Denna studie stöds av American Venous Forum (AVF) 2023 Basic Science forskningsbidrag och Surmodics, Inc.

Följande protokoll följer policyer och riktlinjer från University of Michigan (UMICH) Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), den amerikanska regeringens principer för användning och vård av ryggradsdjur som används vid testning, forskning och träning samt ARRIVE-riktlinjerna 2.0. UMICH Animal Welfare Assurance-avtalet är förenligt med OLAW och USDA och är fullt ackrediterat av AAALAC International. Detta protokoll godkändes med ID-numret PRO00010841. Hanar av utavlade Sprague Dawley-råttor frå...

Ballongmodell för venoplastik hos gnagare för studier av behandling av djupa vener

<ol>
	<li>Prandoni, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+long-term+clinical+course+of+acute+deep+venous+thrombosis.">The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis.</a> Ann Inter Med. 125 (1), 1-7 (1996).</li><li>Prandoni, P., Kahn, S. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Post-thrombotic+syndrome:+prevalence,+prognostication+and+need+for+progress.">Post-thrombotic syndrome: prevalence, prognostication and need for progress.</a> Br J Haematol. 145 (3), 286-295 (2009).</li><li>Gloviczki, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+2023+Society+for+Vascular+Surgery,+American+Venous+Forum,+and+American+Vein+and+Lymphatic+Society+clinical+practice+guidelines+for+the+management+of+varicose+veins+of+the+lower+extremities.+Part+II.">The 2023 Society for Vascular Surgery, American Venous Forum, and American Vein and Lymphatic Society clinical practice guidelines for the management of varicose veins of the lower extremities. Part II.</a> J Vas Surg Venous Lymph Diso. 12 (1), 101670 (2024).</li><li>Henke, P., Sharma, S., Wakefield, T., Myers, D., Obi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Insights+from+experimental+post-thrombotic+syndrome+and+potential+for+novel+therapies.">Insights from experimental post-thrombotic syndrome and potential for novel therapies.</a> Transl Res. 225, 95-104 (2020).</li><li>Diaz, J. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Choosing+a+mouse+model+of+venous+thrombosis:+A+consensus+assessment+of+utility+and+application.">Choosing a mouse model of venous thrombosis: A consensus assessment of utility and application.</a> Arterioscl Thrombo Vasc Biol. 39 (3), 311-318 (2019).</li><li>Lee, Y. U., Lee, A. Y., Humphrey, J. D., Rausch, M. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Histological+and+biomechanical+changes+in+a+mouse+model+of+venous+thrombus+remodeling.">Histological and biomechanical changes in a mouse model of venous thrombus remodeling.</a> Biorheology. 52 (3), 235-245 (2015).</li><li>Xie, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Correspondence+of+ultrasound+elasticity+imaging+to+direct+mechanical+measurement+in+aging+DVT+in+rats.">Correspondence of ultrasound elasticity imaging to direct mechanical measurement in aging DVT in rats.</a> Ultrasound Med Biol. 31 (10), 1351-1359 (2005).