Name: Autore in primo piano: Metodologie e progressi della ricerca sulla gestione del dolore cronico
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Gli autori desiderano ringraziare i ricercatori del Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation, tra cui il Dr. Bruce Crosson e la Dr. Lisa Krishnamurthy, per il loro contributo al lavoro. Gli autori ringraziano anche Grace Ingham per il suo inestimabile aiuto nel processo di ripresa. Questo lavoro è stato sostenuto in parte dal Dipartimento degli Affari dei Veterani, dal Servizio di Ricerca e Sviluppo per la Riabilitazione degli Stati Uniti, dal Premio per lo Sviluppo della Carriera IK2 RX003227 (Anna Woodbury) e dal Center Grant 5I50RX002358. Il finanziatore non ha alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nella gestione, nell'analisi, nell'interpretazione o nella rendicontazione.

Lo studio è stato condotto con l'approvazione della Emory University (IRB 112768) e dell'Atlanta VA Institutional Review Board (1585632-2; Numero di riferimento interno: 003) e il Comitato di ricerca e sviluppo di Atlanta VA (numero di riferimento del consiglio: 3881). Tutti i soggetti hanno dato il loro consenso informato per l'inclusione prima di partecipare a questo studio. Per una rappresentazione visiva della sequenza temporale del protocollo di studio, vedere la Figura 1).
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Valutazione dell'efficacia della stimolazione elettrica cranica nella fibromialgia

I metodi del presente studio forniscono non solo la possibilità di una modalità di trattamento altamente efficace per la fibromialgia, ma anche l'opportunità di migliorare il processo diagnostico della fibromialgia dalla prima istanza del suo profilo sintomatico del dolore. L'uso sia del CES attivo che del CES fittizio, con la scoperta del tipo di ogni singolo dispositivo dipendente dai numeri di serie e da una chiave separata, ha consentito l'accecamento sia dei soggetti che dei ricercatori fino al termine della part...

