この研究は、カナダ自然科学工学研究評議会ディスカバリー助成金、INNOVAITプログラム、カミング医学研究基金、カナダイノベーション財団(プロジェクト36703)、ホッチキス脳研究所CAPRI助成金、およびアルバータ州パーキンソン協会の資金提供によって部分的に支援されました。GBPは、カナダ保健研究所(FDN-143290)およびキャンパスアルバータイノベーションチェアプログラムからの支援を認めています。

ヒトを対象とするすべての方法は、Tri-Council Ethical Conduct for Research Involving Humansに準拠して実施され、プロトコルはカルガリー大学のConjoint Health Research Ethics Board(CHREB)によって承認されました。すべての被験者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供しました。人間の参加者は、18歳から40歳までの健康な右利きの成人であり、磁気共鳴画像法(MRI)スキャンを完了する意思と能?...

高精度TUS:音響シミュレーションと熱シミュレーションによる計画と実行

この手法では、被験者固有のシミュレーションを行い、TUSの脳への適用から生じる可能性のある熱的および機械的影響を予測および評価します。参加者間のデータセットは、誤ったスキャンやデータファイルを使用すると不正確なシミュレーションにつながるため、別々に慎重に文書化する必要があります。多数の参加者スキャンが収集され、計画が一緒に実行される場合は、画像とフォル?...

一般的に使用される非侵襲的神経刺激技術には、経頭蓋直流刺激(tDCS)と経頭蓋磁気刺激(TMS)が含まれます。ただし、どちらも貫通深さが限られており、精度は1,2が低いです。対照的に、経頭蓋超音波(TUS)は、ニューロン活動を増強または抑制し、ミリメートル精度で皮質または皮質下構造を標的とすることができる新しい非侵襲的技術です3,4,5。げっ歯類4,8,9、ウサギ10、ヒツジ5,11、ブタ6、および非ヒト霊長類7,12,13,14を用いた動物モデルにより、TUSの有効性と安全性が示されている。研究によると、ラットではさまざまな脳領域を標的とすると、ラットでは四肢の動き8、ブタでは体性感覚誘発電位(SSEP)6、ヒト以外の霊長類では視覚運動活動12、認知的および動機付けの意思決定13の変化が引き起こされることが実証されています。ヒトでは、TUSは、一次運動野15,16を標的とすると反応時間課題の運動誘発電位(MEPs)とパフォーマンスを変化させ、体性感覚皮質17と感覚視床18を標的とすると、触覚識別タスクとSSEPSのパフォーマンスを変化させることが観察されている。組織学的解析では、ブタ6、ヒツジ5,11、ウサギ10、および非ヒト霊長類14において、TUSに関連する肉眼的または微視的な構造変化は明らかにされておらず、他の非侵襲的神経刺激技術19と有意に異なる副作用は見られなかった。
TUSは、200 kHz〜700 kHzの周波数でパルス低強度集束超音波を使用して、一時的な神経調節効果を生み出します。典型的な空間ピークパルス平均強度(Isppa)は、その場で10 W / cm2以下であり、報告されているデューティサイクル(超音波がオンの時間の割合)は、ヒトで0.5%から70%の範囲です20,21,22,23,24。TUSニューロモデュレーションのメカニズムは、主にイオンチャネル25,26,27の開口につながる脂質膜の機械的攪拌を含むと提案されているが、可能な熱およびキャビテーションの影響を無視することはできない。これらは、機械的(MI)および熱(TI)インデックスによって評価されます。MIは、TUSで発生する予測されるキャビテーション関連の生体影響を説明し、一方、TIは、超音波適用後の組織内の潜在的な温度上昇を記述します28,29。さらに、周波数と入力強度を変更すると、MIとTIも変化します。周波数が高いほど、空間分解能が高くなり、機械的な生体効果の可能性が低くなります。しかし、それらは組織内でより強く吸収され、それが温度上昇の可能性を高める28。あるいは、同じ強度で周波数が低いほど、MIが増加します。同様に、強度を増大させると、機械的および熱的生体効果30の大きさが増加する傾向がある。したがって、実装されるすべてのTUSパラメータについて、実験セッションの前に慎重な計画とシミュレーションを実行することが不可欠です。
TUSの実験を計画するには、対象のターゲットと軌道の特定、および熱シミュレーションと音響シミュレーションの性能が必要です。シミュレーションは、機械的影響を最適化し、TUSの組織に対する熱影響を軽減するのに役立ちます。彼らは、頭蓋骨の加熱、焦点での超音波の圧力振幅、焦点補正、および頭蓋骨と皮膚内の他の加熱の予測を理解する必要があります。適切なシミュレーションにより、焦点が関心の対象に到達することが保証され、FDAおよびカナダ保健省の推奨事項に基づく国際経頭蓋超音波刺激安全性基準コンソーシアム(ITRUSST)31によって推奨されている生物物理学的安全性に関する安全ガイドラインによって設定された超音波使用の安全性パラメータが守られます。最近の研究では、動物やヒトにおけるTUS 32,33,34を伴う聴覚交絡効果も強調されており、TUS刺激は脳内の聴覚経路を活性化して反応を誘発することができる32,33,34。動物におけるこれらの影響を減少させるために、齧歯類における聴覚神経32の切断、蝸牛液32の除去、または化学的難聴33が用いられてきた。ヒトでは、ヘッドフォンを介して聴覚トーンを投与することで、TUSからの聴覚ノイズを効果的にマスクし、TUSによって引き起こされる聴覚活動の交絡を制御しています34。このことは、偽刺激条件での聴覚ノイズを制御する必要性を浮き彫りにしており、これをプロトコルの計画、設計、および実装に組み込む必要があります。
ここでは、ヒトでTUS神経調節実験を行うために必要な準備(ステップ1、ステップ2)、計画(ステップ3)、シミュレーション(ステップ4)、TUS送達(ステップ5)を適切に完了するためのガイドを提供します。