</li><li>Moini, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Venoplasty+and+stenting+in+post-thrombotic+syndrome+and+non-thrombotic+iliac+vein+lesion.">Venoplasty and stenting in post-thrombotic syndrome and non-thrombotic iliac vein lesion.</a> Minim Invasive Ther Allied Technol. 29 (1), 35-41 (2020).</li><li>Chaitidis, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Management+of+post-thrombotic+syndrome:+A+comprehensive+review.">Management of post-thrombotic syndrome: A comprehensive review.</a> Curr Pharma Des. 28 (7), 550-559 (2022).</li><li>Dangas, G. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In-stent+restenosis+in+the+drug-eluting+stent+era.">In-stent restenosis in the drug-eluting stent era.</a> J Am Coll Cardiol. 56 (23), 1897-1907 (2010).</li><li>Negl&#233;n, P., Berry, M. A., Raju, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Endovascular+surgery+in+the+treatment+of+chronic+primary+and+post-thrombotic+iliac+vein+obstruction.">Endovascular surgery in the treatment of chronic primary and post-thrombotic iliac vein obstruction.</a> Euro J Vas Endovas Surg. 20 (6), 560-571 (2000).</li><li>Sharifi, M., Mehdipour, M., Bay, C., Smith, G., Sharifi, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Endovenous+therapy+for+deep+venous+thrombosis:+The+TORPEDO+trial.">Endovenous therapy for deep venous thrombosis: The TORPEDO trial.</a> Catheter Cardiovasc Interv. 76 (3), 316-325 (2010).</li><li>Nicklas, J. M., Gordon, A. E., Henke, P. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Resolution+of+deep+venous+thrombosis:+Proposed+immune+paradigms.">Resolution of deep venous thrombosis: Proposed immune paradigms.</a> Int J Mol Sci. 21 (6), 2080 (2020).</li><li>Li, J., Kim, S. G., Blenis, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapamycin:+One+drug,+many+effects.">Rapamycin: One drug, many effects.</a> Cell Metabol. 19 (3), 373-379 (2014).</li><li>Chen, X., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapamycin+regulates+Akt+and+ERK+phosphorylation+through+mTORC1+and+mTORC2+signaling+pathways.">Rapamycin regulates Akt and ERK phosphorylation through mTORC1 and mTORC2 signaling pathways.</a> Mol Carcinogen. 49 (6), 603-610 (2010).</li><li>Diaz, J. A., Farris, D. M., Wrobleski, S. K., Myers, D. D., Wakefield, T. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inferior+vena+cava+branch+variations+in+C57BL/6+mice+have+an+impact+on+thrombus+size+in+an+IVC+ligation+(stasis)+model.">Inferior vena cava branch variations in C57BL/6 mice have an impact on thrombus size in an IVC ligation (stasis) model.</a> J Thromb Haemo. 13 (4), 660-664 (2015).</li><li>Sch&#246;nfelder, T., J&#228;ckel, S., Wenzel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mouse+models+of+deep+vein+thrombosis.">Mouse models of deep vein thrombosis.</a> Gef&#228;sschirurgie. 22 (1), 28-33 (2017).</li><li>de Barros, R. S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Morphometric+analysis+of+rat+femoral+vessels+under+a+video+magnification+system.">Morphometric analysis of rat femoral vessels under a video magnification system.</a> J Vasc Bras. 16 (1), 73-76 (2017).</li></ol>