Tra i molti stati esistenti di dolore cronico, una delle malattie notoriamente più difficili da diagnosticare, valutare clinicamente e trattare è la fibromialgia. La fibromialgia è una sindrome da dolore cronico debilitante che comporta dolore cronico diffuso, diminuzione della funzione fisica, affaticamento, disturbi psico-emotivi e del sonno e vari disturbi somatici che colpiscono circa il 2-3% della popolazione generale nelle Americhe (circa 8 milioni di persone negli Stati Uniti). 1. La diagnosi della malattia dipende fortemente dalla comprensione da parte del paziente del proprio profilo sintomatico e dell'esperienza del dolore e, senza tale corretta comprensione della malattia sia da parte del medico che del paziente, i metodi di trattamento perdono una notevole efficacia2. Per servire al meglio tutti i pazienti sono necessari una migliore definizione delle origini e dell'impatto della fibromialgia, nonché un biomarcatore clinico affidabile per guidare la diagnosi e il trattamento della fibromialgia.
Anche con una diagnosi confermata, le difficoltà con il processo di trattamento non fanno che aumentare. Nel complesso, il dolore cronico colpisce più individui rispetto alle malattie cardiache, al diabete e al cancro messi insieme. La natura soggettiva della sua valutazione lo colloca come un fattore primario per l'epidemia di oppioidi, soprattutto data la difficoltà nel discernere il dolore fisico trattato in modo incompleto dal disturbo da uso di sostanze e dal comportamento di ricerca di droghe3. Nel 2020, negli Stati Uniti si sono verificati 91.799 decessi per overdose di droga (un aumento del 30% rispetto al 2019) e gli oppioidi sono risultati la causa principale di questi decessi (74,8% di tutti i decessi per overdose di droga del 2020)4. Pertanto, sono necessarie alternative non farmacologiche per il trattamento del dolore cronico e della fibromialgia per rallentare l'epidemia di oppioidi, che è particolarmente importante nella popolazione veterana dove il rischio di suicidio e disturbo da uso di oppioidi è più alto5. Le terapie non farmacologiche e complementari sono quindi spesso utilizzate come trattamenti di prima linea6.
La ricerca di nuovi ed efficaci interventi sulla fibromialgia ha portato molti ricercatori e medici a metodi di stimolazione cerebrale non invasiva, compresa la stimolazione cranica. Anche se i meccanismi fisiopatologici che determinano lo sviluppo della malattia non sono stati definitivamente determinati, le prove esistenti supportano l'idea che la fibromialgia sia un disturbo della disfunzione del sistema nervoso autonomo e dei meccanismi centrali (cioè del cervello e del midollo spinale) 7,8. La stimolazione di alcune aree del cervello potrebbe portare a un miglioramento della funzione in quelle aree di elaborazione. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) sono state correlate a riduzioni del dolore, ma sono state anche associate a irritazione del cuoio capelluto nel sito di attivazione, mal di testa e inaccessibilità al di fuori delle strutture di trattamento9. La stimolazione non invasiva del nervo vago (nVNS), che può fornire neuromodulazione attraverso la stimolazione sulla pelle del collo o a livello dell'orecchio, ha il potenziale per il trattamento del dolore cronico e la stimolazione invasiva del nervo vago (VNS) ha dimostrato di migliorare i sintomi del dolore cronico10. Tuttavia, né la VNS invasiva né quella non invasiva sono state sufficientemente esplorate in letteratura o completamente convalidate per l'uso nel trattamento della fibromialgia 11,12,13,14.
La stimolazione elettrica cranica (CES) è un trattamento di stimolazione cerebrale non farmacologica e non invasiva che consiste in microcorrente alternata pulsata (inferiore a 0,5 mA) applicata tramite elettrodi transcutanei posizionati sui lobi delle orecchie15. È notevolmente accessibile e può essere erogato attraverso dispositivi portatili utilizzati dai pazienti all'interno dei propri spazi abitativi. Rispetto ad altri metodi di stimolazione cranica, la natura non invasiva e la comodità dell'auto-applicazione del paziente a casa aumentano il potenziale della CES come opzione vantaggiosa per l'uso diffuso del trattamento della fibromialgia e l'autogestione del dolore. È stato autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti come trattamento per l'insonnia, la depressione, l'ansia e il dolore15.
L'attuale studio valuta l'efficacia della CES come modalità di trattamento della fibromialgia confrontando la CES attiva (somministrata da un vero dispositivo di studio) con la CES fittizia (somministrata da un dispositivo di studio fittizio). Ci sono alcune prove preliminari a sostegno dell'uso della CES nel trattamento di condizioni di dolore come la fibromialgia16,17. Uno studio del 2001 su 60 partecipanti randomizzati a CES attivo o fittizio per 3 settimane di sessioni giornaliere di 60 minuti ha rivelato un miglioramento del 28% nei punteggi dei punti di tenerezza, un miglioramento del 27% nei punteggi del dolore generale e nessun effetto placebo18. La CES non è stata valutata in una popolazione di veterani, né è stata adeguatamente valutata nei maschi con fibromialgia. Una revisione sistematica del CES finanziata da Veterans Affairs (VA) pubblicata nel 2018 ha concluso che le prove sono insufficienti perché il CES abbia effetti clinicamente importanti sulla fibromialgia, dato che la maggior parte degli studi aveva campioni di piccole dimensioni, brevi durate e un alto rischio di distorsione a causa di un accecamento inadeguato. Tuttavia, la revisione suggerisce che la CES non causa gravi effetti collaterali e ci sono prove a bassa intensità che suggeriscono benefici modesti nei pazienti con ansia e depressione19. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche sull'uso di questo dispositivo a basso rischio approvato dalla FDA, in particolare nella fibromialgia.
Al fine di valutare appieno l'efficacia, i ricercatori hanno valutato la forma fisica insieme ai biomarcatori neurali e all'esperienza del dolore. Lo scopo del trattamento degli stati di dolore cronico è migliorare la funzione fisica. La fibromialgia è costantemente correlata con effetti negativi sia sulla funzione fisica che sulla percezione delle proprie capacità fisiche da parte dei pazienti20. Studi precedenti hanno utilizzato semplici valutazioni dell'idoneità fisica per determinare la resistenza e la mobilità, come il 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, il Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 e varie misure della capacità di carico e della forza nel contesto delle attivitàquotidiane22. Per tenere conto delle misure standard e allo stesso tempo mitigare la quantità di attività faticosa richiesta subito prima di una risonanza magnetica, il team di studio ha utilizzato il 30-Second Chair Sit Stand Test come misura della resistenza e della mobilità e sia i curl bicipiti che un test di presa della mano come misure di forza23. I movimenti richiesti in ciascuna di queste valutazioni sono molto comuni nelle attività quotidiane, quindi è una chiara misura di come le persone funzionano fisicamente nella loro vita quotidiana, sia con che senza trattamento.
Anche con le valutazioni soggettive del dolore e le misure di efficacia della funzione fisica, i meccanismi della CES non sono completamente compresi. Precedenti studi di neuroimaging hanno cercato una migliore comprensione esplorando l'effetto diretto della CES sulla connettività di rete nel cervello. Feusner et al.24 hanno scoperto che la CES è associata alla disattivazione corticale per la stimolazione a 0,5 Hz e 100 μA delle regioni bilaterali della linea mediana frontale, parietale e posteriore e hanno ipotizzato che la frequenza di stimolazione possa avere un effetto maggiore dell'intensità di corrente in relazione alla disattivazione corticale. Il loro gruppo ha riscontrato effetti significativi su alcuni, ma non su tutti, i nodi della rete in modalità predefinita (DMN). Gli autori suggeriscono che, sulla base di questi dati, la CES può influenzare la connettività funzionale dello stato di riposo. È stato dimostrato che la fibromialgia e altri stati di dolore cronico influenzano la connettività cerebrale intrinseca nelle regioni associate al dolore e alla percezione25,26, quindi i trattamenti che alterano la connettività funzionale in risposta potrebbero rivelarsi sia benefici che efficaci. Per comprendere ulteriormente il meccanismo d'azione terapeutico27 è necessaria un'ulteriore esplorazione degli effetti a lungo termine del trattamento quotidiano in relazione al miglioramento clinico, nonché del modo in cui l'attivazione deceduta nel cervello si relaziona alle diminuzioni precedentemente osservate nelle frequenze dell'elettroencefalogramma.
La risonanza magnetica per connettività funzionale in stato di riposo (rs-fcMRI) è il metodo di neuroimaging che consente l'osservazione di questi cambiamenti di connettività funzionale. La fMRI longitudinale in stato di riposo consente a medici e ricercatori di stabilire una linea di base della connettività dello stato di riposo e di tenere traccia delle alterazioni nel tempo in risposta ai metodi di trattamento CES. Aiuta anche a determinare in che modo i cambiamenti nella connettività funzionale sono correlati alle differenze nell'esperienza del dolore. Gli studi iniziali di neuroimaging per la fibromialgia hanno utilizzato la tomografia a emissione di positroni (PET) e la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) per esaminare il cervello, ma ci sono problemi con entrambe le tecniche a questo proposito: la SPECT ha una risoluzione inferiore rispetto alla PET e le scansioni PET sono invasive, il che non è preferibile per i pazienti che soffrono di dolore cronico. Le scansioni di risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno una risoluzione maggiore rispetto alla SPECT, ma esaminano l'attività cerebrale in risposta alle azioni specifiche dei pazienti o alle percezioni degli stimoli28. Sono le scansioni rs-fcMRI che possono delineare la connettività funzionale tra le regioni del cervello e possono essere in grado di determinare dove e come esiste la fibromialgia, nonché i migliori metodi di trattamento28.
La valutazione dell'efficacia dei trattamenti non farmacologici per condizioni di dolore come la fibromialgia è della massima importanza sia nell'attuale contesto dell'epidemia di oppioidi sia nell'esame del dolore cronico come fattore di rischio per il suicidio29,30, che è sostanzialmente aumentato tra la popolazione dei veterani. Inoltre, la mancanza di adeguati biomarcatori clinici per il dolore è una lacuna di conoscenza riconosciuta. L'utilizzo di una combinazione di misure comportamentali e neuroimaging in più punti temporali per valutare la risposta al trattamento è un nuovo approccio alla valutazione della fibromialgia, così come l'utilizzo della CES auricolare come trattamento.
Il protocollo mira a colmare il divario nella ricerca sulla fibromialgia studiando gli effetti della CES sul dolore e sugli esiti della funzione fisica e valutando il neuroimaging come strumento per biomarcatori predittivi e di risposta correlati agli esiti clinici della terapia CES31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

