Name: Författare i fokus: Metoder och framsteg inom forskning om kronisk smärtbehandling
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Författarna vill tacka för stödet från forskare vid Center for Visual and Neurocognitive Rehabilitation, inklusive Dr. Bruce Crosson och Dr. Lisa Krishnamurthy, för deras bidrag till arbetet. Författarna tackar också Grace Ingham för hennes ovärderliga hjälp i inspelningsprocessen. Detta arbete stöddes delvis av United States Department of Veterans Affairs Rehabilitation Research and Development Service Career Development Award IK2 RX003227 (Anna Woodbury) och Center Grant 5I50RX002358. Finansiären har ingen roll i studiedesign, datainsamling, hantering, analys, tolkning eller rapportering.

Studien genomfördes under godkännande av Emory University (IRB 112768) och Atlanta VA Institutional Review Boards (1585632-2; Internt referensnummer: 003) samt Atlanta VA R&D-kommittén (styrelsens referensnummer: 3881). Alla försökspersoner gav sitt informerade samtycke till inkludering innan de deltog i denna studie. För en visuell representation av studieprotokollets tidslinje, se figur 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigim...

Bedömning av effekten av kranial elektrisk stimulering vid fibromyalgi

Metoderna i den aktuella studien ger inte bara möjlighet till en mycket effektiv behandlingsmodalitet för fibromyalgi, utan också möjligheten att förbättra den diagnostiska processen för fibromyalgi från första gången av dess smärtsymtomprofil. Användning av både aktiv CES och simulerad CES, där upptäckten av typen av varje enskild enhet är beroende av serienummer och en separat nyckel, gjorde det möjligt att blinda både försökspersoner och forskare fram till slutet av deltagandet, vilket skyddade den...

