Name: Forfatter Spotlight: Metoder og fremskritt innen forskning på kronisk smertebehandling
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Forfatterne vil gjerne takke for støtten fra etterforskere ved Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation, inkludert Dr. Bruce Crosson og Dr. Lisa Krishnamurthy, for deres innspill til arbeidet. Forfatterne takker også Grace Ingham for hennes uvurderlige hjelp i filmprosessen. Dette arbeidet ble delvis støttet av United States Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service Career Development Award IK2 RX003227 (Anna Woodbury) og Center Grant 5I50RX002358. Finansiøren har ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, ledelse, analyse, tolkning eller rapportering.

Studien ble utført under godkjenning av Emory University (IRB 112768) og Atlanta VA Institutional Review Boards (1585632-2; Internt referansenummer: 003) samt Atlanta VA R&D-komiteen (styrets referansenummer: 3881). Alle forsøkspersonene ga sitt informerte samtykke til inklusjon før de deltok i denne studien. For en visuell representasjon av studieprotokollens tidslinje, se figur 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/fil...

Vurdere effekten av kranial elektrisk stimulering ved fibromyalgi

Metodene i den nåværende studien gir ikke bare muligheten for en svært effektiv behandlingsmodalitet for fibromyalgi, men også muligheten til å forbedre den diagnostiske prosessen med fibromyalgi fra første forekomst av smertesymptomprofilen. Bruk av både aktiv CES og falsk CES, med oppdagelse av typen til hver enkelt enhet avhengig av serienumre og en egen nøkkel, tillot blinding av både forsøkspersoner og forskere til slutten av deltakelsen, og beskyttet dermed intern validitet under administrering av vurderi...

