Name: Yazar Spotlight: Kronik Ağrı Yönetimi Araştırmalarının Metodolojileri ve Gelişmeleri
Uploaded: 2024-01-05T14:00:00
Description: Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Yazarlar, Dr. Bruce Crosson ve Dr. Lisa Krishnamurthy de dahil olmak üzere Görsel ve Nörobilişsel Rehabilitasyon Merkezi'ndeki araştırmacıların çalışmalarına katkıları için desteklerine teşekkür etmek isterler. Yazarlar ayrıca çekim sürecindeki paha biçilmez yardımı için Grace Ingham'a teşekkür ediyor. Bu çalışma kısmen Amerika Birleşik Devletleri Gazi İşleri Bakanlığı Rehabilitasyon Araştırma ve Geliştirme Hizmeti Kariyer Geliştirme Ödülü IK2 RX003227 (Anna Woodbury) ve Merkez Hibesi 5I50RX002358 tarafından desteklenmiştir. Fon verenin çalışma tasarımı, veri toplama, yönetim, analiz, yorumlama veya raporlamada hiçbir rolü yoktur.

Çalışma, Emory Üniversitesi (IRB 112768) ve Atlanta VA Kurumsal İnceleme Kurullarının (1585632-2; İç Referans Numarası: 003) ve Atlanta VA AR-GE Komitesi (Yönetim Kurulu Referans Numarası: 3881). Tüm denekler bu çalışmaya katılmadan önce dahil edilmek üzere bilgilendirilmiş onamlarını verdiler. Çalışma protokolü zaman çizelgesinin görsel bir temsili için bkz. Şekil 1).
<img alt="Figure 1" class="xfigim...

Fibromiyaljide Kraniyal Elektrik Stimülasyonunun Etkinliğinin Değerlendirilmesi

Bu çalışmanın yöntemleri sadece fibromiyalji için oldukça etkili bir tedavi modalitesi imkanı sağlamakla kalmayıp, aynı zamanda fibromiyaljinin tanı sürecini ağrı semptom profilinin ilk örneğinden itibaren iyileştirme fırsatı da sunmaktadır. Hem aktif CES'in hem de sahte CES'in kullanılması, her bir cihazın tipinin seri numaralarına ve ayrı bir anahtara bağlı olduğunun keşfedilmesiyle, katılımın sonuna kadar hem deneklerin hem de araştırmacıların kör edilmesine izin verdi, böylece d...