Inga intressekonflikter har deklarerats.

VBM kan utföras på råttor ≥ 250 g med hjälp av ballonger i intervallet 2,5-3,5 mm. För råttor som väger mer än 750 g begränsas tekniken av en högre mängd fettvävnad i bukhålan och organstorleken snarare än förändringar i IVC-diametern. Från vår erfarenhet har vi funnit att 10 eller fler djur per grupp behövs för att erhålla statistisk signifikans mellan grupperna för analys av venväggsprotein eller aktivitetsanalyser och histologi. Periodisk temperaturkontroll och övervakning av andningsfrekvens...

Djupa venobstruktioner från olösta tromber är en vanlig konsekvens av djup ventrombos (DVT) och är en av orsakerna till posttrombotiskt syndrom (PTS), som kostar miljarder dollar i sjukvården och har en betydande inverkan på livskvaliteten 1,2,3. PTS är en unik inflammatorisk patologi med därav följande venväggsfibros4 som inte fångas fullt ut i smådjurs DVT-modeller 5,6,7, och ännu viktigare, tidigare modeller kan inte utvärdera svaret på terapeutiska interventioner. Trombotiska venösa obstruktioner behandlas ofta med stentning och ballongvenoplastik 8,9; Sådana interventioner hämmas av en hög återinterventionsfrekvens på grund av restenos och ocklusion 10,11,12.
Trots att det finns tillgång till läkemedelsbelagda ballonger för att behandla artärspecifik stenos/ocklusioner, finns det inga för djupa vener. Den molekylära mekanismen bakom restenos är dåligt förstådd i vener och har ingen direkt terapi4. Därför är vårt mål att presentera en djurmodell som kan testa lokalt levererade terapier via venoplastikballonger som simulerar djupa posttrombotiska obstruktioner. Denna modell återger det posttrombotiska tillståndet och utvärderar hur olika typer av venoplastikballonger påverkar venväggen in vivo.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>3-0 DemeCRYL</td>
			<td>DemeTech</td>
			<td>G183019F4P</td>
			<td>12 per box</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>5-0 DemeCRYL</td>
			<td>DemeTech</td>
			<td>G285017B0P</td>
			<td>12 per box</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>7-0 DemeLENE</td>
			<td>DemeTech</td>
			<td>PM197011F13M</td>
			<td>12 per box</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>8-0 DemeLON</td>
			<td>DemeTech</td>
			<td>NL868007C7P</td>
			<td>12 per box</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Angled Clip Applier</td>
			<td>SCANLAN</td>
			<td>3795-01A</td>
			<td>7-1/4&#8243; (18.5 cm)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Baxter 0.9% Sodium Chloride Irrigation Bottle</td>
			<td>Baxter</td>
			<td>SKU: 195-7124</td>
			<td>1000mL Bottle</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bovie Cautery Low Temperature Fine Tip</td>
			<td>Symmetry Surgical Inc</td>
			<td>AA00</td>
			<td>10/bx</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Buprenorphine</td>
			<td>Fidelis Animal Health</td>
			<td>SKU- 099114</td>
			<td>1.3mg/mL, 3mL</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>CD (Sprague Dawley) Rats</td>
			<td>Charles River</td>
			<td>Strain Code 001</td>
			<td>Male, 400 gm</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Clip-It Traceable Timer</td>
			<td>TRACEABLE PRODUCTS</td>
			<td>Cat. No. 5046</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cotton-Tip Applicator 3&#34;</td>
			<td>Dukal Corporation</td>
			<td>922-00037BX100</td>
			<td>1000/BOX</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Enzymatic Surgical Instrument Detergent and Presoak</td>
			<td>Medline</td>
			<td>MDS88000B9</td>
			<td>1 Gal</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Eye Lube</td>
			<td>Optixcare</td>
			<td>SKU-065441</td>
			<td>20gm&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gaymar T/Pump Stryker Localized Warming/Cooling Therapy System</td>
			<td>Stryker</td>
			<td>TP700</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heifetz Microclips 12mmx2.25mm</td>
			<td>SCANLAN</td>
			<td>3795-20</td>
			<td>Straight</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heifetz Microclips 12mmx2.25mm</td>
			<td>SCANLAN</td>
			<td>3795-28</td>
			<td>Curved</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heifetz Microclips 8mmx1.75mm&#160;</td>
			<td>SCANLAN</td>
			<td>3795-14</td>
			<td>Straight</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heifetz Microclips 8mmx1.75mm&#160;</td>
			<td>SCANLAN</td>
			<td>3795-18</td>
			<td>Curved</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inflation device&#160;</td>
			<td>Merit Medical</td>
			<td>IN4130</td>
			<td>BasixCOMPAK with Analog Display</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>MFR VETONE</td>
			<td>SKU-501017</td>
			<td>100mL, Liquid for Inhalation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microsurgery kit containing tweezers and forceps</td>
			<td>Customized</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Oxygen, E-tank</td>
			<td>Medline</td>
			<td>MDM1630</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sharpened Guidewire</td>
			<td>Customized</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile Glad Press-n-Seal</td>
			<td>Glad</td>
			<td>SKU # PSS-140</td>
			<td>ETO Exposed</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Sterile Nonwoven Gauze Sponges 2s 4ply 4x4&#160;</td>
			<td>Medline</td>
			<td>SKU PRM21444H</td>
			<td>100Ct</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical microscope&#160;</td>
			<td>Zeiss</td>
			<td>S100 / OPMI pico</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Surgical Scrub &#38; Handwash</td>
			<td>Vetoquinol</td>
			<td>NDC: 17030-003-16</td>
			<td>16 oz</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound Gel</td>
			<td>Medline</td>
			<td>CTR001305</td>
			<td>8.5 oz, 12/CS</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound system</td>
			<td>Siemens</td>
			<td>ACUSON Antares</td>
			<td>3-D, Color, Continuous wave (CW), Pulsed wave (PW), Power CW/CW Spectral</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Venoplasty Balloon</td>
			<td>Customized</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