La fibromialgia è una sindrome dolorosa cronica che si presenta con una costellazione di sintomi generali, tra cui diminuzione della funzione fisica, affaticamento, disturbi cognitivi e altri disturbi somatici. Le terapie disponibili sono spesso insufficienti nel trattamento dei sintomi, con un controllo inadeguato del dolore che porta comunemente all'uso di oppioidi per la tentata gestione. La stimolazione elettrica cranica (CES) è una promettente opzione di trattamento non farmacologica per le condizioni di dolore che utilizza la stimolazione a corrente elettrica pulsata per modificare la funzione cerebrale tramite elettrodi transcutanei. Questi meccanismi neurali e le applicazioni della CES nel sollievo dai sintomi della fibromialgia richiedono ulteriori esplorazioni.
Un totale di 50 partecipanti dell'Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) con diagnosi di fibromialgia sono stati arruolati e poi randomizzati in blocco in un gruppo placebo più terapia standard o CES attivo più terapia standard. Le valutazioni di base sono state ottenute prima dell'inizio del trattamento. Entrambi gli interventi sono avvenuti nell'arco di 12 settimane e i partecipanti sono stati valutati a 6 settimane e 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. L'esito primario ha indagato se il dolore e i miglioramenti funzionali si verificano con l'applicazione della CES. Inoltre, la risonanza magnetica per la connettività funzionale allo stato di riposo (rs-fcMRI) al basale e al follow-up è stata ottenuta ai punti temporali di 6 e 12 settimane per valutare le applicazioni cliniche dei biomarcatori di connettività neurale e le associazioni neurali sottostanti correlate agli effetti del trattamento.
Si tratta di uno studio randomizzato, controllato con placebo, per determinare l'efficacia della CES nel migliorare il dolore e la funzione nella fibromialgia e sviluppare ulteriormente la rs-fcMRI come strumento clinico per valutare i correlati neurali e i meccanismi del dolore cronico e della risposta analgesica.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