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>128-channel amplifier unit</td>
			<td>Image Guided Therapy</td>
			<td></td>
			<td>This unit drives the H-317 transducer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24-channel head coil</td>
			<td>General Electric</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D printer</td>
			<td>Raise3D</td>
			<td>Pro2</td>
			<td>Filament thickness of 1.75mm.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3T MRI scanner</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>Discovery 750 HD</td>
			<td>MR Console version DV26.0_R05_2008</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BabelBrain</td>
			<td>Samuel Pichardo (University of Calgary)</td>
			<td>Version 0.3.0</td>
			<td>Accessible at https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain. Executes thermal and acoustic simulations.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blender</td>
			<td>Blender Foundation</td>
			<td>Version 3.4.1</td>
			<td>Accessible at https://www.blender.org. Blender is called automatically by BabelBrain.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Brainsight</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td>Version 2.5.2</td>
			<td>Used for target identification, trajectory planning, and execution of TUS delivery sessions.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chair and chin/head holder</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td></td>
			<td>To be used during TUS delivery session to ensure stability of participant&#8217;s head for optimized targeting.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Custom-made coupling cone</td>
			<td>University of Calgary team</td>
			<td></td>
			<td>3D printed cone in acrylonitrile butadiene styrene (ABS), only required for H-317 transducer.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>dcm2niix</td>
			<td>Chris Rorden (University of South Carolina)&#160;</td>
			<td>Version 1.0.20220720</td>
			<td>Accessible at https://github.com/rordenlab/dcm2niix/releases. Used for pre-processing subject MR images.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fiducials and headband or glasses</td>
			<td>Brainsight, Rogue Research&#160;</td>
			<td>ST-1325 (subject tracker), LCT-583 (large coil tracker)</td>
			<td>Headband or glasses can be interchangeably used.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Headphones</td>
			<td>Beats</td>
			<td>Fit Pro True Wireless Earbuds</td>
			<td>Wireless Bluetooth earbuds with disposable tips.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MacBookPro</td>
			<td>Apple</td>
			<td>M2 Max, 16&#8221;, 64GB RAM</td>
			<td>Computer for completing trajectory planning and simulations</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SimNIBS</td>
			<td>Axel Thielscher (Technical University of Denmark)</td>
			<td>Version 4.0.0</td>
			<td>Accessible at https://simnibs.github.io/simnibs/build/html.index.html</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe(s)</td>
			<td></td>
			<td>10 mL, 60 mL</td>
			<td>Used to add additional ultrasound gel to fill air pockets.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>H-317</td>
			<td>Other supported transducers include CTX_500 (NeuroFUS, Sonicconcepts), Single element, H-246 (Sonicconcepts), and Bsonix (Brainsonix)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer film</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>Polyurethane membrane</td>
			<td>Interface between transducer and the subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound gel</td>
			<td>Wavelength</td>
			<td>Clear Ultrasound Gel</td>
			<td>Coupling medium.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Windows Laptop</td>
			<td>Acer</td>
			<td>Aspire A717-71G, Intel Core i7-7700HQ, 16 GB RAM</td>
			<td>System used to control 128-channel amplifier and generate sound through the headphones</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

