Name: Author Spotlight: Advancing Alzheimer's Research &#8211; Exploring Early Detection and Multi-Omics Approaches
Uploaded: 2023-12-15T14:00:00
Description: Watch this Scientific Journal Video about DeepOmicsAE: Representing Signaling Modules in Alzheimer's Disease with Deep Learning Analysis of Proteomics, Metabolomics, and Clinical Data at JoVE.com

Diese Arbeit wurde durch NIH Grant CA201402 und den Cornell Center for Vertebrate Genomics (CVG) Distinguished Scholar Award unterstützt. Die hier veröffentlichten Ergebnisse basieren ganz oder teilweise auf Daten aus dem AD Knowledge Portal (https://adknowledgeportal.org). Die Studiendaten wurden von der Accelerating Medicine Partnership for AD (U01AG046161 und U01AG061357) auf der Grundlage von Proben bereitgestellt, die vom Rush Alzheimer's Disease Center, Rush University Medical Center, Chicago, zur Verfügung gestellt wurden. Die Datenerhebung wurde durch NIA-Zuschüsse P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG30146, R01AG36836, U01AG32984, U01AG46152, das Illinois Department of Public Health und das Translational Genomics Research Institute unterstützt. Der Metabolomics-Datensatz wurde bei Metabolon generiert und vom ADMC vorverarbeitet.

HINWEIS: Bei den hier verwendeten Daten handelt es sich um ROSMAP-Daten, die vom AD Knowledge-Portal heruntergeladen wurden. Für das Herunterladen und Wiederverwenden der Daten ist keine Einwilligung nach Aufklärung erforderlich. Das hierin vorgestellte Protokoll verwendet Deep Learning, um Multi-Omics-Daten zu analysieren und Signalmodule zu identifizieren, die bestimmte Patienten- oder Stichprobengruppen beispielsweise basierend auf ihrer Diagnose unterscheiden. Das Protokoll liefert auch einen kleinen Satz extrahier...

Analyzing Signaling Modules in Alzheimer's Disease with Deep Learning

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Die Struktur des Datensatzes ist entscheidend für den Erfolg des Protokolls und sollte sorgfältig überprüft werden. Die Daten sollten wie in Protokollabschnitt 1 angegeben formatiert sein. Auch die korrekte Zuordnung von Spaltenpositionen ist entscheidend für den Erfolg der Methode. Proteomik- und Metabolomik-Daten werden unterschiedlich vorverarbeitet und die Merkmalsauswahl wird aufgrund der unterschiedlichen Art der Daten separat durchgeführt. Daher ist es wichtig, die Spaltenpositionen in den Protokollschritten...