Av de många befintliga tillstånden av kronisk smärta är fibromyalgi en av de mest ökända sjukdomarna att diagnostisera, kliniskt bedöma och behandla. Fibromyalgi är ett försvagande kroniskt smärtsyndrom som innebär kronisk utbredd smärta, minskad fysisk funktion, trötthet, psyko-emotionella och sömnstörningar och olika somatiska besvär som drabbar cirka 2-3 % av den allmänna befolkningen i Amerika (cirka 8 miljoner människor i USA) 1. Diagnos av sjukdomen är starkt beroende av en patients förståelse för sin egen symtomprofil och smärtupplevelse, och utan denna korrekta förståelse av både läkare och patient av sjukdomen, förlorar behandlingsmetoder betydande effektivitet2. En bättre definition av fibromyalgins ursprung och påverkan samt en tillförlitlig klinisk biomarkör för att vägleda fibromyalgidiagnos och behandling är nödvändiga för att på bästa sätt betjäna alla patienter.
Även med en bekräftad diagnos ökar svårigheterna med behandlingsprocessen. Som helhet drabbar kronisk smärta fler individer än hjärtsjukdomar, diabetes och cancer tillsammans. Den subjektiva karaktären av dess bedömning placerar den som en primär drivkraft för opioidepidemin, särskilt med tanke på svårigheten att urskilja ofullständigt behandlad fysisk smärta från substansbruksstörning och drogsökande beteende3. Under 2020 inträffade 91 799 dödsfall på grund av överdoser i USA (en ökning med 30 % från 2019), och opiater visade sig vara den främsta orsaken till dessa dödsfall (74,8 % av alla dödsfall på grund av överdoser 2020)4. Således behövs icke-farmakologiska alternativ för behandling av kronisk smärta och fibromyalgi för att bromsa opioidepidemin, vilket är särskilt viktigt i veteranbefolkningen där risken för självmord och opioidberoende är högre5. Icke-farmakologiska och komplementära terapier används därför ofta som förstahandsbehandlingar6.
Sökandet efter nya, effektiva fibromyalgiinterventioner har lett många forskare och kliniker till metoder för icke-invasiv hjärnstimulering, inklusive kraniell stimulering. Även om de patofysiologiska mekanismerna som resulterar i utvecklingen av sjukdomen inte har fastställts definitivt, stöder befintliga bevis idén att fibromyalgi är en störning av autonoma nervsystemets dysfunktion och centrala (dvs. hjärna och ryggmärg) smärtbearbetningsmekanismer 7,8. Stimulering av vissa områden i hjärnan kan leda till förbättrad funktion i dessa områden av bearbetning. Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) och transkraniell likströmsstimulering (tDCS) har korrelerats med minskad smärta men har också associerats med irritation i hårbotten vid aktiveringsstället, huvudvärk och otillgänglighet utanför behandlingsanläggningar9. Icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS), som kan ge neuromodulering genom stimulering över huden vid halsen eller på örats nivå, har potential för behandling av kronisk smärta, och invasiv vagusnervstimulering (VNS) har visat sig förbättra kroniska smärtsymtom10. Varken invasiv eller icke-invasiv VNS har dock undersökts tillräckligt i litteraturen eller validerats fullt ut för användning vid fibromyalgibehandling 11,12,13,14.
Kranial elektrisk stimulering (CES) är en icke-farmakologisk, icke-invasiv hjärnstimuleringsbehandling som består av pulserad, alternerande mikroström (mindre än 0,5 mA) som appliceras via transkutana elektroder placerade på örsnibbarna15. Den är anmärkningsvärt tillgänglig och kan levereras via bärbara enheter som används av patienter i deras egna bostadsutrymmen. I jämförelse med andra kranialstimuleringsmetoder ökar den icke-invasiva karaktären och bekvämligheten med patientens självapplicering hemma potentialen för CES som ett fördelaktigt alternativ för utbredd fibromyalgibehandling och självhantering av smärta. Det har godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) som en behandling för sömnlöshet, depression, ångest och smärta15.
Den aktuella studien utvärderar effekten av CES som en behandlingsmodalitet för fibromyalgi genom att jämföra aktiv CES (administrerad av en sann studieenhet) kontra simulerad CES (administrerad av en skenstudieenhet). Det finns vissa preliminära bevis som stöder användningen av CES vid behandling av smärttillstånd som fibromyalgi16,17. En studie från 2001 med 60 deltagare som randomiserades till aktiv eller simulerad CES under 3 veckor med dagliga 60-minuterssessioner avslöjade en 28-procentig förbättring av ömpunktspoäng, 27 procents förbättring av allmänna smärtpoäng och ingen placeboeffekt18. CES har inte utvärderats i en veteranpopulation, och det har inte heller utvärderats tillräckligt hos män med fibromyalgi. En Veterans Affairs (VA)-finansierad systematisk genomgång av CES som publicerades 2018 drog slutsatsen att bevisen är otillräckliga för att CES ska ha kliniskt viktiga effekter på fibromyalgi, med tanke på att de flesta studier hade små provstorlekar, korta varaktigheter och en hög risk för bias på grund av otillräcklig blindning. Granskningen tyder dock på att CES inte orsakar allvarliga biverkningar, och det finns låga bevis som tyder på blygsamma fördelar hos patienter med ångest och depression19. Därför är ytterligare forskning motiverad när det gäller användningen av denna FDA-godkända lågriskenhet, särskilt inom fibromyalgi.
För att fullt ut utvärdera effektiviteten bedömde forskarna fysisk kondition tillsammans med neurala biomarkörer och smärtupplevelse. Syftet med att behandla kroniska smärttillstånd är att förbättra den fysiska funktionen. Fibromyalgi är konsekvent korrelerat med negativa effekter på både fysisk funktion och patienters uppfattning om sina egna fysiska förmågor20. Tidigare studier har använt enkla fysiska konditionsbedömningar för att bestämma uthållighet och rörlighet, såsom 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20 och olika mått på bärförmåga och styrka i samband med dagliga aktiviteter22. För att ta hänsyn till standardmätningar och samtidigt minska mängden ansträngande aktivitet som krävs precis före en MR-undersökning, använde studieteamet 30-sekunders stolssitta-stående-testet som ett mått på uthållighet och rörlighet och både bicepscurls och ett handgreppstest som mått på styrka23. De rörelser som krävs i var och en av dessa bedömningar är mycket vanliga i vardagliga aktiviteter, så det är ett tydligt mått på hur människor fysiskt fungerar i sitt dagliga liv, både med och utan behandling.
Även med subjektiva smärtbedömningar och fysiska funktionsmått på effekt är mekanismerna för CES inte helt klarlagda. Tidigare hjärnavbildningsstudier har sökt en bättre förståelse genom att utforska den direkta effekten av CES på nätverksanslutning i hjärnan. Feusner et al.24 fann att CES är associerat med kortikal deaktivering för 0,5 Hz och 100 μA stimulering av bilaterala frontala, parietala och posteriora mittlinjeregioner och postulerade att frekvensen av stimulering kan ha större effekt än nuvarande intensitet i förhållande till kortikal deaktivering. Deras grupp fann signifikanta effekter på vissa, men inte alla, noder i standardlägesnätverket (DMN). Författarna föreslår att baserat på dessa data kan CES påverka funktionell anslutning i vilotillstånd. Fibromyalgi och andra kroniska smärttillstånd har visat sig påverka hjärnans inneboende konnektivitet i regioner som är associerade med smärta och perception25,26, så behandlingar som förändrar funktionell konnektivitet som svar kan visa sig vara både fördelaktiga och effektiva. Ytterligare utforskning av de långsiktiga effekterna av daglig behandling i förhållande till klinisk förbättring, samt hur avliden aktivering i hjärnan relaterar till tidigare observerade minskningar av elektroencefalogramfrekvenser, behövs för att ytterligare förstå den terapeutiska verkningsmekanismen27.
Magnetisk resonanstomografi (rs-fcMRI) vid funktionell konnektivitet i viloläge är den neuroavbildningsmetod som gör det möjligt att observera dessa funktionella konnektivitetsförändringar. Longitudinell fMRI i vilotillstånd gör det möjligt för kliniker och forskare att fastställa en baslinje för anslutning i vilotillstånd och spåra förändringar över tid som svar på CES-behandlingsmetoder. Det hjälper också till att avgöra hur förändringar i funktionell konnektivitet är korrelerade med skillnader i upplevelsen av smärta. Initiala studier av neuroimaging för fibromyalgi använde positronemissionstomografi (PET) och single-photon-emission computed tomography (SPECT) för att undersöka hjärnan, men det finns problem med båda teknikerna i detta avseende: SPECT har en lägre upplösning än PET, och PET-skanningar är invasiva, vilket inte är att föredra för patienter som upplever kronisk smärta. Funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) har högre upplösning än SPECT, men de undersöker hjärnaktivitet som svar på patienters specifika handlingar eller uppfattningar av stimuli28. Det är rs-fcMRI-skanningar som kan beskriva funktionell anslutning mellan regioner i hjärnan och kanske kan avgöra var och hur fibromyalgi existerar samt de bästa behandlingsmetoderna28.
Att utvärdera effekten av icke-farmakologiska behandlingar för smärttillstånd som fibromyalgi är av yttersta vikt både i den nuvarande situationen av opioidepidemin och för att undersöka kronisk smärta som en riskfaktor för självmord29,30, vilket är avsevärt ökat bland veteranbefolkningen. Dessutom är bristen på adekvata kliniska biomarkörer för smärta en erkänd kunskapslucka. Att använda en kombination av beteendemätningar och neuroimaging vid flera tidpunkter för att bedöma behandlingssvar är ett nytt tillvägagångssätt för fibromyalgiutvärdering, liksom användningen av aurikulär CES som behandling.
Protokollet syftar till att ta itu med luckan i fibromyalgiforskningen genom att undersöka effekterna av CES på smärta och fysisk funktionsutfall och utvärdera neuroimaging som ett verktyg för prediktiva och responsbiomarkörer relaterade till de kliniska resultaten av CES-terapi31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

