצמתים של רשת ברירת המחדל (DMN), אך לא על כולם. המחברים מציעים כי בהתבסס על נתונים אלה, CES עשוי להשפיע על קישוריות תפקודית במצב מנוחה. פיברומיאלגיה ומצבי כאב כרוניים אחרים הוכחו כמשפיעים על קישוריות המוח הפנימית באזורים הקשורים לכאב ולתפיסה25,26, כך שטיפולים המשנים את הקישוריות התפקודית בתגובה יכולים להוכיח את עצמם כמועילים ויעילים. יש צורך בחקירה נוספת של ההשפעות ארוכות הטווח של הטיפול היומיומי ביחס לשיפור קליני, כמו גם כיצד הפעלה של נפטרים במוח קשורה לירידות שנצפו בעבר בתדרי האלקטרואנצפלוגרמה, כדי להבין עוד יותר את המנגנון הטיפולי של פעולה27.
דימות תהודה מגנטית של קישוריות תפקודית במצב מנוחה (rs-fcMRI) היא שיטת הדמיה מוחית המאפשרת תצפית על שינויי קישוריות תפקודיים אלה. fMRI מצב מנוחה אורכי מאפשר לרופאים ולחוקרים לקבוע קו בסיס של קישוריות מצב מנוחה ולעקוב אחר שינויים לאורך זמן בתגובה לשיטות הטיפול ב- CES. זה גם עוזר לקבוע כיצד שינויים בקישוריות תפקודית מתואמים עם הבדלים בחוויית הכאב. מחקרים ראשוניים של דימות מוחי עבור פיברומיאלגיה השתמשו בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) ובטומוגרפיה ממוחשבת של פליטת פוטון יחיד (SPECT) כדי לבחון את המוח, אך ישנן בעיות בשתי הטכניקות בהקשר זה: ל- SPECT יש רזולוציה נמוכה יותר מאשר ל- PET, וסריקות PET הן פולשניות, דבר שאינו עדיף עבור חולים החווים כאב כרוני. סריקות דימות תהודה מגנטית תפקודי (fMRI) הן בעלות רזולוציה גבוהה יותר מאשר SPECT, אך הן בוחנות את פעילות המוח בתגובה לפעולות ספציפיות של מטופלים או תפיסות של גירויים28. סריקות rs-fcMRI יכולות לתאר קישוריות תפקודית בין אזורים במוח ועשויות להיות מסוגלות לקבוע היכן וכיצד קיימת פיברומיאלגיה, כמו גם את שיטות הטיפול הטובות ביותר28.
הערכת יעילותם של טיפולים לא תרופתיים במצבי כאב כגון פיברומיאלגיה היא בעלת חשיבות עליונה הן במצב הנוכחי של מגפת האופיואידים והן בבחינת כאב כרוני כגורם סיכון לאובדנות29,30, אשר גדל באופן משמעותי בקרב האוכלוסייה הוותיקה. בנוסף, היעדר סמנים ביולוגיים קליניים נאותים לכאב הוא פער ידע מוכר. שימוש בשילוב של מדדים התנהגותיים והדמיה מוחית בנקודות זמן מרובות כדי להעריך את התגובה לטיפול היא גישה חדשנית להערכת פיברומיאלגיה, כמו גם השימוש ב- CES אוריקולרי כטיפול.
הפרוטוקול נועד לטפל בפער במחקר פיברומיאלגיה על ידי חקירת ההשפעות של CES על כאב ותוצאות תפקוד גופני והערכת דימות מוחי ככלי לסמנים ביולוגיים לחיזוי ותגובה הקשורים לתוצאות הקליניות של טיפול CES31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