Ein immer größerer Teil der Bevölkerung altert und die Belastung durch altersbedingte Krankheiten wie Neurodegeneration wird in den kommenden Jahrzehnten voraussichtlich stark zunehmen1. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der neurodegenerativen Erkrankung2. Der Fortschritt bei der Suche nach einer Behandlung war langsam, da wir die grundlegenden molekularen Mechanismen, die den Ausbruch und das Fortschreiten der Krankheit bestimmen, nur unzureichend verstehen. Der Großteil der Informationen über die Alzheimer-Krankheit wird post mortem aus der Untersuchung von Hirngewebe gewonnen, was die Unterscheidung von Ursachen und Folgen zu einer schwierigen Aufgabe gemacht hat3. Das Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP) ist ein ehrgeiziges Vorhaben, ein breiteres Verständnis der Neurodegeneration zu erlangen, das die Untersuchung von Tausenden von Personen beinhaltet, die sich verpflichtet haben, sich jährlich medizinischen und psychologischen Untersuchungen zu unterziehen und ihr Gehirn nach ihrem Tod für die Forschung zur Verfügung zu stellen4. Die Studie konzentriert sich auf den Übergang von der normalen Funktion des Gehirns zur Alzheimer-Krankheit2. Im Rahmen des Projekts wurden postmortale Gehirnproben mit einer Vielzahl von Omics-Ansätzen analysiert, darunter Genomik, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik5 und Metabolomik.
Omics-Technologien, die funktionelle Auslesungen zellulärer Zustände ermöglichen (d. h. Proteomik und Metabolomik)6,7 sind aufgrund des direkten Zusammenhangs zwischen Protein- und Metabolitenhäufigkeit und zellulären Aktivitäten der Schlüssel zur Interpretation von Krankheiten 8,9,10,11,12. Proteine sind die primären Exekutoren zellulärer Prozesse, während Metaboliten die Substrate und Produkte für biochemische Reaktionen sind. Die Multi-Omics-Datenanalyse bietet die Möglichkeit, die komplexen Zusammenhänge zwischen Proteomics- und Metabolomics-Daten zu verstehen, anstatt sie isoliert zu betrachten. Multi-Omics ist eine Disziplin, die mehrere Schichten hochdimensionaler biologischer Daten untersucht, einschließlich molekularer Daten (Genomsequenz und Mutationen, Transkriptom, Proteom, Metabolom), klinischer Bildgebungsdaten und klinischer Merkmale. Insbesondere zielt die Multi-Omics-Datenanalyse darauf ab, solche Schichten biologischer Daten zu integrieren, ihre wechselseitige Regulation und Interaktionsdynamik zu verstehen und ein ganzheitliches Verständnis des Auftretens und Fortschreitens von Krankheiten zu liefern. Methoden zur Integration von Multi-Omics-Daten befinden sich jedoch noch in einem frühen Entwicklungsstadium13.
Autoencoder, eine Art unüberwachtes neuronales Netzwerk14, sind ein leistungsfähiges Werkzeug für die Multi-Omics-Datenintegration. Im Gegensatz zu überwachten neuronalen Netzen ordnen Autoencoder Proben weder bestimmten Zielwerten (z. B. gesund oder krank) zu, noch werden sie zur Vorhersage von Ergebnissen verwendet. Eine ihrer Hauptanwendungen liegt in der Dimensionalitätsreduktion. Autoencoder bieten jedoch mehrere Vorteile gegenüber einfacheren Methoden zur Dimensionalitätsreduktion wie Hauptkomponentenanalyse (PCA), t-verteilter stochastischer Nachbareinbettung (tSNE) oder gleichmäßiger Mannigfaltigkeitsapproximation und Projektion (UMAP). Im Gegensatz zu PCA können Autoencoder nichtlineare Beziehungen innerhalb der Daten erfassen. Im Gegensatz zu tSNE und UMAP können sie hierarchische und multimodale Beziehungen innerhalb der Daten erkennen, da sie auf mehreren Schichten von Recheneinheiten beruhen, die jeweils nichtlineare Aktivierungsfunktionen enthalten. Daher stellen sie attraktive Modelle dar, um die Komplexität von Multi-Omics-Daten zu erfassen. Während die primäre Anwendung von PCA, tSNE und UMAP das Clustering der Daten ist, komprimieren Autoencoder die Eingabedaten in extrahierte Merkmale, die sich gut für nachgelagerte Vorhersageaufgaben eignen15,16.
Kurz gesagt, neuronale Netze bestehen aus mehreren Schichten, die jeweils mehrere Recheneinheiten oder "Neuronen" enthalten. Die erste und letzte Schicht werden als Eingabe- bzw. Ausgabeschicht bezeichnet. Autoencoder sind neuronale Netze mit einer Sanduhrstruktur, bestehend aus einer Eingabeschicht, gefolgt von ein bis drei versteckten Schichten und einer kleinen "latenten" Schicht, die typischerweise zwischen zwei und sechs Neuronen enthält. Die erste Hälfte dieser Struktur wird als Encoder bezeichnet und ist mit einem Decoder kombiniert, der den Encoder spiegelt. Der Decoder endet mit einer Ausgabeschicht, die die gleiche Anzahl von Neuronen wie die Eingabeschicht enthält. Autoencoder nehmen die Eingabe durch den Flaschenhals und rekonstruieren sie in der Ausgabeschicht, mit dem Ziel, eine Ausgabe zu erzeugen, die die ursprünglichen Informationen so genau wie möglich widerspiegelt. Dies wird durch die mathematische Minimierung eines Parameters erreicht, der als "Rekonstruktionsverlust" bezeichnet wird. Die Eingabe besteht aus einer Reihe von Merkmalen, die in der hier gezeigten Anwendung Protein- und Metabolitenhäufigkeiten und klinische Merkmale (d. h. Geschlecht, Bildung und Alter zum Zeitpunkt des Todes) sein werden. Die latente Schicht enthält eine komprimierte und informationsreiche Darstellung der Eingabe, die für nachfolgende Anwendungen wie Vorhersagemodelle verwendet werden kann17,18.