Fibromyalgi är ett kroniskt smärtsyndrom som uppvisar en konstellation av breda symtom, inklusive minskad fysisk funktion, trötthet, kognitiva störningar och andra somatiska besvär. Tillgängliga behandlingar är ofta otillräckliga för att behandla symtom, och otillräcklig smärtkontroll leder ofta till användning av opioider för försök till behandling. Kranial elektrisk stimulering (CES) är ett lovande icke-farmakologiskt behandlingsalternativ för smärttillstånd som använder pulsad elektrisk strömstimulering för att modifiera hjärnans funktion via transkutana elektroder. Dessa neurala mekanismer och tillämpningarna av CES för lindring av fibromyalgisymtom kräver ytterligare utforskning.
Totalt 50 deltagare från Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) som diagnostiserats med fibromyalgi rekryterades och blockrandomiserades sedan till antingen en placebo plus standardterapi eller aktiv CES plus standardterapigrupp. Baslinjebedömningar erhölls innan behandlingen påbörjades. Båda interventionerna skedde under 12 veckor och deltagarna utvärderades 6 veckor och 12 veckor efter behandlingsstart. Det primära resultatet undersökte om smärta och funktionella förbättringar uppstår vid applicering av CES. Dessutom erhölls baslinje och uppföljande funktionell konnektivitet magnetisk resonanstomografi (rs-fcMRI) vid tidpunkterna 6 veckor och 12 veckor för att bedöma kliniska tillämpningar av biomarkörer för neural konnektivitet och de underliggande neurala associationerna relaterade till behandlingseffekter.
Detta är en randomiserad, placebokontrollerad studie för att fastställa effekten av CES för att förbättra smärta och funktion vid fibromyalgi och vidareutveckla rs-fcMRI som ett kliniskt verktyg för att bedöma de neurala korrelaten och mekanismerna för kronisk smärta och smärtstillande svar.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