Mevcut birçok kronik ağrı durumundan, teşhis edilmesi, klinik olarak değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi en zor hastalıklardan biri fibromiyaljidir. Fibromiyalji, kronik yaygın ağrı, azalmış fiziksel fonksiyon, yorgunluk, psiko-duygusal ve uyku bozuklukları ve Amerika'daki genel nüfusun yaklaşık% 2-3'ünü (ABD'de yaklaşık 8 milyon kişi) etkileyen çeşitli somatik şikayetleri içeren zayıflatıcı bir kronik ağrı sendromudur. 1. Hastalığın teşhisi, büyük ölçüde hastanın kendi semptom profilini ve ağrı deneyimini anlamasına bağlıdır ve hem klinisyen hem de hasta tarafından hastalığın doğru bir şekilde anlaşılması olmadan, tedavi yöntemleri önemli ölçüde etkinliğini kaybeder2. Fibromiyaljinin kökenlerinin ve etkisinin daha iyi tanımlanmasının yanı sıra fibromiyalji tanı ve tedavisine rehberlik edecek güvenilir bir klinik biyobelirteç, tüm hastalara en iyi şekilde hizmet verebilmek için gereklidir.
Doğrulanmış bir tanı ile bile, tedavi sürecindeki zorluklar sadece büyür. Bir bütün olarak, kronik ağrı, kalp hastalığı, diyabet ve kanserin toplamından daha fazla kişiyi etkiler. Değerlendirmesinin öznel doğası, özellikle madde kullanım bozukluğu ve uyuşturucu arama davranışından tam olarak tedavi edilmemiş fiziksel acıyı ayırt etmenin zorluğu göz önüne alındığında, onu opioid salgını için birincil itici güç olarak yerleştirmektedir3. 2020'de Amerika Birleşik Devletleri'nde 91.799 aşırı dozda uyuşturucu ölümü meydana geldi (2019'a göre %30'luk bir artış) ve bu ölümlerin ana nedeninin opioidler olduğu bulundu (tüm 2020 aşırı dozda uyuşturucu ölümlerinin %74,8'i)4. Bu nedenle, opioid salgınını yavaşlatmak için kronik ağrı ve fibromiyalji tedavisi için farmakolojik olmayan alternatiflere ihtiyaç duyulmaktadır ki bu özellikle intihar ve opioid kullanım bozukluğu riskinin daha yüksek olduğu gazi popülasyonunda önemlidir5. Bu nedenle farmakolojik olmayan ve tamamlayıcı tedaviler sıklıkla birinci basamak tedaviler olarak kullanılmaktadır6.
Yeni, etkili fibromiyalji müdahaleleri arayışı, birçok araştırmacı ve klinisyen, kraniyal stimülasyon da dahil olmak üzere invaziv olmayan beyin stimülasyonu yöntemlerine yönlendirmiştir. Hastalığın gelişmesine neden olan patofizyolojik mekanizmalar kesin olarak belirlenmemiş olsa da, mevcut kanıtlar fibromiyaljinin otonomik sinir sistemi disfonksiyonu ve merkezi (yani beyin ve omurilik) ağrı işleme mekanizmalarının bir bozukluğu olduğu fikrini desteklemektedir 7,8. Beynin belirli bölgelerinin uyarılması, bu işlem alanlarında işlevin iyileşmesine yol açabilir. Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS) ve transkraniyal doğru akım stimülasyonu (tDCS) ağrıdaki azalma ile ilişkilendirilmiştir, ancak aynı zamanda aktivasyon bölgesi kafa derisi tahrişi, baş ağrısı ve tedavi tesisleri dışında erişilememe ile de ilişkilendirilmiştir9. Boyunda veya kulak hizasında cilt üzerinden stimülasyon yoluyla nöromodülasyon sağlayabilen noninvaziv vagus sinir stimülasyonu (nVNS), kronik ağrının tedavisi için potansiyele sahiptir ve invaziv vagus sinir stimülasyonunun (VNS) kronik ağrı semptomlarını iyileştirdiği gösterilmiştir10. Bununla birlikte, ne invaziv ne de noninvaziv VNS literatürde yeterince araştırılmamıştır veya fibromiyalji tedavisinde kullanım için tam olarak doğrulanmamıştır 11,12,13,14.
Kraniyal elektriksel stimülasyon (CES), kulak memelerine yerleştirilen transkutanöz elektrotlar aracılığıyla uygulanan darbeli, alternatif mikro akımdan (0,5 mA'dan az) oluşan, farmakolojik olmayan, invaziv olmayan bir beyin stimülasyonu tedavisidir15. Dikkat çekici bir şekilde erişilebilir ve hastaların kendi yaşam alanlarında kullandıkları taşınabilir cihazlar aracılığıyla teslim edilebilir. Diğer kraniyal stimülasyon yöntemleriyle karşılaştırıldığında, noninvaziv doğası ve hastanın evde kendi kendine uygulamasının rahatlığı, CES'in yaygın fibromiyalji tedavisi kullanımı ve ağrının kendi kendine yönetimi için yararlı bir seçenek olma potansiyelini artırmaktadır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından uykusuzluk, depresyon, anksiyete ve ağrı tedavisi için bir tedavi olarak onaylanmıştır15.
