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Generation, Purification, and Characterization of Cell-invasive DISC1 Protein Species

Protein aggregation is seen as a general hallmark of chronic, degenerative brain conditions like, for example, in the neurodegenerative diseases ...

Medical School Düsseldorf, Germany

&#x4E3A;&#x4E86;&#x66F4;&#x6DF1;&#x5165;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x57FA;&#x7840;&#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x65F6;&#x95F4;&#x70B9;&#x540E; MPTP &#x6CE8;&#x5C04;&#x5230;&#x8001; (1 &#x5E74;) &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x4E8E;&#x805A;&#x5408;&#x9176;&#x94FE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3001; &#x6570;&#x5B57;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x6A21;&#x5F0F;&#x663E;&#x793A; (DEPD)&#x3001; &#x5F88;&#x9AD8;&#x7684;&#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x548C;&#x91CD;&#x73B0;&#x6027;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x4E86;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709;&#x8A8A;&#x672C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7FA4;&#x96C6;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x65F6;&#x7A7A;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x548C;&#x7279;&#x70B9;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x96C6;&#x7FA4;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x884C;&#x4E3A;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x8A8A;&#x672C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x9009;&#x62E9;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6700;&#x5F3A;&#x7684;&#x53D7;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x3001; &#x8840;&#x6E05;&#x548C;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; 1 (sgk1) &#x548C;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x7531;&#x5317;&#x90E8;&#x6C61;&#x70B9;&#x5206;&#x6790;&#x3001; &#x534A;&#x5B9A;&#x91CF; PCR &#x548C;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x53CA;&#x5176;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;Sgk1 &#x4E0A;&#x8C03; (i) &#x6B63;&#x503C;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; 8-&#x5468;&#x6025;&#x6027;&#x53D1;&#x75C5;&#x548C; 1 &#x5E74;&#x4E9A;&#x6025;&#x6027; MPTP &#x6A21;&#x578B;&#x3001; (&#x4E8C;) &#x8DE8;&#x6574;&#x4E2A;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;(&#x4E09;) &#x51CF;&#x6BD2; MPTP &#x8F6C;&#x6362;&#x4E3A;&#x5176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269; MPP + l deprenyl &#x4ECB;&#x5BFC;&#x6291;&#x5236;&#x548C; (iv) &#x4E0D;&#x5F15;&#x8D77;&#x8131;&#x6C34;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; DEPD &#x6280;&#x672F;&#xFF0C;&#x805A;&#x7C7B;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x662F;&#x9610;&#x53D1;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x6709;&#x7528;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

sgk1&#xFF0C;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684; RNA &#x7FA4;&#x96C6;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;

In an effort to gain deeper insight into the molecular processes underlying neurodegeneration in Parkinson's disease, we performed gene expression profiling at several early time points after MPTP-injection into old (1-year) mice. We used a PCR-based gene expression profiling method, digital expression pattern display (DEPD), a method of very high sensitivity and reproducibility, which displays almost all transcripts of a tissue. To identify cell death-associated genes, we defined clusters of differentially expressed transcripts with expression behaviour that correlated with the temporal profile of cell death progression and characterized one of these cell death clusters further. We selected one of the strongest regulated genes, the serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (sgk1), and validated its differential expression by Northern blot analysis, semiquantitative PCR and in situ hybridization. Up-regulation of sgk1 (i) coincides with the onset of dopaminergic cell death in both the 8-week acute and 1-year subacute MPTP models, (ii) spans the entire brain, (iii) is attenuated by the l-deprenyl-mediated inhibition of the MPTP conversion to its active metabolite MPP+ and (iv) is not induced by dehydration. This study demonstrated that the combination of the DEPD technology, clustering analysis and a detailed histopathology is a useful tool for elucidating molecular pathways in neurodegenerative diseases.

sgk1, a member of an RNA cluster associated with cell death in a model of Parkinson's disease.

