Name: 저자 스포트라이트: 만성 통증 관리 연구의 방법론과 발전
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

저자들은 브루스 크로슨(Bruce Crosson) 박사와 리사 크리슈나무르티(Lisa Krishnamurthy) 박사를 포함한 시각 및 신경인지 재활 센터(Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation)의 연구자들의 연구에 대한 지원에 감사를 표합니다. 저자는 또한 촬영 과정에서 귀중한 도움을 준 Grace Ingham에게 감사를 표합니다. 이 연구는 미국 재향 군인회, 재활 연구 개발 서비스, 경력 개발상, IK2 RX003227(Anna Woodbury) 및 Center Grant 5I50RX002358의 일부 지원을 받았습니다. 자금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집, 관리, 분석, 해석 또는 보고에 대한 역할을 하지 않습니다.

이 연구는 에모리 대학(IRB 112768)과 애틀랜타 VA 기관 검토 위원회(1585632-2; 내부 참조 번호: 003) 및 애틀랜타 VA R&D 위원회(이사회 참조 번호: 3881). 모든 피험자는 이 연구에 참여하기 전에 포함에 대한 정보에 입각한 동의를 했습니다. 연구 프로토콜 타임라인의 시각적 표현은 그림 1을 참조하십시오.
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섬유근육통에서 두개골 전기 자극의 효능 평가

본 연구의 방법은 섬유근육통에 대한 매우 효과적인 치료 방식의 가능성뿐만 아니라 통증 증상 프로필의 첫 번째 사례부터 섬유근육통의 진단 과정을 개선할 수 있는 기회를 제공합니다. 활성 CES와 가짜 CES를 모두 사용하고, 일련 번호와 별도의 키에 따라 각 개별 기기의 유형을 발견함으로써 참여가 끝날 때까지 피험자와 연구자 모두의 눈을 멀게 할 수 있었고, 따라서 평가 시행 중 내부 타당성?...