Bu çalışma, aktif CES'i (gerçek bir çalışma cihazı tarafından uygulanan) ve sahte CES'i (sahte bir çalışma cihazı tarafından uygulanan) karşılaştırarak CES'in bir fibromiyalji tedavi yöntemi olarak etkinliğini değerlendirmektedir. Fibromiyalji gibi ağrı durumlarının tedavisinde CES kullanımını destekleyen bazı ön kanıtlar vardır16,17. 3 haftalık günlük 60 dakikalık seanslar boyunca aktif veya sahte CES'e randomize edilen 60 katılımcının 2001 yılında yapılan bir çalışması, ihale puanı skorlarında %28, genel ağrı skorlarında %27 iyileşme ve plasebo etkisi olmadığını ortaya koydu18. CES, kıdemli bir popülasyonda değerlendirilmemiştir ve fibromiyaljisi olan erkeklerde yeterince değerlendirilmemiştir. 2018'de yayınlanan CES'in Gazi İşleri (VA) tarafından finanse edilen sistematik bir incelemesi, çoğu çalışmanın küçük örneklem boyutlarına, kısa sürelere ve yetersiz körleme nedeniyle yüksek önyargı riskine sahip olduğu göz önüne alındığında, CES'in fibromiyalji üzerinde klinik olarak önemli etkilere sahip olması için kanıtların yetersiz olduğu sonucuna varmıştır. Bununla birlikte, gözden geçirme, CES'in ciddi yan etkilere neden olmadığını ve anksiyete ve depresyonu olan hastalarda mütevazı faydalar olduğunu gösteren düşük güçlü kanıtlar olduğunu göstermektedir19. Bu nedenle, özellikle fibromiyaljide FDA onaylı, düşük riskli bu cihazın kullanımı ile ilgili daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Etkinliği tam olarak değerlendirmek için araştırmacılar, nöral biyobelirteçler ve ağrı deneyiminin yanı sıra fiziksel uygunluğu da değerlendirdi. Kronik ağrı durumlarını tedavi etmenin amacı fiziksel işlevi iyileştirmektir. Fibromiyalji, hem fiziksel fonksiyon hem de hastaların kendi fiziksel yeteneklerini algılamaları üzerindeki olumsuz etkilerle tutarlı bir şekilde ilişkilidir20. Önceki çalışmalar, dayanıklılık ve hareketliliği belirlemek için 6 Dakika Yürüme Testi (6MWT)20,21, Beş Kez Oturarak Ayakta Durma (5TSTS)20 gibi basit fiziksel uygunluk değerlendirmeleri ve günlük aktiviteler bağlamında çeşitli taşıma kapasitesi ve gücü ölçümleri22 kullanmıştır. MRI taramasından hemen önce gereken yorucu aktivite miktarını azaltırken aynı zamanda standart önlemleri hesaba katmak için, çalışma ekibi, dayanıklılık ve hareketlilik ölçüsü olarak 30 Saniyelik Sandalye Oturma Standı Testini ve güç ölçüsü olarak hem pazı buklelerini hem de el kavrama testini kullandı23. Bu değerlendirmelerin her birinde gerekli olan hareketler günlük aktivitelerde çok yaygındır, bu nedenle insanların hem tedavi olsun hem de görmeden günlük yaşamlarında fiziksel olarak nasıl işlev gördüklerinin açık bir ölçüsüdür.
Subjektif ağrı değerlendirmeleri ve fiziksel fonksiyon etkinlik ölçümleri ile bile, CES'in mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır. Önceki nörogörüntüleme çalışmaları, CES'in beyindeki ağ bağlantısı üzerindeki doğrudan etkisini keşfederek daha iyi bir anlayış aramıştır. Feusner ve ark.24, CES'in bilateral frontal, parietal ve posterior orta hat bölgelerinin 0.5 Hz ve 100 μA stimülasyonu için kortikal deaktivasyon ile ilişkili olduğunu bulmuş ve stimülasyon sıklığının kortikal deaktivasyon ile ilişkili olarak akım yoğunluğundan daha fazla etkiye sahip olabileceğini varsaymıştır. Grupları, varsayılan mod ağının (DMN) tüm düğümlerinde olmasa da bazı düğümlerinde önemli etkiler buldu. Yazarlar, bu verilere dayanarak, CES'in dinlenme durumu fonksiyonel bağlantısını etkileyebileceğini öne sürüyorlar. Fibromiyalji ve diğer kronik ağrı durumlarının, ağrı ve algı ile ilişkili bölgelerde içsel beyin bağlantısını etkilediği gösterilmiştir25,26, bu nedenle yanıt olarak fonksiyonel bağlantıyı değiştiren tedavilerin hem yararlı hem de etkili olduğu kanıtlanabilir. Terapötik etki mekanizmasını daha iyi anlamak için, klinik iyileşme ile ilgili olarak günlük tedavinin uzun vadeli etkilerinin yanı sıra beyindeki ölen aktivasyonun elektroensefalogram frekanslarında daha önce gözlenen düşüşlerle nasıl ilişkili olduğunun daha fazla araştırılması gerekmektedir27.