Dans le but de mieux comprendre les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires qui sous-tendent la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence dans la maladie de Parkinson plus profond, nous avons effectu&eacute; gene expression profiling &agrave; plusieurs points dans le temps pr&eacute;coce apr&egrave;s injection de MPTP vieux (1 an) chez la souris. Nous avons utilis&eacute; une expression de g&egrave;nes bas&eacute;es sur la PCR, m&eacute;thode, affichage de mod&egrave;le expression num&eacute;rique (DEPD), une m&eacute;thode de tr&egrave;s haute sensibilit&eacute; et de la reproductibilit&eacute;, qui affiche presque toutes les transcriptions d&#39;un tissu. Pour identifier les g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; la mort de cellules, nous avons d&eacute;fini des grappes de transcriptions diff&eacute;rentiellement exprim&eacute;es avec comportement d&#39;expression en corr&eacute;lation avec le profil temporel de la progression de la mort cellulaire et caract&eacute;ris&eacute; l&#39;un de ces amas de mort cellulaire plus loin. Nous avons s&eacute;lectionn&eacute; l&#39;un des g&egrave;nes r&eacute;glement&eacute;s plus forts, le s&eacute;rum et la kinase r&eacute;gul&eacute;e glucocortico&iuml;de 1 (sgk1) et valid&eacute; son expression diff&eacute;rentielle par analyse par Northern blot, PCR semi-quantitative et hybridation in situ. R&eacute;gulation de la sgk1 (i) co&iuml;ncide avec l&#39;apparition de la mort des cellules dopaminergiques dans les deux le 8 semaines aigu&euml; et 1an subaigu&euml;s MPTP mod&egrave;les, (ii) s&#39;&eacute;tend sur l&#39;ensemble du cerveau, (iii) est att&eacute;nu&eacute;e par l&#39;inhibition de la conversion de PFMP en son m&eacute;tabolite actif le MPP + par l-deprenyl et (iv) n&#39;est pas induite par la d&eacute;shydratation. Cette &eacute;tude a d&eacute;montr&eacute; que la combinaison de la technologie DEPD, analyse et une histopathologie d&eacute;taill&eacute;e de clustering est un outil utile pour &eacute;lucider les m&eacute;canismes mol&eacute;culaires dans les maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives.

sgk1, un membre d&#39;un cluster de RNA associ&eacute; &agrave; la mort cellulaire dans un mod&egrave;le de la maladie de Parkinson.

Im Bem&uuml;hen um tieferen Einblick in die molekularen Prozesse, die zugrunde liegenden Neurodegeneration bei Parkinson-Krankheit f&uuml;hrten wir Gen Expression profiling zu mehreren fr&uuml;hen Zeitpunkten nach MPTP-Injektion in alten (1 Jahr)-M&auml;use. Wir verwendeten einen PCR-basierte Genexpression Profilerstellung Methode, digitale Ausdruck Muster-Anzeige (DEPD), eine Methode der hohen Sensitivit&auml;t und Reproduzierbarkeit, die fast alle Abschriften von einem Gewebe anzeigt. Um Zelle Tod-assoziierten Gene zu identifizieren, definierten wir Clustern der differentiell exprimierten Transkripte mit Ausdruck-Verhalten, die korreliert mit dem zeitlichen Profil der Zelle Tod Fortschreiten und charakterisiert eine der diese Zelle Tod Cluster weiter. Wir eine der am st&auml;rksten regulierten Gene, Serum und Glukokortikoid-regulierte Kinase 1 (sgk1) ausgew&auml;hlt und &uuml;berpr&uuml;ft seine differenzielle Expression von Northern Blot-Analyse, semiquantitativer PCR und in situ-Hybridisierung. Bis-Regelung der sgk1 (i) deckt sich mit dem Beginn der dopaminergen Zelltod in beide die 8-Wochen akute und 1 Jahr subakute MPTP Modelle, (Ii) umfasst das gesamte Gehirn, (Iii) ist durch die l-Deprenyl-vermittelte Hemmung der MPTP-Konvertierung in seinen aktiven Metaboliten MPP + abgeschw&auml;cht und (iv) wird nicht durch Wasserentzug induziert. Diese Studie zeigte, dass die Kombination der DEPD-Technologie, Cluster-Analyse und eine ausf&uuml;hrliche Histopathologie ein n&uuml;tzliches Werkzeug ist f&uuml;r elucidating Molekulare Bahnen in Neurodegenerative Krankheiten.

sgk1, ein Mitglied eines RNA-Clusters zugeordneten Zelltod in einem Modell der Parkinson-Krankheit.