Av de mange eksisterende tilstandene med kronisk smerte, er fibromyalgi en av de mest notorisk vanskelige sykdommene å diagnostisere, klinisk vurdere og behandle. Fibromyalgi er et svekkende kronisk smertesyndrom som involverer kronisk utbredt smerte, nedsatt fysisk funksjon, tretthet, psyko-emosjonelle og søvnforstyrrelser, og ulike somatiske plager som rammer omtrent 2-3% av befolkningen generelt i Amerika (ca. 8 millioner mennesker i USA) 1. Diagnostisering av sykdommen er sterkt avhengig av en pasients forståelse av sin egen symptomprofil og smerteopplevelse, og uten den riktige forståelsen av både kliniker og pasient av sykdommen, mister behandlingsmetoder betydelig effekt2. En bedre definisjon av fibromyalgiens opprinnelse og innvirkning, samt en pålitelig klinisk biomarkør for å veilede fibromyalgidiagnose og behandling er nødvendig for best å betjene alle pasienter.
Selv med en bekreftet diagnose vokser vanskelighetene med behandlingsprosessen bare. Som helhet rammer kroniske smerter flere individer enn hjertesykdom, diabetes og kreft til sammen. Den subjektive karakteren av vurderingen plasserer den som en primær driver for opioidepidemien, spesielt gitt vanskelighetene med å skille ufullstendig behandlet fysisk smerte fra ruslidelse og russøkende atferd3. I 2020 skjedde det 91 799 overdosedødsfall i USA (en økning på 30 % fra 2019), og opioider ble funnet å være hovedårsaken til disse dødsfallene (74,8 % av alle overdosedødsfall i 2020)4. Dermed er det nødvendig med ikke-farmakologiske alternativer for behandling av kroniske smerter og fibromyalgi for å bremse opioidepidemien, noe som er spesielt viktig i veteranbefolkningen hvor risikoen for selvmord og opioidbruksforstyrrelse er høyere5. Ikke-farmakologiske og komplementære terapier brukes derfor ofte som førstelinjebehandling6.
Jakten på nye, effektive fibromyalgiintervensjoner har ført mange forskere og klinikere til metoder for ikke-invasiv hjernestimulering, inkludert kranial stimulering. Selv om de patofysiologiske mekanismene som resulterer i utviklingen av sykdommen ikke er endelig bestemt, støtter eksisterende bevis ideen om at fibromyalgi er en lidelse i det autonome nervesystemet dysfunksjon og sentrale (dvs. hjerne og ryggmarg) smertebehandlingsmekanismer 7,8. Stimulering av visse områder av hjernen kan føre til forbedret funksjon i disse behandlingsområdene. Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) og transkraniell likestrømsstimulering (tDCS) har vært korrelert med reduksjon i smerte, men har også vært assosiert med irritasjon i hodebunnen på aktiveringsstedet, hodepine og utilgjengelighet utenfor behandlingsinstitusjoner9. Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS), som kan gi nevromodulering gjennom stimulering over huden i nakken eller på nivå med øret, har potensial for behandling av kroniske smerter, og invasiv vagusnervestimulering (VNS) har vist seg å forbedre kroniske smertesymptomer10. Imidlertid har verken invasiv eller ikke-invasiv VNS blitt tilstrekkelig utforsket i litteraturen eller fullstendig validert for bruk i fibromyalgibehandling 11,12,13,14.
Kranial elektrisk stimulering (CES) er en ikke-farmakologisk, ikke-invasiv hjernestimuleringsbehandling som består av pulserende, vekselstrøm (mindre enn 0,5 mA) påført via transkutane elektroder plassert på øreflippene15. Den er bemerkelsesverdig tilgjengelig og kan leveres gjennom bærbare enheter som brukes av pasienter i deres egne oppholdsrom. Sammenlignet med andre kranialstimuleringsmetoder, øker den ikke-invasive naturen og bekvemmeligheten av pasientens selvpåføring hjemme potensialet til CES som et gunstig alternativ for utbredt fibromyalgibehandlingsbruk og egenbehandling av smerte. Det har blitt godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) som en behandling for søvnløshet, depresjon, angst og smerte15.
Den nåværende studien evaluerer effekten av CES som en fibromyalgibehandlingsmodalitet ved å sammenligne aktiv CES (administrert av en ekte studieenhet) versus falsk CES (administrert av en falsk studieenhet). Det er noen foreløpige bevis som støtter bruken av CES i behandlingen av smertetilstander som fibromyalgi16,17. En studie fra 2001 av 60 deltakere randomisert til aktiv eller falsk CES i 3 uker med daglige 60 minutters økter avslørte en 28 % forbedring i tender point-score, 27 % forbedring i generelle smertescore og ingen placeboeffekt18. CES har ikke blitt evaluert i en veteranpopulasjon, og det har heller ikke blitt tilstrekkelig evaluert hos menn med fibromyalgi. En Veterans Affairs (VA)-finansiert systematisk gjennomgang av CES publisert i 2018 konkluderte med at bevis er utilstrekkelig for at CES har klinisk viktige effekter på fibromyalgi, gitt at de fleste studier hadde små prøvestørrelser, kort varighet og høy risiko for skjevhet på grunn av utilstrekkelig blinding. Gjennomgangen antyder imidlertid at CES ikke forårsaker alvorlige bivirkninger, og det er lite sterke bevis som tyder på beskjedne fordeler hos pasienter med angst og depresjon19. Derfor er ytterligere forskning berettiget angående bruken av denne FDA-godkjente lavrisikoenheten, spesielt ved fibromyalgi.
For å evaluere effekten fullt ut, vurderte forskere fysisk form sammen med nevrale biomarkører og smerteopplevelse. Hensikten med å behandle kroniske smertetilstander er å forbedre fysisk funksjon. Fibromyalgi er gjennomgående korrelert med negative effekter på både fysisk funksjon og pasienters oppfatning av egne fysiske evner20. Tidligere studier har brukt enkle fysiske kondisjonsvurderinger for å bestemme utholdenhet og mobilitet, for eksempel 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, og ulike mål på bæreevne og styrke i sammenheng med daglige aktiviteter22. For å ta hensyn til standardtiltak og samtidig redusere mengden anstrengende aktivitet som kreves rett før en MR-skanning, brukte studieteamet 30-sekunders stolsittestandtest som et mål på utholdenhet og mobilitet og både bicepscurls og en håndgrepstest som mål på styrke23. Bevegelsene som kreves i hver av disse vurderingene er svært vanlige i hverdagslige aktiviteter, så det er et tydelig mål på hvordan folk fungerer fysisk i hverdagen, både med og uten behandling.
Selv med subjektive smertevurderinger og fysiske funksjonsmål for effekt, er ikke mekanismene til CES fullt ut forstått. Tidligere nevroavbildningsstudier har søkt en bedre forståelse ved å utforske den direkte effekten av CES på nettverkstilkobling i hjernen. Feusner et al.24 fant at CES er assosiert med kortikal deaktivering for 0,5 Hz og 100 μA stimulering av bilaterale frontale, parietale og bakre midtlinjeregioner og postulerte at stimuleringsfrekvens kan ha mer effekt enn nåværende intensitet i forhold til kortikal deaktivering. Gruppen deres fant betydelige effekter på noen, men ikke alle noder i standardmodusnettverket (DMN). Forfatterne antyder at basert på disse dataene kan CES påvirke funksjonell tilkobling i hviletilstand. Fibromyalgi og andre kroniske smertetilstander har vist seg å påvirke iboende hjerneforbindelse i regioner assosiert med smerte og persepsjon25,26, så behandlinger som endrer funksjonell tilkobling som respons kan vise seg å være både gunstige og effektive. Ytterligere utforskning av de langsiktige effektene av daglig behandling i forhold til klinisk forbedring, samt hvordan avdød aktivering i hjernen forholder seg til tidligere observerte reduksjoner i elektroencefalogramfrekvenser, er nødvendig for å forstå den terapeutiske virkningsmekanismen27 ytterligere.
Hviletilstand funksjonell tilkobling magnetisk resonansavbildning (rs-fcMRI) er nevroavbildningsmetoden som gjør det mulig å observere disse funksjonelle tilkoblingsendringene. Longitudinell hviletilstand fMRI lar klinikere og forskere etablere en grunnlinje for hviletilstandstilkobling og spore endringer over tid som svar på CES-behandlingsmetoder. Det hjelper også å bestemme hvordan endringer i funksjonell tilkobling er korrelert med forskjeller i opplevelsen av smerte. Innledende studier av nevroavbildning for fibromyalgi brukte positronemisjonstomografi (PET) og enkeltfoton-emisjon computertomografi (SPECT) for å undersøke hjernen, men det er problemer med begge teknikkene i denne forbindelse: SPECT har lavere oppløsning enn PET, og PET-skanninger er invasive, noe som ikke er å foretrekke for pasienter som opplever kroniske smerter. Funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI)-skanninger har større oppløsning enn SPECT, men de undersøker hjerneaktivitet som respons på pasienters spesifikke handlinger eller oppfatninger av stimuli28. Det er rs-fcMRI-skanninger som kan skissere funksjonell forbindelse mellom områder av hjernen og kan være i stand til å bestemme hvor og hvordan fibromyalgi eksisterer, samt de beste behandlingsmetodene28.
Evaluering av effekten av ikke-farmakologiske behandlinger for smertetilstander som fibromyalgi er av største betydning både i den nåværende settingen av opioidepidemien og for å undersøke kroniske smerter som en risikofaktor for selvmord29,30, som er betydelig økt blant veteranbefolkningen. I tillegg er mangelen på tilstrekkelige kliniske biomarkører for smerte et anerkjent kunnskapshull. Å bruke en kombinasjon av atferdstiltak og nevroimaging på flere tidspunkter for å vurdere behandlingsrespons er en ny tilnærming til fibromyalgievaluering, det samme er bruken av auricular CES som behandling.
Protokollen tar sikte på å adressere gapet i fibromyalgiforskning ved å undersøke effekten av CES på smerte og fysiske funksjonsutfall og evaluere nevroimaging som et verktøy for prediktive og responsbiomarkører relatert til de kliniske resultatene av CES-terapi31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