Dinlenme durumu fonksiyonel bağlantı manyetik rezonans görüntüleme (rs-fcMRI), bu fonksiyonel bağlantı değişikliklerinin gözlemlenmesine olanak sağlayan nörogörüntüleme yöntemidir. Boyuna dinlenme durumu fMRI, klinisyenlerin ve araştırmacıların CES tedavi yöntemlerine yanıt olarak dinlenme durumu bağlantısının bir temelini oluşturmasına ve zaman içindeki değişiklikleri izlemesine olanak tanır. Ayrıca, fonksiyonel bağlantıdaki değişikliklerin ağrı deneyimindeki farklılıklarla nasıl ilişkili olduğunu belirlemeye yardımcı olur. Fibromiyalji için nörogörüntülemenin ilk çalışmaları, beyni incelemek için pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografi (SPECT) kullandı, ancak bu konuda her iki teknikte de sorunlar var: SPECT, PET'ten daha düşük bir çözünürlüğe sahiptir ve PET taramaları invazivdir, bu da kronik ağrı yaşayan hastalar için tercih edilmez. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) taramaları, SPECT'ten daha yüksek çözünürlüğe sahiptir, ancak hastaların belirli eylemlerine veya uyaran algılarına yanıt olarak beyin aktivitesini inceler28. Beynin bölgeleri arasındaki fonksiyonel bağlantıyı ana hatlarıyla belirleyebilen ve fibromiyaljinin nerede ve nasıl var olduğunu ve en iyi tedavi yöntemlerini belirleyebilen rs-fcMRI taramalarıdır28.
Fibromiyalji gibi ağrı durumları için farmakolojik olmayan tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi, hem opioid salgınının mevcut ortamında hem de kronik ağrının intihar için bir risk faktörü olarak incelenmesinde son derece önemlidir29,30 ve bu da kıdemli nüfus arasında önemli ölçüde artmıştır. Ek olarak, ağrı için yeterli klinik biyobelirteçlerin olmaması, bilinen bir bilgi boşluğudur. Tedavi yanıtını değerlendirmek için birden fazla zaman noktasında davranışsal ölçümler ve nörogörüntülemenin bir kombinasyonunu kullanmak, auriküler CES'in bir tedavi olarak kullanılması gibi, fibromiyalji değerlendirmesine yeni bir yaklaşımdır.
Protokol, CES'in ağrı ve fiziksel fonksiyon sonuçları üzerindeki etkilerini araştırarak ve CES tedavisinin klinik sonuçlarıyla ilgili öngörücü ve yanıt biyobelirteçleri için bir araç olarak nörogörüntülemeyi değerlendirerek fibromiyalji araştırmalarındaki boşluğu gidermeyi amaçlamaktadır31.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner</td>
			<td>Siemens Healthineers</td>
			<td>N/A</td>
			<td>From Emory&#39;s website: &#34;The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 
			64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections 
			a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region 
			a 32-channel head-only coil 
			a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head 
			spine array coil 
			flexible chest coil 
			large and small flexible coil for extremity imaging.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Alpha-Stim AID Kit</td>
			<td>Electromedical Products International Inc.</td>
			<td>SKU: 500KIT</td>
			<td>A total of 50 devices ordered for research purposes. 
			From the site: &#34;A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States.&#34;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)&#160;</td>
			<td>Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon</td>
			<td>Version v21a16 (RRID:SCR_009550)</td>
			<td>CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DSI Studio&#160;(RRID:SCR_009557)&#160;</td>
			<td>Fang-Cheng (Frank) Yeh</td>
			<td>RRID:SCR_009557</td>
			<td>DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td>Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)</td>
			<td>A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MRIQC&#160;</td>
			<td>NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)</td>
			<td></td>
			<td>MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer</td>
			<td>Alpha Med Inc.</td>
			<td>SKU SAMP5030J1</td>
			<td>From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. 
			Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 5-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (E) Dark Blue | 5-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight</td>
			<td>SPRI | Amazon</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise &#38; Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a randomized, sham-controlled trial of cranial electrical stimulation for fibromyalgia pain and physical function, using brain imaging biomarkers