Nel tentativo di comprendere pi&ugrave; in profondit&agrave; nei processi molecolari sottostante neurodegenerazione nella malattia di Parkinson, abbiamo eseguito analisi di espressione genica in diversi punti di inizio del tempo dopo iniezione di MPTP in vecchi topi (1 anno). Abbiamo utilizzato una PCR-based gene expression profiling method, visualizzazione di pattern di espressione digitale (DEPD), un metodo di altissima sensibilit&agrave; e riproducibilit&agrave;, che consente di visualizzare quasi tutte le trascrizioni di un tessuto. Per identificare i geni associati a morte cellulare, abbiamo definito cluster dei trascritti differenzialmente espressi con comportamento espressione che correlato con il profilo temporale della progressione di morte delle cellule e uno di questi ammassi di morte cellulare ulteriormente caratterizzato. Abbiamo selezionato uno dei geni del pi&ugrave; forti, il siero e glucocorticoide-regulated kinase 1 (sgk1) e convalidato l&#39;espressione differenziale di analisi Northern blot, PCR semiquantitativa e l&#39;ibridazione in situ. Up-regulation of sgk1 (i) coincide con l&#39;inizio della morte delle cellule dopaminergico in entrambe le 8 settimane acuta e subacute modelli MPTP 1 anno, (ii) abbraccia l&#39;intero cervello, (iii) &egrave; attenuato tramite l&#39;inibizione della conversione MPTP al suo metabolita attivo MPP + l-deprenyl-mediata e non (iv) &egrave; indotta dalla disidratazione. Questo studio ha dimostrato che la combinazione della tecnologia DEPD, cluster analysis e un dettagliato esame istopatologico &egrave; uno strumento utile per chiarire le vie molecolari nelle malattie neurodegenerative.

sgk1, un membro di un cluster di RNA associati a morte cellulare in un modello di malattia di Parkinson.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x3088;&#x308A;&#x6DF1;&#x304F;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x65E9;&#x3044;&#x6642;&#x9593;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067; MPTP &#x6CE8;&#x5165;&#x5F8C;&#x53E4;&#x3044; &#xFF08;1 &#x5E74;&#xFF09; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x5B9F;&#x884C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; PCR &#x57FA;&#x3065;&#x304B;&#x305B;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x3001;&#x30C7;&#x30B8;&#x30BF;&#x30EB;&#x5F0F;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x8868;&#x793A; &#xFF08;DEPD&#xFF09;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9AD8;&#x3044;&#x611F;&#x5EA6;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306E;&#x307B;&#x307C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x6642;&#x7A7A;&#x9593;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3001;1 &#x3064;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x8868;&#x73FE;&#x884C;&#x52D5;&#x767A;&#x73FE;&#x6210;&#x7E3E;&#x8A3C;&#x660E;&#x66F8;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3002;1 &#x3064;&#x306E;&#x6700;&#x5F37;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;&#x8840;&#x6E05;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1 &#xFF08;sgk1) &#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5DEE;&#x5206;&#x5F0F;&#x5317;&#x306E;&#x3057;&#x307F;&#x306E;&#x5206;&#x6790;, &#x5B9A;&#x91CF;&#x7684; PCR &#x3068; in situ &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9; 8-&#x9031;&#x306B;&#x6025;&#x6027;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x3092; sgk1 &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; (i) &#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066; 1 &#x5E74;&#x4E9C;&#x6025;&#x6027; MPTP &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3001;&#xFF08;ii&#xFF09; &#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x304C;&#x308B;&#x8133;&#x5168;&#x4F53; l &#x30C7;&#x30D7;&#x30EC;&#x30CB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x963B;&#x5BB3;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269; MPP + &#x3078; MPTP &#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6E1B;&#x8870; (iii) &#x306F;&#x8131;&#x6C34;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8A98;&#x5C0E; (iv) &#x306F;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x5206;&#x6790;&#x3068;&#x8A73;&#x7D30;&#x306A;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF; &#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;DEPD &#x6280;&#x8853;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