rodent inferior vena cava venoplasty balloon model

Ballongvenoplastik är en vanlig klinisk teknik för att behandla djup venstenos och ocklusion som en följd av trauma, medfödda anatomiska abnormiteter, akut djup ventrombos (DVT) eller stentning. Kronisk djup venös obstruktion kännetecknas histopatologiskt av trombos, fibros eller båda. För närvarande finns ingen direkt behandling tillgänglig för att rikta in sig på dessa patologiska processer. Därför är det nödvändigt med en tillförlitlig in vivo djurmodell för att testa nya interventioner. Venoplasty balloon model (VBM) för överlevnad av gnagare i nedre hålvenen (IVC) gör det möjligt att studera ballongvenoplastik vid icke-trombotiska och posttrombotiska tillstånd vid flera tidpunkter. Den lokala och systemiska effekten av belagda och obelagda giftplastikballonger kan kvantifieras via vävnads-, tromb- och blodanalyser såsom polymeraskedjereaktion i realtid (RT-PCR), western blot, enzymkopplad immunadsorberande analys (ELISA), zymografi, venväggs- och trombcellulär analys, helblods- och plasmaanalyser och histologisk analys. VBM är reproducerbar, replikerar kirurgiska ingrepp på människor, kan identifiera lokala förändringar i venvägg-trombi protein och möjliggör flera analyser från samma prov, vilket minskar antalet djur som krävs per grupp.

Deep vein obstructions from unresolved thrombi are a common consequence of deep vein thrombosis (DVT) and are one of the causes of post-thrombotic syndrome (PTS), costing billions of dollars in healthcare and significantly impacting the quality of life1,2,3. PTS is a unique inflammatory pathology with consequent vein wall fibrosis4 not fully captured in small animal DVT models5,6,7, and more importantly, previous models cannot evaluate the response to therapeutic interventions. Thrombotic venous obstructions are often treated by stenting and balloon venoplasty8,9; such interventions are hampered by a high reintervention rate due to restenosis and occlusion10,11,12.
Despite the availability of drug-coated balloons to address arterial-specific stenosis/occlusions, none exist for deep veins. The molecular mechanism behind restenosis is poorly understood in veins and has no direct therapy4. Therefore, our goal is to present an animal model that can test locally delivered therapeutics via venoplasty balloons simulating deep vein post-thrombotic obstructions. This model reproduces the post-thrombotic condition and evaluates how different types of venoplasty balloons affect the vein wall in vivo.

Författare i fokus: Användning av venoplastikballongmodell hos gnagare för att simulera kirurgiska ingrepp för djupa vener

gnagare sämre vena cava venoplastik ballong modell

In our laboratory, led by Dr.Andrea Obi, we study a type of abnormal blood clotting, venous thrombosis. In fact, we're one of the very few laboratories in the world working in this promising discovery area. Our goal is to take our findings and translate them into new, safer, more effective approaches to treat venous thrombosis.Our work has led us to look more closely at the role of the immune system, including the presence of infection in thrombus formation, as well as the pathways leading to clot resolution, venous fibrosis, including vein wall scarring and post-thrombotic syndrome. No previous animal model has been able to replicate the complex immune interactions that occur in venous thromboembolism in humans. Additionally, no model has been able to characterize the response to endovascular treatments followed by ultrasound.We are making important contributions to understand how different types of immune cells interact with environment around a blood clot, and how those interactions can lead to changes in the expression of cell's genetics code, a process now as epigenetic regulation. We believe that Inferior Vena Cava Venoplasty Balloon Model will accelerate the development of novel balloon angioplasty prototypes for the treatment of venous thrombosis, and the possibility for prevention of post-thrombotic syndrome.

VBM är en modell som utvärderar effekten av venoplastikballonger vid fullständig hemostaskontroll. Först kvantifierade vi IVC-diametern (mid-infrarenal section), som visas i figur 1, för korrekt ballongstorlek. För det andra illustreras den utvecklade steg-för-steg-mikrokirurgiska tekniken i figur 2, och vi visar också exempel på de kritiska stegen i figur 3. Lägg märke till den retrograda metoden som används för IVC-ka...

Protokollet presenterar en överlevnadsmodell för gnagare för att testa venoplastikballonger (VB) interventioner i icke-trombotiska, trombotiska och posttrombotiska djupa vener.

Balloon venoplasty is a commonly used clinical technique to treat deep vein stenosis and occlusion as a consequence of trauma, congenital anatomic ...

rodent-inferior-vena-cava-venoplasty-balloon-model

Research

JoVE Journal

Medicine

Rodent Inferior Vena Cava Venoplasty Balloon Model

327 Views.  University of Michigan. In our laboratory, led by Dr.Andrea Obi, we study a type of abnormal blood clotting, venous thrombosis. In fact, we're one of the very few laboratories in the world working in this promising discovery area. Our goal is to take our findings and translate them into new, safer, more effective approaches to treat venous thrombosis.Our work has led us to look more closely at the role of the immune system, including the presence of infection in thrombus formation, as well as the pathways lea...