Fibromiyalji, azalmış fiziksel fonksiyon, yorgunluk, bilişsel bozukluklar ve diğer somatik şikayetler dahil olmak üzere geniş semptomların bir takımyıldızı ile ortaya çıkan kronik bir ağrı sendromudur. Mevcut tedaviler genellikle semptomların tedavisinde yetersizdir ve yetersiz ağrı kontrolü genellikle tedavi girişimi için opioid kullanımına yol açar. Kraniyal elektriksel stimülasyon (CES), transkutanöz elektrotlar aracılığıyla beyin fonksiyonunu değiştirmek için darbeli elektrik akımı stimülasyonu kullanan ağrı durumları için umut verici bir farmakolojik olmayan tedavi seçeneğidir. Bu nöral mekanizmalar ve CES'in fibromiyalji semptomlarının giderilmesindeki uygulamaları daha fazla araştırma gerektirir.
Fibromiyalji teşhisi konan Atlanta Veterans Affairs Sağlık Sisteminden (VAHCS) toplam 50 katılımcı kaydedildi ve daha sonra plasebo artı standart tedavi veya aktif CES artı standart tedavi grubuna blok randomize edildi. Tedaviye başlamadan önce temel değerlendirmeler yapıldı. Her iki müdahale de 12 hafta boyunca gerçekleşti ve katılımcılar tedavinin başlamasından 6 hafta ve 12 hafta sonra değerlendirildi. Primer sonuç, CES uygulaması ile ağrı ve fonksiyonel iyileşmelerin oluşup oluşmadığını araştırdı. Ek olarak, nöral bağlantı biyobelirteçlerinin klinik uygulamalarını ve tedavi etkileriyle ilgili altta yatan nöral ilişkileri değerlendirmek için 6 haftalık ve 12 haftalık zaman noktalarında başlangıç ve takip dinlenme durumu fonksiyonel bağlantı manyetik rezonans görüntüleme (rs-fcMRI) elde edildi.
Bu, fibromiyaljide ağrı ve fonksiyonu iyileştirmek için CES'in etkinliğini belirlemek ve kronik ağrı ve analjezik yanıtın nöral korelasyonlarını ve mekanizmalarını değerlendirmek için klinik bir araç olarak rs-fcMRG'yi daha da geliştirmek için randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