Dieses Protokoll stellt einen Workflow, DeepOmicsAE, dar, der Folgendes umfasst: 1) Vorverarbeitung von Proteomik-, Metabolomik- und klinischen Daten (d. h. Normalisierung, Skalierung, Entfernung von Ausreißern), um Daten mit einer konsistenten Skala für die Analyse des maschinellen Lernens zu erhalten; 2) Auswahl geeigneter Autoencoder-Eingangsmerkmale, da eine Überlastung der Merkmale relevante Krankheitsmuster verschleiern kann; 3) Optimierung und Training des Autoencoders, einschließlich der Bestimmung der optimalen Anzahl von Proteinen und Metaboliten für die Selektion und von Neuronen für die latente Schicht; 4) Extrahieren von Merkmalen aus der latenten Schicht; und 5) Nutzung der extrahierten Merkmale für die biologische Interpretation durch Identifizierung molekularer Signalmodule und ihrer Beziehung zu klinischen Merkmalen.
Dieses Protokoll soll einfach und für Biologen mit begrenzter Computererfahrung anwendbar sein, die über ein grundlegendes Verständnis der Programmierung mit Python verfügen. Das Protokoll konzentriert sich auf die Analyse von Multi-Omics-Daten, einschließlich Proteomik, Metabolomik und klinischer Merkmale, aber seine Verwendung kann auf andere Arten von molekularen Expressionsdaten, einschließlich Transkriptomik, ausgeweitet werden. Eine wichtige neue Anwendung, die durch dieses Protokoll eingeführt wurde, ist die Zuordnung der Wichtigkeitswerte ursprünglicher Merkmale auf einzelne Neuronen in der latenten Schicht. Infolgedessen stellt jedes Neuron in der latenten Schicht ein Signalmodul dar, das die Wechselwirkungen zwischen spezifischen molekularen Veränderungen und den klinischen Merkmalen der Patienten detailliert beschreibt. Die biologische Interpretation der molekularen Signalmodule erfolgt mit MetaboAnalyst, einem öffentlich zugänglichen Werkzeug, das Gen-/Protein- und Metabolitendaten integriert, um angereicherte Stoffwechsel- und Zellsignalwege abzuleiten17.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Computer</td>
			<td>Apple</td>
			<td>Mac Studio</td>
			<td>Apple M1 Ultra with 20-core CPU, 48-core GPU, 32-core Neural Engine; 64 GB unified memory</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Conda v23.3.1</td>
			<td>Anaconda, Inc.</td>
			<td>N/A</td>
			<td>package management system and environment manager</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>conda environment 
			DeepOmicsAE</td>
			<td>N/A</td>
			<td>DeepOmicsAE_env.yml</td>
			<td>contains packages necessary to run the worflow</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>github repository DeepOmicsAE</td>
			<td>Microsoft</td>
			<td>https://github.com/elepan84/DeepOmicsAE/</td>
			<td>provides scripts, Jupyter notebooks, and the conda environment file</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter notebook v6.5.4</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>N/A</td>
			<td>a platform for interactive data science and scientific computing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DT01-metabolomics data</td>
			<td>N/A</td>
			<td>ROSMAP_Metabolon_HD4_Brain 
			514_assay_data.csv</td>
			<td>This data was used to generate the Results reported in the article. Specifically, DT01-DT04 were merged by matching them based on the individualID. The column final consensus diagnosis (cogdx) was filtered to keep only patients classified as healthy or AD. Climnical features were filtered to keep the following: age at death, sex and education. Finally, age reported as 90+ was set to 91, then the age column was transformed to float64. 
			The data is available at https://adknowledgeportal.synapse.org</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DT02-TMT proteomics data</td>
			<td>N/A</td>
			<td>C2.median_polish_corrected_log2 
			(abundanceRatioCenteredOn 
			MedianOfBatchMediansPer 
			Protein)-8817x400.csv</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DT03-clinical data</td>
			<td>N/A</td>
			<td>ROSMAP_clinical.csv</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DT04-biospecimen metadata</td>
			<td>N/A</td>
			<td>ROSMAP_biospecimen_metadata 
			.csv</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.11.3&#160;</td>
			<td>Python Software Foundation</td>
			<td>N/A</td>
			<td>programming language</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