기존의 많은 만성 통증 상태 중에서 진단, 임상적 평가 및 치료가 가장 어려운 것으로 악명 높은 질병 중 하나는 섬유근육통입니다. 섬유근육통은 만성적이고 광범위한 통증, 신체 기능 저하, 피로, 정신 정서적 및 수면 장애, 다양한 신체 장애를 수반하는 쇠약해지는 만성 통증 증후군으로, 미주 지역 일반 인구의 약 2-3%(미국에서는 약 800만 명)에 영향을 미칩니다. 1. 질병의 진단은 환자 자신의 증상 양상과 통증 경험에 대한 환자의 이해에 크게 의존하며, 질병에 대한 임상의와 환자 모두의 적절한 이해가 없으면 치료 방법은 상당한 효과를 잃게 됩니다2. 섬유근육통의 기원과 영향에 대한 더 나은 정의와 섬유근육통 진단 및 치료를 안내하는 신뢰할 수 있는 임상 바이오마커는 모든 환자에게 최상의 서비스를 제공하는 데 필요합니다.
확진 판정을 받았음에도 불구하고 치료 과정의 어려움은 점점 더 커지기만 합니다. 전체적으로 만성 통증은 심장병, 당뇨병, 암을 합친 것보다 더 많은 사람에게 영향을 미칩니다. 평가의 주관적인 특성으로 인해 오피오이드 전염병의 주요 동인으로 간주되며, 특히 불완전하게 치료된 신체적 통증을 약물 사용 장애 및 약물 추구 행동과 구별하는 데 어려움을 겪는다는 점을 감안할 때 더욱 그러하다3. 2020년 미국에서 약물 과다 복용으로 인한 사망자는 91,799명(2019년 대비 30% 증가)이며, 오피오이드가 이러한 사망의 주요 원인(2020년 전체 약물 과다 복용 사망자의 74.8%)인 것으로 밝혀졌습니다4. 따라서 만성 통증 및 섬유근육통 치료에는 오피오이드 전염병을 늦추기 위해 비약물적 대안이 필요하며, 이는 자살 및 오피오이드 사용 장애의 위험이 높은 퇴역 군인 인구에서 특히 중요하다5. 따라서 비약물적 및 보완적 요법이 1차 치료로 사용되는 경우가 많다6.
새롭고 효과적인 섬유근육통 중재술에 대한 연구는 많은 연구자와 임상의들을 두개골 자극을 포함한 비침습적 뇌 자극 방법으로 이끌었습니다. 섬유근육통의 발병을 초래하는 병태생리학적 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 기존의 증거는 섬유근육통이 자율신경계 기능 장애와 중추(즉, 뇌 및 척수) 통증 처리 기전의 장애라는 생각을 뒷받침한다 7,8. 뇌의 특정 영역을 자극하면 해당 처리 영역의 기능이 향상될 수 있습니다. 반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 및 경두개 직류 자극(tDCS)은 통증 감소와 상관관계가 있지만, 활성화 부위 두피 자극, 두통, 치료 시설 외부로의 접근 불가능성과도 관련이 있다9. 비침습적 미주신경자극술(noninvasive vagus nerve stimulation, nVNS)은 목이나 귀 부위의 피부에 자극을 가하여 신경조절을 제공할 수 있으며, 만성 통증 치료에 도움이 될 수 있는 잠재력이 있으며, 침습적 미주신경자극술(VNS)은 만성 통증 증상을 개선하는 것으로 나타났다10. 그러나 침습적 또는 비침습적 VNS는 문헌에서 충분히 연구되지 않았으며 섬유근육통 치료에 사용하기 위해 완전히 검증되지 않았습니다 11,12,13,14.
두개골 전기 자극(CES)은 귓불에 배치된 경피적 전극을 통해 가해지는 펄스, 교류 미세전류(0.5mA 미만)로 구성된 비약물적, 비침습적 뇌 자극 치료입니다(15). 접근성이 매우 뛰어나며 환자가 자신의 생활 공간에서 사용하는 휴대용 장치를 통해 전달할 수 있습니다. 다른 두개골 자극 방법과 비교했을 때, 비침습적 특성과 환자가 가정에서 자가 시술을 할 수 있는 편리함은 광범위한 섬유근육통 치료 사용 및 통증의 자가 관리를 위한 유익한 옵션으로서 CES의 잠재력을 증가시킵니다. 미국 식품의약국(FDA)에서 불면증, 우울증, 불안 및 통증 치료제로 승인되었습니다15.
현재 연구는 활성 CES(실제 연구 장치에 의해 관리)와 가짜 CES(가짜 연구 장치에 의해 관리)를 비교하여 섬유근육통 치료 양식으로서 CES의 효능을 평가합니다. 섬유근육통과 같은 통증 상태의 치료에서 CES의 사용을 뒷받침하는 몇 가지 예비 증거가 있다16,17. 2001년에 발표된 60명의 참가자를 대상으로 3주 동안 매일 60분 동안 활성 또는 가짜 CES에 무작위 배정한 결과, 텐더 포인트 점수가 28% 개선되었고, 전반적인 통증 점수가 27% 개선되었으며, 플라시보 효과는 나타나지 않았다18. CES는 퇴역 군인 집단에 대한 평가가 이루어지지 않았으며, 섬유근육통이 있는 남성에 대해서도 적절한 평가가 이루어지지 않았다. 2018년에 발표된 재향군인회(VA)의 자금 지원을 받는 CES에 대한 체계적 문헌고찰에서는 대부분의 임상시험이 표본 크기가 작고, 기간이 짧으며, 부적절한 눈가림으로 인한 비뚤림 위험이 높다는 점을 감안할 때 CES가 섬유근육통에 임상적으로 중요한 영향을 미치기에는 근거가 불충분하다는 결론을 내렸다. 그러나 본 연구는 CES가 심각한 부작용을 일으키지 않으며, 불안 및 우울증 환자에게 미미한 이점을 시사하는 근거가 낮다고 제안한다19. 따라서 특히 섬유근육통에서 FDA 승인을 받은 이 저위험 장치의 사용에 대한 추가 연구가 필요합니다.
효능을 완전히 평가하기 위해 연구진은 신경 바이오마커 및 통증 경험과 함께 신체 건강을 평가했습니다. 만성 통증 상태를 치료하는 목적은 신체 기능을 향상시키는 것입니다. 섬유근육통은 신체 기능과 환자의 신체 능력에 대한 인식에 부정적인 영향을 미치는 것으로 일관되게 상관관계가 있다20. 이전 연구에서는 체력과 이동성을 결정하기 위해 6분 걷기 테스트(6MWT)20,21, 5회 싯 투 스탠드(5TSTS)20 및 일상 활동의 맥락에서 운반 능력과 근력에 대한 다양한 측정과 같은 간단한 체력 평가를 활용했습니다22. MRI 스캔 직전에 필요한 격렬한 활동량을 완화하는 동시에 표준 측정치를 설명하기 위해 연구팀은 체력과 이동성의 척도로 30초 의자 앉기 테스트를 사용했으며, 근력 측정으로 이두박근 컬과 손 악력 테스트를 모두 사용했다23. 이러한 각 평가에 필요한 움직임은 일상 활동에서 매우 일반적이므로 치료 유무에 관계없이 사람들이 일상 생활에서 신체적으로 어떻게 기능하고 있는지에 대한 명확한 척도입니다.
주관적인 통증 평가와 신체 기능 효능 측정에도 불구하고 CES의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 이전의 신경영상 연구는 CES가 뇌의 네트워크 연결성에 미치는 직접적인 영향을 탐구함으로써 더 나은 이해를 추구했습니다. Feusner et al.24는 CES가 양측 전두엽, 두정골 및 후방 정중선 영역의 0.5Hz 및 100μA 자극에 대한 대뇌 피질 비활성화와 관련이 있음을 발견하고 자극 빈도가 대뇌 피질 비활성화와 관련하여 전류 강도보다 더 많은 영향을 미칠 수 있다고 가정했습니다. 그들의 그룹은 DMN(Default Mode Network)의 모든 노드가 아닌 일부 노드에서 상당한 영향을 발견했습니다. 저자들은 이 데이터를 기반으로 CES가 휴지 상태의 기능적 연결성에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다. 섬유근육통 및 기타 만성 통증 상태는 통증 및 지각과 관련된 영역의 내재적 뇌 연결성에 영향을 미치는 것으로 나타났으므로25,26 이에 대응하여 기능적 연결성을 변경하는 치료는 유익하고 효과적인 것으로 입증될 수 있습니다. 임상적 개선과 관련하여 일상적인 치료의 장기적 효과에 대한 추가 탐구와 뇌의 사망 활성화가 이전에 관찰된 뇌파 빈도 감소와 어떻게 관련되어 있는지에 대한 추가 연구가 작용의 치료 기전을 더 깊이 이해하기 위해 필요하다27.
휴식 상태 기능적 연결성 자기공명영상(rs-fcMRI)은 이러한 기능적 연결성 변화를 관찰할 수 있는 신경영상 방법입니다. 종적 휴지 상태 fMRI를 통해 임상의와 연구자는 휴지 상태 연결성의 기준선을 설정하고 CES 치료 방법에 대한 반응으로 시간 경과에 따른 변화를 추적할 수 있습니다. 또한 기능적 연결성의 변화가 통증 경험의 차이와 어떻게 상관 관계가 있는지 확인하는 데 도움이 됩니다. 섬유근육통에 대한 신경영상의 초기 연구는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 사용하여 뇌를 검사했지만, 이와 관련하여 두 기술 모두에 문제가 있습니다: SPECT는 PET보다 해상도가 낮고 PET 스캔은 침습적이어서 만성 통증을 겪는 환자에게 바람직하지 않습니다. 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 스캔은 SPECT보다 해상도가 높지만, 환자의 특정 행동이나 자극에 대한 인식에 대한 반응으로 뇌 활동을 검사한다28. rs-fcMRI 스캔은 뇌 영역 간의 기능적 연결성을 설명할 수 있으며, 섬유근육통이 어디에 어떻게 존재하는지, 그리고 최선의 치료 방법을 결정할 수 있을 수 있다28.
섬유근육통과 같은 통증 상태에 대한 비약물적 치료의 효능을 평가하는 것은 오피오이드 전염병의 현재 상황과 자살의 위험 요인으로서의 만성 통증을 조사하는 데 가장 중요하며, 이는 퇴역 군인 인구에서 실질적으로 증가한다29,30. 또한 통증에 대한 적절한 임상 바이오마커가 없다는 것은 알려진 지식 격차입니다. 치료 반응을 평가하기 위해 여러 시점에서 행동 측정과 신경 영상의 조합을 사용하는 것은 귀 CES를 치료법으로 활용하는 것과 마찬가지로 섬유근육통 평가에 대한 새로운 접근 방식입니다.
이 프로토콜은 CES가 통증 및 신체 기능 결과에 미치는 영향을 조사하고 CES 요법의 임상 결과와 관련된 예측 및 반응 바이오마커를 위한 도구로서 신경 영상을 평가함으로써 섬유근육통 연구의 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