Författare i fokus: Metoder och framsteg inom forskning om kronisk smärtbehandling

En randomiserad, skenkontrollerad studie av kranial elektrisk stimulering för fibromyalgismärta och fysisk funktion, med hjälp av biomarkörer för hjärnavbildning

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

När det gäller rekryteringsresultat rekryterades deltagarna främst via utskick av rekryteringsbrev och uppföljande telefonsamtal baserat på de beskrivna reglerna från Atlanta VA Healthcare System. Studieteamet rekryterade totalt 50 deltagare, vilket bevisar effektiviteten hos de metoder som användes för att uppfylla rekryteringsmålet (se figur 2). Användningen av de nya kliniska diagnostiska kriterierna för fibromyalgi gjorde det möjligt för stud...

Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Den aktuella studien är en randomiserad, placebokontrollerad studie för att fastställa effektiviteten av kranial elektrisk stimulering (CES) för att förbättra smärta och funktion vid fibromyalgi och vidareutveckla magnetisk resonanstomografi (rs-fcMRI) i vila som ett kliniskt verktyg för att bedöma de neurala korrelaten och mekanismerna för kronisk smärta och smärtstillande svar.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

Vi försöker ta itu med två huvudfrågor när det gäller smärtforskning. Den första är behovet av icke-invasiva, icke-farmakologiska terapier som effektivt kan administreras till individer som lider av kronisk smärta. Den andra är utvecklingen av tillförlitliga biomarkörer, till exempel den hjärnavbildning som vi använder för att bedöma både fibromyalgismärta och behandlingssvar.Utvecklingen och tillgången till flera neuroprogramvarupaket med öppen källkod möjliggör en strömlinjeformad användning av neuroradiologisk dataanalys. Många av dessa verktyg, till exempel fMRIPrep, gör det möjligt för forskare som inte är bekanta med neuroavbildningsmetoderna att slutföra kritiska förbehandlingssteg. För att upprätthålla blindning kan vi inte titrera för effekt med hjälp av enheten som vi skulle göra i en klinisk miljö.Stimuleringen ligger vanligtvis under den perceptuella tröskeln, men vi kan underdosera individer i vår studies behandlingsgrupp, vilket orsakar en mindre effektstorlek och skillnad mellan grupperna. Kranial elektrisk stimulering är icke-invasiv. Det är låg risk och det är tillräckligt tillgängligt för att kunna administreras själv av deltagarna i deras egna hemmiljöer.Vi kan också extrahera användningshastigheter från var och en av forskningsenheterna för att korrekt utvärdera efterlevnaden av behandlingen. Och MR i viloläge gör det möjligt för oss att bedöma förändringar i hjärnan som kan uppstå som ett resultat av vår behandling. Vi förväntar oss att vår forskning kommer att vägleda utvecklingen av biomarkörer med hjälp av neuroimaging som ett verktyg.Detta bidrar till en bättre förståelse av den neurala grunden för smärta, och vår förhoppning är att dessa tekniker så småningom kommer att användas för att vägleda klinisk diagnos och beslutsfattande för individer som lider av smärta.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.