deepomicsae: representing signaling modules in alzheimer's disease with deep learning analysis of proteomics, metabolomics, and clinical data

Große Omics-Datensätze werden zunehmend für die Erforschung der menschlichen Gesundheit verfügbar. In diesem Artikel wird DeepOmicsAE vorgestellt, ein Workflow, der für die Analyse von Multi-Omics-Datensätzen, einschließlich Proteomik, Metabolomik und klinischer Daten, optimiert ist. Dieser Workflow verwendet eine Art neuronales Netzwerk namens Autoencoder, um einen präzisen Satz von Features aus den hochdimensionalen Multi-Omics-Eingabedaten zu extrahieren. Darüber hinaus bietet der Workflow eine Methode zur Optimierung der Schlüsselparameter, die für die Implementierung des Autoencoders erforderlich sind. Um diesen Arbeitsablauf zu veranschaulichen, wurden klinische Daten aus einer Kohorte von 142 Personen analysiert, die entweder gesund waren oder bei denen Alzheimer diagnostiziert wurde, zusammen mit dem Proteom und Metabolom ihrer postmortalen Gehirnproben. Die aus der latenten Schicht des Autoencoders extrahierten Merkmale behalten die biologischen Informationen bei, die gesunde und kranke Patienten trennen. Darüber hinaus stellen die einzelnen extrahierten Merkmale unterschiedliche molekulare Signalmodule dar, von denen jedes einzigartig mit den klinischen Merkmalen der Individuen interagiert und ein Mittel zur Integration der Proteomik, Metabolomik und klinischen Daten bietet.