Fibromyalgi er et kronisk smertesyndrom som presenterer seg med en konstellasjon av brede symptomer, inkludert nedsatt fysisk funksjon, tretthet, kognitive forstyrrelser og andre somatiske plager. Tilgjengelige terapier er ofte utilstrekkelige til å behandle symptomer, med utilstrekkelig smertekontroll som ofte fører til opioidbruk for forsøk på behandling. Kranial elektrisk stimulering (CES) er et lovende ikke-farmakologisk behandlingsalternativ for smertetilstander som bruker pulserende elektrisk strømstimulering for å modifisere hjernefunksjonen via transkutane elektroder. Disse nevrale mekanismene og anvendelsene av CES i fibromyalgi symptomlindring krever videre utforskning.
Totalt 50 deltakere fra Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnostisert med fibromyalgi ble registrert og deretter blokkrandomisert til enten placebo pluss standardterapi eller aktiv CES pluss standardterapigruppe. Baseline-vurderinger ble innhentet før behandlingsstart. Begge tiltakene skjedde over 12 uker, og deltakerne ble vurdert 6 uker og 12 uker etter behandlingsstart. Det primære resultatet undersøkte om smerte og funksjonsforbedringer oppstår ved bruk av CES. I tillegg ble baseline og oppfølging av hviletilstand funksjonell tilkobling magnetisk resonansavbildning (rs-fcMRI) oppnådd ved 6-ukers og 12-ukers tidspunkter for å vurdere for kliniske anvendelser av nevrale tilkoblingsbiomarkører og de underliggende nevrale assosiasjonene relatert til behandlingseffekter.
Dette er en randomisert, placebokontrollert studie for å bestemme effekten av CES for å forbedre smerte og funksjon ved fibromyalgi og videreutvikle rs-fcMRI som et klinisk verktøy for å vurdere nevrale korrelater og mekanismer for kronisk smerte og smertestillende respons.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