Of the many existing states of chronic pain, one of the most notoriously difficult diseases to diagnose, clinically assess, and treat is fibromyalgia. Fibromyalgia is a debilitating chronic pain syndrome that involves chronic widespread pain, decreased physical function, fatigue, psycho-emotional and sleep disturbances, and various somatic complaints affecting approximately 2-3% of the general population in the Americas (about 8 million people in the U.S.)1. Diagnosis of the disease is heavily reliant on a patient&#39;s understanding of their own symptom profile and pain experience, and without that proper understanding by both clinician and patient of the disease, methods of treatment lose considerable efficacy2. A better definition of fibromyalgia&#39;s origins and impact as well as a reliable clinical biomarker to guide fibromyalgia diagnosis and treatment&#160;are necessary to best serve all patients.
Even with a confirmed diagnosis, difficulties with the treatment process only grow. As a whole, chronic pain affects more individuals than heart disease, diabetes, and cancer combined. The subjective nature of its assessment places it as a primary driver for the opioid epidemic, especially given the difficulty in discerning incompletely treated physical pain from substance use disorder and drug-seeking behavior3. In 2020, 91,799 drug overdose deaths occurred in the United States (a 30% increase from 2019), and opioids were found to be the main cause of these deaths (74.8% of all 2020 drug overdose deaths)4. Thus, non-pharmacologic alternatives are needed for chronic pain and fibromyalgia treatment to slow the opioid epidemic, which is particularly important in the veteran population where the risk of suicide and opioid use disorder is higher5. Non-pharmacologic and complementary therapies are therefore often used as first-line treatments6.
The search for novel, efficacious fibromyalgia interventions has led many researchers and clinicians to methods of noninvasive brain stimulation, including cranial stimulation. Even though the pathophysiologic mechanisms that result in the development of the disease have not been definitively determined, existing evidence supports the idea that fibromyalgia is a disorder of autonomic nervous system dysfunction and central (i.e., brain and spinal cord) pain processing mechanisms7,8. Stimulation of certain areas of the brain could lead to improved function in those areas of processing. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and transcranial direct current stimulation (tDCS) have been correlated with reductions in pain but have also been associated with activation site scalp irritation, headaches, and inaccessibility outside of treatment facilities9. Noninvasive vagus nerve stimulation (nVNS), which can provide neuromodulation through stimulation over the skin at the neck or at the level of the ear, has the potential for the treatment of chronic pain, and invasive vagus nerve stimulation (VNS) has been shown to improve chronic pain symptoms10. However, neither invasive nor noninvasive VNS have been sufficiently explored in the literature or fully validated for use in fibromyalgia treatment11,12,13,14.
Cranial electrical stimulation (CES) is a non-pharmacological, noninvasive brain stimulation treatment that consists of pulsed, alternating microcurrent (less than 0.5 mA) applied via transcutaneous electrodes placed on the earlobes15. It is remarkably accessible and can be delivered through portable devices used by patients within their own living spaces. In comparison to other cranial stimulation methods, the noninvasive nature and the convenience of patient self-application at home increases the potential of CES as a beneficial option for widespread fibromyalgia treatment use and self-management of pain. It has been cleared by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) as a treatment for insomnia, depression, anxiety, and pain15.
The current study evaluates the efficacy of CES as a fibromyalgia treatment modality by comparing active CES (administered by a true study device) versus sham CES (administered by a sham study device). There is some preliminary evidence to support the use of CES in the treatment of pain conditions such as fibromyalgia16,17. A 2001 study of 60 participants randomized to active or sham CES for 3 weeks of daily 60 min sessions revealed a 28% improvement in tender point scores, 27% improvement in general pain scores, and no placebo effect18. CES has not been evaluated in a veteran population, nor has it been adequately evaluated in males with fibromyalgia. A Veterans Affairs (VA)-funded systematic review of CES published in 2018 concluded that evidence is insufficient for CES to have clinically important effects on fibromyalgia, given that most trials had small sample sizes, short durations, and a high risk of bias due to inadequate blinding. However, the review suggests that CES does not cause serious side effects, and there is low-strength evidence to suggest modest benefits in patients with anxiety and depression19. Therefore, further research is warranted regarding the use of this FDA-cleared, low-risk device, particularly in fibromyalgia.
In order to fully evaluate the efficacy, researchers assessed physical fitness alongside neural biomarkers and pain experience. The purpose of treating chronic pain states is to improve physical function. Fibromyalgia is consistently correlated with negative effects on both physical function and patients&#39; perception of their own physical abilities20. Previous studies have utilized simple physical fitness assessments to determine stamina and mobility, such as the 6 Minute Walk Test (6MWT)20,21, Five Time Sit to Stand (5TSTS)20, and various measures of carrying capacity and strength in the context of daily activities22. To account for standard measures while also mitigating the amount of strenuous activity required right before an MRI scan, the study team used the 30-Second Chair Sit Stand Test as a measure of stamina and mobility and both bicep curls and a hand grip test as measures of strength23. The movements required in each of these assessments are very common in everyday activities, so it is a clear measure of how people are physically functioning in their day-to-day lives, both with and without treatment.
Even with subjective pain assessments and physical function measures of efficacy, the mechanisms of CES are not fully understood. Prior neuroimaging studies have sought a better understanding by exploring the direct effect of CES on network connectivity in the brain. Feusner et al.24 found that CES is associated with cortical deactivation for 0.5 Hz and 100 &#181;A stimulation of bilateral frontal, parietal, and posterior midline regions and postulated that frequency of stimulation may have more of an effect than current intensity in relation to cortical deactivation. Their group found significant effects on some but not all nodes of the default mode network (DMN). The authors suggest that based on this data, CES may affect resting state functional connectivity. Fibromyalgia and other chronic pain states have been shown to affect intrinsic brain connectivity in regions associated with pain and perception25,26, so treatments that alter functional connectivity in response could prove to be both beneficial and effective. Further exploration of the longer-term effects of daily treatment in relation to clinical improvement, as well as how deceased activation in the brain relates to previously observed decreases in electroencephalogram frequencies, is needed to further understand the therapeutic mechanism of action27.
Resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) is the neuroimaging method that allows for the observation of these functional connectivity changes. Longitudinal resting state fMRI allows clinicians and researchers to establish a baseline of resting state connectivity and track alterations over time in response to CES treatment methods. It also helps to determine how changes in functional connectivity are correlated to differences in the experience of pain. Initial studies of neuroimaging for fibromyalgia used positron emission tomography (PET) and single-photon-emission computed tomography (SPECT) to examine the brain, but there are issues with both techniques in this regard: SPECT has a lower resolution than PET, and PET scans are invasive, which is not preferable for patients experiencing chronic pain. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans have greater resolution than SPECT, but they examine brain activity in response to patients&#39; specific actions or perceptions of stimuli28. It is rs-fcMRI scans that can outline functional connectivity between regions of the brain and may be able to determine where and how fibromyalgia exists as well as the best methods of treatment28.
Evaluating the efficacy of non-pharmacologic treatments for pain conditions such as fibromyalgia is of utmost importance both in the current setting of the opioid epidemic and in examining chronic pain as a risk factor for suicide29,30, which is substantially increased among the veteran population. Additionally, the lack of adequate clinical biomarkers for pain is a recognized knowledge gap. Using a combination of behavioral measures and neuroimaging at multiple timepoints to assess treatment response is a novel approach to fibromyalgia evaluation, as is the utilization of auricular CES as a treatment.
The protocol aims to address the gap in fibromyalgia research by investigating the effects of CES on pain and physical function outcomes and evaluating neuroimaging as a tool for predictive and response biomarkers related to the clinical outcomes of CES therapy31.