An increasingly large proportion of the population is aging and the burden of age-related diseases, such as neurodegeneration, is expected to sharply increase in the coming decades1. Alzheimer&#39;s disease is the most common type of neurodegenerative disease2. Progress in finding a treatment has been slow given our poor understanding of the fundamental&#160;molecular mechanisms driving the onset and progress of the disease. The majority of information on Alzheimer&#39;s disease is gained postmortem from the examination of brain tissue, which has made distinguishing causes and consequences a difficult task3. The Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP) is an ambitious effort to gain a broader understanding of neurodegeneration, which involves the study of thousands of individuals who have committed to undergo medical and psychological examinations yearly and to contribute their brains for research after their demise4. The study focuses on the transition from the normal functioning of the brain to Alzheimer&#39;s disease2. Within the project, postmortem brain samples&#160;were analyzed with a plethora of omics approaches, including genomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics5, and metabolomics.
Omics technologies that offer functional readouts of cellular states (i.e., proteomics and metabolomics)6,7 are key to interpreting disease8,9,10,11,12, due to the direct relationship between protein and metabolite abundance and cellular activities. Proteins are the primary executors of cellular processes, while metabolites are the substrates and products for biochemical reactions. Multi-omics data analysis offers the possibility to understand the complex relationships between proteomics and metabolomics data instead of appreciating them in isolation. Multi-omics is a discipline that studies multiple layers of high-dimensional biological data, including molecular data (genome sequence and mutations, transcriptome, proteome, metabolome), clinical imaging data, and clinical features. Particularly, multi-omics data analysis aims to integrate such layers of biological data, understand their reciprocal regulation and interaction dynamics, and deliver a holistic understanding of disease onset and progression. However, methods to integrate multi-omics data remain in the early stages of development13.
Autoencoders, a type of unsupervised neural network14, are a powerful tool for multi-omics data integration. Unlike supervised neural networks, autoencoders do not map samples to specific target values (such as healthy or diseased), nor are they used to predict outcomes. One of their primary applications&#160;lies in dimensionality reduction. However, autoencoders offer several advantages over simpler dimensionality reduction methods such as principal component analysis (PCA), t-distributed stochastic neighbor embedding (tSNE), or uniform manifold approximation and projection (UMAP). Unlike PCA, autoencoders can capture non-linear relationships within the data. Unlike tSNE and UMAP, they can detect hierarchical and multi-modal relationships within the data since they rely on multiple layers of computational units each containing non linear activation functions. Therefore, they represent attractive models to capture the complexity of multi-omics data. Finally, while the primary application of PCA, tSNE, and UMAP is that of clustering the data, autoencoders compress the input data into extracted features that are well-suited for downstream predictive tasks15,16.
Briefly, neural networks comprise several layers, each containing multiple computational units or &#34;neurons.&#34; The first and last layers are referred to as the input and output layers, respectively. Autoencoders are neural networks with an hourglass structure, consisting of an input layer, followed by one to three hidden layers and a small &#34;latent&#34; layer typically containing between two and six neurons. This structure&#39;s first half is known as the encoder and is combined with a decoder mirroring the encoder. The decoder ends with an output layer containing the same number of neurons as the input layer. Autoencoders take the input through the bottleneck and reconstruct it in the output layer, with the goal of generating an output that mirrors the original information as closely as possible. This is achieved by mathematically minimizing a parameter termed &#34;reconstruction loss.&#34; The input consists of a set of features, which in the application showcased herein will be protein and metabolite abundances, and clinical characteristics (i.e., sex, education, and age at death). The latent layer contains a compressed and information-rich representation of the input, which can be used for subsequent applications such as predictive models17,18.
This protocol presents a workflow, DeepOmicsAE, which involves: 1) preprocessing of proteomics, metabolomics, and clinical data (i.e., normalization, scaling, outlier removal) to obtain data with a consistent scale for machine learning analysis; 2) selecting appropriate autoencoder input features, since feature overload may obscure relevant disease patterns; 3) optimizing and training the autoencoder, including determining the optimal number of proteins and metabolites to select, and of neurons for the latent layer; 4) extracting features from the latent layer; and 5) utilizing the extracted features for biological interpretation by identifying molecular signaling modules and their relationship with clinical features.
This protocol aims to be simple and applicable by&#160;biologists with limited computational experience who have a basic understanding of programming with Python. The protocol focuses on analyzing multi-omics data, including proteomics, metabolomics, and clinical features, but its use can be extended to other types of molecular expression data, including transcriptomics. One important novel application introduced by this protocol is mapping the importance scores of original features onto individual neurons in the latent layer. As a result, each neuron in the latent layer represents a signaling module, detailing the interactions between specific molecular alterations and the patients&#39; clinical characteristics. Biological interpretation of the molecular signaling modules is obtained by using MetaboAnalyst, a publicly available tool that integrates gene/protein and metabolite data to derive enriched metabolic and cell signaling pathways17.

Author Spotlight: Advancing Alzheimer's Research &#8211; Exploring Early Detection and Multi-Omics Approaches

DeepOmicsAE: Darstellung von Signalmodulen bei der Alzheimer-Krankheit mit Deep-Learning-Analyse von Proteomik, Metabolomik und klinischen Daten