섬유근육통은 신체 기능 저하, 피로, 인지 장애 및 기타 신체 장애를 포함한 광범위한 증상으로 나타나는 만성 통증 증후군입니다. 사용 가능한 치료법은 증상을 치료하는 데 불충분한 경우가 많으며, 부적절한 통증 조절로 인해 일반적으로 관리 시도를 위한 오피오이드 사용이 발생합니다. 두개골 전기 자극(CES)은 경피 전극을 통해 뇌 기능을 수정하기 위해 펄스 전류 자극을 사용하는 통증 상태에 대한 유망한 비약물적 치료 옵션입니다. 이러한 신경 메커니즘과 섬유근육통 증상 완화에 대한 CES의 적용은 더 많은 연구가 필요합니다.
섬유근육통 진단을 받은 VAHCS(Atlanta Veterans Affairs Healthcare System)에서 총 50명의 참가자를 등록한 후 위약과 표준 요법 또는 활성 CES와 표준 요법 그룹으로 블록 무작위 배정했습니다. 기준선 평가는 치료 시작 전에 획득되었습니다. 두 중재 모두 12주에 걸쳐 이루어졌으며 참가자는 치료 시작 후 6주와 12주에 평가되었습니다. 1차 결과는 CES 적용으로 통증 및 기능 개선이 발생하는지 여부를 조사했다. 또한, 신경 연결성 바이오마커의 임상적 적용 및 치료 효과와 관련된 기본 신경 연관성을 평가하기 위해 6주 및 12주 시점에서 기준선 및 후속 휴지 상태 기능적 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 획득했습니다.
이것은 섬유근육통의 통증 및 기능 개선에 대한 CES의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 rs-fcMRI를 추가로 개발하기 위한 무작위, 위약 대조 시험입니다.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