Yazar Spotlight: Kronik Ağrı Yönetimi Araştırmalarının Metodolojileri ve Gelişmeleri

Beyin Görüntüleme Biyobelirteçleri Kullanılarak Fibromiyalji Ağrısı ve Fiziksel Fonksiyon için Kraniyal Elektrik Stimülasyonunun Randomize, Sahte Kontrollü Bir Çalışması

We are trying to address two main issues with regards to pain research. The first is the need for non-invasive, non-pharmacologic therapies that can be effectively administered to individuals suffering from chronic pain. The second is the development of reliable biomarkers, such as the neuroimaging that we're using for the purposes of assessing both fibromyalgia pain and treatment response.The development and access of multiple open source neuro software packages allows for the streamlined use of neuroimaging data analysis. Many of these tools such as fMRIPrep allow researchers who are not familiar with the neuroimaging practices to complete critical pre-processing steps. To maintain blinding, we're unable to titrate for effect using the device as we would in a clinical setting.The stimulation is typically below the perceptual threshold, but we may be underdosing individuals in our study's treatment group, which causes a smaller effect size and difference between the groups. Cranial electrical stimulation is non-invasive. It's low risk, and it's accessible enough to be self-administered by participants in their own home settings.We can also extract usage rates from each of the research devices to properly evaluate compliance with the treatment. And resting state functional connectivity MRI allows us to assess changes in the brain that may occur as a result of our treatment. We anticipate that our research will further guide biomarker development using neuroimaging as a tool.This contributes to a better understanding of the neural basis of pain, and our hope is that these techniques will eventually be used to guide clinical diagnosis and decision making for individuals suffering from pain.

İşe alım sonuçları açısından, katılımcılar öncelikle Atlanta VA Sağlık Sisteminin ana hatlarıyla belirtilen düzenlemelerine dayalı olarak işe alım mektuplarının postalanması ve takip telefon görüşmeleri yoluyla işe alındı. Çalışma ekibi, işe alım hedefine ulaşmada kullanılan yöntemlerin etkinliğini kanıtlayan toplam 50 katılımcıyı işe aldı (bkz. Şekil 2). Yeni klinik fibromiyalji tanı kriterlerinin kullanılması,...

Read this Scientific Article Protocol about Author Spotlight: Towards Biomarker Development Using Neuroimaging as a Tool to Enhance the Understanding of the Neural Basis of Pain at JoVE.com

Bu çalışma, fibromiyaljide ağrı ve fonksiyonu iyileştirmek için kraniyal elektriksel stimülasyonun (CES) etkinliğini belirlemek ve kronik ağrı ve analjezik yanıtın nöral korelasyonlarını ve mekanizmalarını değerlendirmek için klinik bir araç olarak istirahat fonksiyonel bağlantı manyetik rezonans görüntülemeyi (rs-fcMRI) daha da geliştirmek için randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive ...