Alzheimer's disease is thought to initiate decades before symptoms emerge. Recent studies suggest that phenotypic traits such as obesity and hypertension, but also the level of education and social engagement can act as risk factors. Our goal is to become able to decipher their contributions and their relation to molecular drivers of disease to learn how to intervene early and in a personalized manner.Multi-omic data analysis can be used for integrating various layers of biological data such as proteomics, transcriptomics, metabolomics, and phenotypic traits to comprehensively understand a disease state. Autoencoder models use deep learning to reduce the dimensionality of multi-omics datasets, effectively summarizing the crucial information, However, it is challenging to interpret how important are individual features in the original data with respect to the summarized output. In Deep-omics AE, we built in an algorithm that derives the importance of individual multi-omics features relative to the learn reduced dimensionality representation.With this approach, we can identify molecularly similar modules and their association with patient's phenotypic traits. Deep-omics AE helps putting in relation patient's phenotypic traits with the molecular makeup of disease. For example, you can use it to ask, what are the molecular pathways that are most implicated in Alzheimer's disease in older patients, and what are those that are most implicated in younger patients?What are those implicated in developing the disease in less educated patients versus more educated patients?

Um das Protokoll zu präsentieren, analysierten wir einen Datensatz, der das Proteom, das Metabolom und klinische Informationen aus postmortalen Gehirnen von 142 Personen umfasste, die entweder gesund waren oder bei denen Alzheimer diagnostiziert wurde.
Nach Durchführung des Protokollabschnitts 1 zur Vorverarbeitung der Daten enthielt der Datensatz 6.497 Proteine, 443 Metaboliten und drei klinische Merkmale (Geschlecht, Sterbealter und Bildung). Das Zielmerkmal ist die klinische Konse...

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DeepOmicsAE ist ein Workflow, der sich auf die Anwendung einer Deep-Learning-Methode (d. h. eines Autoencoders) konzentriert, um die Dimensionalität von Multi-Omics-Daten zu reduzieren, und bietet eine Grundlage für Vorhersagemodelle und Signalisierungsmodule, die mehrere Schichten von Omics-Daten darstellen.

Large omics datasets are becoming increasingly available for research into human health. This paper presents DeepOmicsAE, a workflow optimized for the ...

Es wird angenommen, dass die Alzheimer-Krankheit Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen beginnt. Neuere Studien deuten darauf hin, dass phänotypische Merkmale wie Fettleibigkeit und Bluthochdruck, aber auch das Bildungsniveau und das soziale Engagement als Risikofaktoren fungieren können. Unser Ziel ist es, in der Lage zu sein, ihre Beiträge und ihre Beziehung zu molekularen Krankheitstreibern zu entschlüsseln, um zu lernen, wie man frühzeitig und personalisiert eingreifen kann.Die Multi-Omik-Datenanalyse kann verwendet werden, um verschiedene Schichten biologischer Daten wie Proteomik, Transkriptomik, Metabolomik und phänotypische Merkmale zu integrieren, um einen Krankheitszustand umfassend zu verstehen. Autoencoder-Modelle verwenden Deep Learning, um die Dimensionalität von Multi-Omics-Datensätzen zu reduzieren und die entscheidenden Informationen effektiv zusammenzufassen. Es ist jedoch schwierig zu interpretieren, wie wichtig einzelne Merkmale in den Originaldaten in Bezug auf die zusammengefasste Ausgabe sind. In Deep-omics AE haben wir einen Algorithmus eingebaut, der die Bedeutung einzelner Multi-Omics-Merkmale im Verhältnis zur Darstellung der reduzierten Dimensionalität des Lernens ableitet.Mit diesem Ansatz können wir molekular ähnliche Module und ihre Assoziation mit den phänotypischen Merkmalen des Patienten identifizieren. Deep-Omics AE hilft dabei, die phänotypischen Merkmale des Patienten mit der molekularen Zusammensetzung der Krankheit in Beziehung zu setzen. Sie können es zum Beispiel verwenden, um zu fragen, was die molekularen Signalwege sind, die bei älteren Patienten am stärksten an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, und welche sind diejenigen, die bei jüngeren Patienten am stärksten beteiligt sind?Was sind diejenigen, die an der Entwicklung der Krankheit bei weniger gebildeten Patienten im Vergleich zu besser ausgebildeten Patienten beteiligt sind?