저자 스포트라이트: 만성 통증 관리 연구의 방법론과 발전

뇌 영상 바이오마커를 사용하여 섬유근육통 통증 및 신체 기능에 대한 두개골 전기 자극에 대한 무작위, 가짜 대조 시험

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

모집 결과 측면에서 참가자는 주로 Atlanta VA Healthcare System의 요약된 규정에 따라 모집 편지 우편 및 후속 전화를 통해 모집되었습니다. 연구팀은 총 50명의 참가자를 모집하여 모집 목표를 달성하는 데 사용된 방법의 효과를 입증했습니다( 그림 2 참조). 새로운 임상적 섬유근육통 진단 기준을 사용함으로써 연구팀은 섬유근육통 기준32</su...

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현재 연구는 섬유근육통의 통증 및 기능 개선을 위한 두개골 전기 자극(CES)의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 휴식 기능 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 추가로 개발하기 위한 무작위 위약 대조 시험입니다.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

우리는 통증 연구와 관련하여 두 가지 주요 문제를 다루려고 합니다. 첫 번째는 만성 통증으로 고통받는 개인에게 효과적으로 투여할 수 있는 비침습적, 비약물적 요법의 필요성입니다. 두 번째는 섬유근육통의 통증과 치료 반응을 평가하기 위해 사용하고 있는 신경 영상과 같은 신뢰할 수 있는 바이오마커의 개발입니다.여러 오픈 소스 신경 소프트웨어 패키지의 개발 및 액세스를 통해 신경 영상 데이터 분석을 간소화하여 사용할 수 있습니다. fMRIPrep과 같은 이러한 도구 중 다수를 사용하면 신경영상 관행에 익숙하지 않은 연구자가 중요한 전처리 단계를 완료할 수 있습니다. 눈가림을 유지하기 위해, 우리는 임상 환경에서와 같이 장치를 사용하여 효과를 적정할 수 없습니다.자극은 일반적으로 지각 임계값 미만이지만, 연구의 치료 그룹에 속한 개인에게 과소 투여할 수 있으며, 이로 인해 효과 크기가 더 작고 그룹 간의 차이가 발생합니다. 두개골 전기 자극은 비침습적입니다. 위험이 낮고 참가자가 자신의 가정 환경에서 스스로 관리할 수 있을 만큼 충분히 접근할 수 있습니다.또한 각 연구 장치에서 사용률을 추출하여 치료 준수 여부를 적절하게 평가할 수 있습니다. 그리고 휴식 상태 기능적 연결성 MRI를 통해 치료의 결과로 발생할 수 있는 뇌의 변화를 평가할 수 있습니다. 우리는 우리의 연구가 신경 이미징을 도구로 사용하여 바이오마커 개발을 더욱 안내할 것으로 기대합니다.이는 통증의 신경학적 기초를 더 잘 이해하는 데 기여하며, 이러한 기술이 결국 통증으로 고통받는 개인의 임상 진단 및 의사 결정을 안내하는 데 사용되기를 희망합니다.

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Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.