Ağrı araştırmaları ile ilgili olarak iki ana konuyu ele almaya çalışıyoruz. Birincisi, kronik ağrıdan muzdarip bireylere etkili bir şekilde uygulanabilen non-invaziv, farmakolojik olmayan tedavilere duyulan ihtiyaçtır. İkincisi, hem fibromiyalji ağrısını hem de tedavi yanıtını değerlendirmek amacıyla kullandığımız nörogörüntüleme gibi güvenilir biyobelirteçlerin geliştirilmesidir.Birden fazla açık kaynaklı nöro yazılım paketinin geliştirilmesi ve erişimi, nörogörüntüleme veri analizinin kolaylaştırılmış kullanımına olanak tanır. fMRIPrep gibi bu araçların çoğu, nörogörüntüleme uygulamalarına aşina olmayan araştırmacıların kritik ön işleme adımlarını tamamlamalarına olanak tanır. Körlemeyi sürdürmek için, cihazı klinik bir ortamda olduğu gibi kullanarak etki için titrasyon yapamıyoruz.Stimülasyon tipik olarak algısal eşiğin altındadır, ancak çalışmamızın tedavi grubundaki bireyleri düşük dozda alıyor olabiliriz, bu da gruplar arasında daha küçük bir etki boyutuna ve farka neden olur. Kraniyal elektrik stimülasyonu non-invazivdir. Düşük risklidir ve katılımcılar tarafından kendi ev ortamlarında kendi kendine yönetilebilecek kadar erişilebilirdir.Tedaviye uyumu doğru bir şekilde değerlendirmek için araştırma cihazlarının her birinden kullanım oranlarını da çıkarabiliriz. Ve dinlenme durumu fonksiyonel bağlantı MRG, tedavimizin bir sonucu olarak beyinde meydana gelebilecek değişiklikleri değerlendirmemizi sağlar. Araştırmamızın, nörogörüntülemeyi bir araç olarak kullanarak biyobelirteç geliştirmeye daha fazla rehberlik edeceğini tahmin ediyoruz.Bu, ağrının sinirsel temelinin daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunur ve umudumuz, bu tekniklerin sonunda ağrıdan muzdarip bireyler için klinik tanı ve karar vermeye rehberlik etmek için kullanılmasıdır.

a-randomized-sham-controlled-trial-cranial-electrical-stimulation-for

Research

JoVE Journal

Medicine

A Randomized, Sham-Controlled Trial of Cranial Electrical Stimulation for Fibromyalgia Pain and Physical Function, Using Brain Imaging Biomarkers

Fibromyalgia is a chronic pain syndrome that presents with a constellation of broad symptoms, including decreased physical function, fatigue, cognitive disturbances, and other somatic complaints. Available therapies are often insufficient in treating symptoms, with inadequate pain control commonly leading to opioid usage for attempted management. Cranial electrical stimulation (CES) is a promising non-pharmacologic treatment option for pain conditions that uses pulsed electrical current stimulation to modify&#160;brain function via transcutaneous electrodes. These neural mechanisms and the applications of CES in fibromyalgia symptom relief require further exploration.
A total of 50 participants from the Atlanta Veterans Affairs Healthcare System (VAHCS) diagnosed with fibromyalgia were enrolled and then block-randomized into either a placebo plus standard therapy or active CES plus standard therapy group. Baseline assessments were obtained prior to the start of treatment. Both interventions occurred over 12 weeks, and participants were assessed at 6 weeks and 12 weeks after treatment initiation. The primary outcome investigated whether pain and functional improvements occur with the application of CES. Additionally, baseline and follow-up resting state functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) were obtained at the 6-week and 12-week time points to assess for clinical applications of neural connectivity biomarkers and the underlying neural associations related to treatment effects.
This is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of CES for improving pain and function in fibromyalgia and further develop rs-fcMRI as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.

The current study is a randomized, placebo-controlled trial to determine the efficacy of cranial electrical stimulation (CES) for improving pain and function in fibromyalgia and further develop resting functional connectivity magnetic resonance imaging (rs-fcMRI) as a clinical tool to assess the neural correlates and mechanisms of chronic pain and analgesic response.