pipeline for planning and execution of transcranial ultrasound neuromodulation experiments in humans

経頭蓋超音波刺激法(TUS)は、皮質構造と皮質下構造の両方を高精度で操作できる新しい非侵襲的神経調節技術です。人間が関与する実験を行うには、音響シミュレーションと熱シミュレーションを慎重に計画する必要があります。この計画は、超音波ビームの形状と軌道に対する骨の干渉を調整し、TUSパラメータが安全要件を満たしていることを確認するために不可欠です。T1 および T2 強調は、1 mm 等方性分解能のゼロタイムエコー (ZTE) 磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンとともに取得されます (または、コンピューター断層撮影 X 線 (CT) スキャン) 頭蓋骨の再建とシミュレーションのために。ターゲットと軌道のマッピングは、ニューロナビゲーションプラットフォームを使用して実行されます。SimNIBSは、頭蓋骨、皮膚、および脳組織の初期セグメンテーションに使用されます。TUSのシミュレーションはBabelBrainツールで引き継がれ、ZTEスキャンを使用して頭蓋骨の合成CT画像を生成し、音響特性に変換します。電動ステアリング機能を備えたフェーズドアレイ超音波トランスデューサを使用しています。Zステアリングは、目標の深さに達するように調整されます。その他のトランスデューサ構成も計画ツールでサポートされています。熱シミュレーションは、温度と機械的指数の要件が、FDAが推奨するヒト被験者のTUSの音響ガイドライン内にあることを確認するために実行されます。TUSの送達セッション中、機械式アームは、フレームレス定位ローカリゼーションシステムを使用して、トランスデューサーを必要な位置まで移動させます。