פיברומיאלגיה היא תסמונת כאב כרונית המציגה מערך של תסמינים רחבים, כולל ירידה בתפקוד הפיזי, עייפות, הפרעות קוגניטיביות ותלונות סומטיות אחרות. טיפולים זמינים לעתים קרובות אינם מספיקים בטיפול בתסמינים, עם שליטה לא מספקת בכאב המוביל בדרך כלל לשימוש באופיואידים לניסיון ניהול. גירוי חשמלי גולגולתי (CES) הוא אפשרות טיפול לא פרמקולוגית מבטיחה למצבי כאב המשתמשת בגירוי זרם חשמלי פועם כדי לשנות את תפקוד המוח באמצעות אלקטרודות טרנסעוריות. מנגנונים עצביים אלה והיישומים של CES בהקלה על תסמיני פיברומיאלגיה דורשים חקירה נוספת.
סך של 50 משתתפים ממערכת הבריאות לענייני חיילים משוחררים באטלנטה (VAHCS) שאובחנו עם פיברומיאלגיה נרשמו ולאחר מכן חולקו באופן אקראי לטיפול פלצבו פלוס סטנדרטי או CES פעיל בתוספת קבוצת טיפול סטנדרטית. הערכות בסיסיות התקבלו לפני תחילת הטיפול. שתי ההתערבויות התרחשו במשך 12 שבועות, והמשתתפים הוערכו לאחר 6 שבועות ו -12 שבועות לאחר תחילת הטיפול. התוצאה העיקרית חקרה אם כאב ושיפורים תפקודיים מתרחשים עם היישום של CES. בנוסף, התקבלו דימות תהודה מגנטית של קישוריות תפקודית במצב מנוחה (rs-fcMRI) בנקודות הזמן של 6 שבועות ו-12 שבועות כדי להעריך יישומים קליניים של סמנים ביולוגיים של קישוריות עצבית והקשרים העצביים הבסיסיים הקשורים להשפעות הטיפול.
זהו ניסוי אקראי ומבוקר פלצבו כדי לקבוע את היעילות של CES לשיפור כאב ותפקוד בפיברומיאלגיה ולהמשיך לפתח rs-fcMRI ככלי קליני להערכת הקורלציות העצביות והמנגנונים של כאב כרוני ותגובה משככת כאבים.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

מחבר זרקור: מתודולוגיות והתקדמות של מחקר לטיפול בכאב כרוני

ניסוי אקראי ומבוקר דמה של גירוי חשמלי גולגולתי לכאבי פיברומיאלגיה ותפקוד גופני, תוך שימוש בסמנים ביולוגיים של הדמיה מוחית

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

מבחינת תוצאות הגיוס, המשתתפים גויסו בעיקר באמצעות דיוור של מכתבי גיוס ושיחות טלפון עוקבות המבוססות על התקנות המתוארות של מערכת הבריאות של אטלנטה VA. צוות המחקר גייס בסך הכל 50 משתתפים, מה שהוכיח את יעילות השיטות בהן נעשה שימוש כדי לעמוד ביעד הגיוס (ראו איור 2</strong...

Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

המחקר הנוכחי הוא ניסוי אקראי ומבוקר פלצבו כדי לקבוע את היעילות של גירוי חשמלי גולגולתי (CES) לשיפור כאב ותפקוד בפיברומיאלגיה ולפתח עוד יותר קישוריות תפקודית במנוחה דימות תהודה מגנטית (rs-fcMRI) ככלי קליני להערכת הקורלציות העצביות והמנגנונים של כאב כרוני ותגובה משככת כאבים.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

אנו מנסים להתייחס לשתי סוגיות עיקריות הנוגעות לחקר הכאב. הראשון הוא הצורך בטיפולים לא פולשניים, לא תרופתיים, שניתן לתת ביעילות לאנשים הסובלים מכאב כרוני. השני הוא פיתוח סמנים ביולוגיים אמינים, כגון הדמיה מוחית שאנו משתמשים בה למטרות הערכת כאב פיברומיאלגיה ותגובה לטיפול.הפיתוח והגישה של חבילות תוכנה נוירוגרפיות מרובות בקוד פתוח מאפשרים שימוש יעיל בניתוח נתוני דימות מוחי. רבים מכלים אלה, כגון fMRIPrep, מאפשרים לחוקרים שאינם מכירים את שיטות הדימות המוחי להשלים שלבים קריטיים של קדם-עיבוד. כדי לשמור על סינוור, איננו יכולים לבצע טיטרציה באמצעות המכשיר כפי שהיינו עושים בסביבה קלינית.הגירוי הוא בדרך כלל מתחת לסף התפיסתי, אך ייתכן שאנו נוטלים בחסר אנשים בקבוצת הטיפול של המחקר שלנו, מה שגורם לגודל השפעה קטן יותר ולהבדל בין הקבוצות. גירוי חשמלי גולגולתי אינו פולשני. זה סיכון נמוך, וזה נגיש מספיק כדי להיות מנוהל באופן עצמאי על ידי המשתתפים בסביבה הביתית שלהם.אנו יכולים גם לחלץ שיעורי שימוש מכל אחד ממכשירי המחקר כדי להעריך כראוי את הציות לטיפול. וקישוריות תפקודית במצב מנוחה MRI מאפשר לנו להעריך שינויים במוח שעלולים להתרחש כתוצאה מהטיפול שלנו. אנו צופים כי המחקר שלנו ימשיך להנחות את התפתחות הסמנים הביולוגיים באמצעות דימות מוחי ככלי.זה תורם להבנה טובה יותר של הבסיס העצבי של כאב, ותקוותנו היא שטכניקות אלה ישמשו בסופו של דבר כדי להנחות אבחון קליני וקבלת החלטות עבור אנשים הסובלים מכאב.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.