Forfatter Spotlight: Metoder og fremskritt innen forskning på kronisk smertebehandling

En randomisert, falsk kontrollert studie av kranial elektrisk stimulering for fibromyalgismerter og fysisk funksjon, ved bruk av hjerneavbildningsbiomarkører

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

Når det gjelder rekrutteringsresultater, ble deltakerne først og fremst rekruttert via utsendelse av rekrutteringsbrev og oppfølgingstelefonsamtaler basert på de skisserte forskriftene til Atlanta VA Healthcare System. Studieteamet rekrutterte totalt 50 deltakere, noe som beviste effektiviteten til metodene som ble brukt for å nå rekrutteringsmålet (se figur 2). Bruken av de nye diagnostiske kriteriene for klinisk fibromyalgi tillot studieteamet å scr...

Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Den nåværende studien er en randomisert, placebokontrollert studie for å bestemme effekten av kranial elektrisk stimulering (CES) for å forbedre smerte og funksjon ved fibromyalgi og videreutvikle hvilefunksjonell tilkobling magnetisk resonansavbildning (rs-fcMRI) som et klinisk verktøy for å vurdere nevrale korrelater og mekanismer for kronisk smerte og smertestillende respons.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

Vi prøver å ta opp to hovedproblemer med hensyn til smerteforskning. Den første er behovet for ikke-invasive, ikke-farmakologiske terapier som effektivt kan administreres til personer som lider av kroniske smerter. Den andre er utviklingen av pålitelige biomarkører, for eksempel nevroimaging som vi bruker for å vurdere både fibromyalgismerter og behandlingsrespons.Utviklingen og tilgangen til flere åpen kildekode nevroprogramvarepakker muliggjør strømlinjeformet bruk av nevroimaging-dataanalyse. Mange av disse verktøyene som fMRIPrep lar forskere som ikke er kjent med nevroavbildningspraksisen fullføre kritiske forbehandlingstrinn. For å opprettholde blinding kan vi ikke titrere for effekt ved hjelp av enheten slik vi ville gjort i en klinisk setting.Stimuleringen er typisk under den perseptuelle terskelen, men vi kan underdosere individer i studiens behandlingsgruppe, noe som forårsaker en mindre effektstørrelse og forskjell mellom gruppene. Kranial elektrisk stimulering er ikke-invasiv. Det er lav risiko, og det er tilgjengelig nok til å bli selvadministrert av deltakerne i deres egne hjemmemiljøer.Vi kan også trekke ut bruksrater fra hver av forskningsenhetene for å evaluere samsvar med behandlingen. Og hviletilstand funksjonell tilkobling MR lar oss vurdere endringer i hjernen som kan oppstå som et resultat av behandlingen vår. Vi forventer at forskningen vår vil veilede utviklingen av biomarkører ytterligere ved å bruke nevroimaging som et verktøy.Dette bidrar til en bedre forståelse av det nevrale grunnlaget for smerte, og vårt håp er at disse teknikkene etter hvert vil bli brukt til å veilede klinisk diagnose og beslutningstaking for personer som lider av smerte.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.