Commonly used non-invasive neurostimulation techniques include transcranial direct current stimulation (tDCS) and transcranial magnetic stimulation (TMS). However, both have limited penetration depth and low precision1,2. By contrast, transcranial ultrasound (TUS) is an emerging non-invasive technique capable of enhancing or suppressing neuronal activity3,4,5 and targeting cortical or subcortical structures at millimeter precision6,7. Animal models using rodents4,8,9, rabbits10, sheep5,11, swine6, and nonhuman primates7,12,13,14 have shown the efficacy and safety of TUS. Studies have demonstrated that targeting various brain regions can elicit limb movements8 in rats, somatosensory evoked potentials (SSEPs) in swine6, and changes in visuomotor activity12, cognitive, and motivational decision-making in nonhuman primates13 among other changes in behavior. In humans, TUS has been observed to change motor evoked potentials (MEPs)&#160;and performance on a reaction time task when targeting the primary motor cortex15,16 and altered performance on a tactile discrimination task and SSEPs when targeting the somatosensory cortex17 and sensory thalamus18. Histological analyses have revealed no gross or microscopic structural changes associated with TUS in swine6, sheep5,11, rabbits10, and nonhuman primates14, and no side effects have been seen that significantly differ from other non-invasive neurostimulation techniques19.
TUS uses pulsed low-intensity focused ultrasound at a frequency between 200 kHz and 700 kHz to produce a transient neuromodulatory effect. The typical spatial-peak pulse-average intensity (Isppa) in situ is 10 W/cm2 or less, with reported duty cycles (percentage of time when ultrasound is on) ranging from 0.5% to 70% in humans20,21,22,23,24. Although the mechanisms of TUS neuromodulation have been proposed to mainly involve mechanical agitation of lipid membranes leading to the opening of ion channels25,26,27, possible thermal and cavitation effects cannot be ignored. They are assessed through mechanical (MI) and thermal (TI) indices. The MI describes the predicted cavitation-related bioeffects that will occur with TUS, whereas the TI describes the potential temperature increase within tissues following ultrasound application28,29. Furthermore, changing the frequency and input intensity also causes the MI and TI to change. Higher frequencies have better spatial resolution and decrease the probability of mechanical bio-effects; however, they have stronger absorption in the tissue, which increases the potential for temperature rise28. Alternatively, lower frequencies at the same intensity increase the MI. Similarly, increasing the intensity tends to increase the magnitude of mechanical and thermal bio-effects30. It is, therefore, imperative that careful planning and simulation be performed before experimentation sessions for all TUS parameters that will be implemented.
Planning a TUS experiment requires the identification of the target and trajectory of interest and the performance of thermal and acoustic simulations. Simulations assist in optimizing mechanical effects and mitigating the thermal effects of TUS on tissues. They require understanding the prediction of skull heating, pressure amplitude of the ultrasound at the focal point, focal correction, and other heating within the skull and skin. Adequate simulation ensures the focal point will reach the target of interest and safety parameters for ultrasound use set out by the safety guidelines on biophysical safety as recommended by the International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards Consortium (ITRUSST)31, which are based on FDA and Health Canada recommendations, are followed. Recent studies have also highlighted an auditory confounding effect accompanied by TUS32,33,34 in animals and humans, whereby TUS stimulation can activate auditory pathways in the brain to elicit responses32,33,34. Transection of the auditory nerves32, removal of cochlear fluid32, or chemical deafness33 in rodents have been employed to diminish these effects in animals. In humans, administering an auditory tone through headphones has been used to effectively mask auditory noise from TUS, controlling for the TUS-induced auditory activity confound34. This highlights the need to control for auditory noise in sham stimulation conditions, which must be incorporated into protocol planning, design, and implementation.
Here, we present a guide on how to appropriately complete the preparation (step 1, step 2), planning (step 3), simulations (step 4), and TUS delivery (step 5) required to perform TUS neuromodulation experiment in humans.

著者スポットライト:Advancing Human Brain Modulation - Optimized Protocols for Transcranial Ultrasound Stimulation Experiments

経頭蓋超音波ニューロモデュレーション実験のヒトにおける計画と実行のためのパイプライン

Our research aims to understand the details of transcranial ultrasound stimulation to cause measurable effects in humans, including parameter specifications and its ability to modulate deep brain structures. Our protocol streamlines the planning steps required to complete transcranial ultrasound stimulation experiments in humans. It is efficient, easy to use, and involves using open source accessible planning tools.Our recent findings have shed light on the effect of optimal parameter selection in transcranial ultrasound stimulation to achieve neuronal inhibition. This will help in developing and designing future experiments in humans, significantly contributing to our understanding and advancement of this technology.

図7は、特定の超音波パラメータ(基本周波数250kHz、超音波処理持続時間120秒、パルス繰り返し周波数(PRF)100Hz、デューティサイクル10%、ISPPA5W/cm²)を使用する2つの異なる参加者を特徴とする、我々の研究42の1つからの比較セッションサンプルを示しています。本研究では、神経学的に健康な被験者から、1mmの等方性分解能のT1-、T2-w、およびZTEのMR...

経頭蓋超音波刺激法(TUS)は、音響シミュレーションと熱シミュレーションの慎重な計画を必要とする新しい非侵襲的神経調節技術です。この方法論は、ヒトTUS実験のための効率的でユーザーフレンドリーで合理化された計画のための画像処理および超音波シミュレーションパイプラインを説明しています。

Transcranial ultrasound stimulation (TUS) is an emerging non-invasive neuromodulation technique capable of manipulating both cortical and subcortical ...

pipeline-for-planning-execution-transcranial-ultrasound

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Pipeline for Planning and Execution of Transcranial Ultrasound Neuromodulation Experiments in Humans

534 Views.  University of Calgary. Our research aims to understand the details of transcranial ultrasound stimulation to cause measurable effects in humans, including parameter specifications and its ability to modulate deep brain structures. Our protocol streamlines the planning steps required to complete transcranial ultrasound stimulation experiments in humans. It is efficient, easy to use, and involves using open source accessible planning tools.Our recent findings have shed light on the effect of optimal parameter ...