Autore in primo piano: Metodologie e progressi della ricerca sulla gestione del dolore cronico

Uno studio randomizzato, controllato da Sham, sulla stimolazione elettrica cranica per il dolore e la funzione fisica della fibromialgia, utilizzando biomarcatori di imaging cerebrale

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

In termini di risultati del reclutamento, i partecipanti sono stati reclutati principalmente tramite l'invio di lettere di reclutamento e telefonate di follow-up in base alle normative delineate dell'Atlanta VA Healthcare System. Il team di studio ha reclutato un totale di 50 partecipanti, dimostrando l'efficacia dei metodi utilizzati per raggiungere l'obiettivo di reclutamento (vedi Figura 2). L'uso dei nuovi criteri diagnostici clinici per la fibromialgia h...

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L'attuale studio è uno studio randomizzato, controllato con placebo, per determinare l'efficacia della stimolazione elettrica cranica (CES) per migliorare il dolore e la funzione nella fibromialgia e sviluppare ulteriormente la risonanza magnetica della connettività funzionale a riposo (rs-fcMRI) come strumento clinico per valutare i correlati neurali e i meccanismi del dolore cronico e della risposta analgesica.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

Stiamo cercando di affrontare due questioni principali per quanto riguarda la ricerca sul dolore. Il primo è la necessità di terapie non invasive e non farmacologiche che possano essere somministrate efficacemente a soggetti che soffrono di dolore cronico. Il secondo è lo sviluppo di biomarcatori affidabili, come il neuroimaging che stiamo utilizzando allo scopo di valutare sia il dolore della fibromialgia che la risposta al trattamento.Lo sviluppo e l'accesso a più pacchetti software neuro open source consente l'uso semplificato dell'analisi dei dati di neuroimaging. Molti di questi strumenti, come fMRIPrep, consentono ai ricercatori che non hanno familiarità con le pratiche di neuroimaging di completare le fasi critiche di pre-elaborazione. Per mantenere l'accecamento, non siamo in grado di titolare l'effetto utilizzando il dispositivo come faremmo in un contesto clinico.La stimolazione è in genere al di sotto della soglia percettiva, ma potremmo sottodosare gli individui nel gruppo di trattamento del nostro studio, il che causa una dimensione dell'effetto e una differenza più piccole tra i gruppi. La stimolazione elettrica cranica non è invasiva. È a basso rischio ed è abbastanza accessibile da poter essere autosomministrato dai partecipanti nelle proprie impostazioni domestiche.Possiamo anche estrarre i tassi di utilizzo da ciascuno dei dispositivi di ricerca per valutare correttamente la conformità al trattamento. E la risonanza magnetica della connettività funzionale in stato di riposo ci consente di valutare i cambiamenti nel cervello che possono verificarsi a seguito del nostro trattamento. Prevediamo che la nostra ricerca guiderà ulteriormente lo sviluppo di biomarcatori utilizzando il neuroimaging come strumento.Ciò contribuisce a una migliore comprensione delle basi neurali del dolore e la nostra speranza è che queste tecniche vengano utilizzate per guidare la diagnosi clinica e il processo decisionale per le persone che soffrono di dolore.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.