sgk1&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; RNA &#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3002;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration &#xAE30;&#xBCF8; &#xBD84;&#xC790; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE4A;&#xC740; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB178;&#xB825;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xCD08;&#xAE30; &#xBA87; &#xC2DC;&#xAC04; &#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; MPTP &#xC8FC;&#xC785; &#xD6C4; &#xC624;&#xB798; (1 &#xB144;) &#xC950;&#xB85C; &#xC218;&#xD589;. PCR &#xAE30;&#xBC18; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xBC29;&#xBC95;, &#xB514;&#xC9C0;&#xD138; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; (DEPD), &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB192;&#xC740; &#xAC10;&#xB3C4; &#xC7AC;&#xD604;&#xC131; &#xD734;&#xC9C0;&#xC758; &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;, &#xC2DD; &#xD589;&#xB3D9; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC801; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD00; &#xD558;&#xB098; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xCD94;&#xAC00; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xB97C; &#xC815;&#xC758;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xD55C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xD608; &#xCCAD; &#xBC0F; glucocorticoid &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8; 1 (sgk1) &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xBD81;&#xBD80; &#xC624; &#xC810; &#xBD84;&#xC11D;, semiquantitative PCR &#xBC0F; &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC2DD;&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC5C5;-&#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; sgk1&#xC758; (i) &#xC8FC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB450; 8-&#xAE09;&#xC131; dopaminergic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC99D;&#xC0C1;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;&#xC640; 1 &#xB144; subacute MPTP &#xBAA8;&#xB378;, (ii) &#xBC94;&#xC704; &#xBC0F; &#xC804;&#xCCB4; &#xBA38;&#xB9AC;&#xAC00; MPTP &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xD65C;&#xC131; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; MPP + l deprenyl &#xC911;&#xC7AC; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC1E0; (iii)&#xB294; &#xD0C8;&#xC218;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; (iv)&#xB294;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBD84;&#xC11D; &#xBC0F; &#xC790;&#xC138;&#xD55C; histopathology &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xB9C1; DEPD &#xAE30;&#xC220; &#xC870;&#xD569; elucidating &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;.

sgk1, &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; RNA &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;.

En un esfuerzo para profundizar m&aacute;s en los procesos moleculares que subyacen neurodegeneraci&oacute;n en la enfermedad de Parkinson, realizamos el perfil de expresi&oacute;n g&eacute;nica en varios puntos del tiempo temprano despu&eacute;s de la inyecci&oacute;n de MPTP en ratones del viejo (1 a&ntilde;o). Utilizamos una expresi&oacute;n g&eacute;nica basadas en PCR perfiles m&eacute;todo, visualizaci&oacute;n del patr&oacute;n de expresi&oacute;n digital (DEPD), un m&eacute;todo de muy alta sensibilidad y reproducibilidad, que muestra casi todas las transcripciones de un tejido. Para identificar los genes de la c&eacute;lula asociada a muerte, definimos racimos de transcripciones diferencialmente expresados con el comportamiento de la expresi&oacute;n que correlacion&oacute; con el perfil temporal de la progresi&oacute;n de muerte celular y uno de estos grupos de muerte celular m&aacute;s hab&iacute;a caracterizado. Seleccionamos uno de los genes regulados m&aacute;s fuertes, el suero y la quinasa regulada por glucocorticoides 1 (sgk1) y hab&iacute;a validado su expresi&oacute;n diferencial por an&aacute;lisis de Northern blot, PCR semicuantitativa e hibridaci&oacute;n in situ. Para arriba-regulaci&oacute;n de sgk1 (i) coincide con el inicio de la muerte de las c&eacute;lulas dopamin&eacute;rgicas en ambos el 8 semanas aguda y subagudos modelos MPTP 1 a&ntilde;o, (ii) se extiende todo el cerebro, (iii) es atenuada por la l-deprenyl-mediada por inhibici&oacute;n de la conversi&oacute;n de MPTP a su metabolito activo MPP + y (iv) no es inducida por deshidrataci&oacute;n. Este estudio demostr&oacute; que la combinaci&oacute;n de la tecnolog&iacute;a DEPD, agrupamiento de an&aacute;lisis y una detallada histopatolog&iacute;a es una herramienta &uacute;til para dilucidar las v&iacute;as moleculares en enfermedades neurodegenerativas.

sgk1, un miembro de un cl&uacute;ster de RNA asociado a la muerte celular en un modelo de la enfermedad de Parkinson.

DJ-1 &#x4E2D;&#x7684;&#x9690;&#x6027;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x6700;&#x8FD1;&#x5DF2;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5BB6;&#x65CF;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x5F88;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x672A;&#x77E5;&#x533A;&#x57DF;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; DJ-1&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6620;&#x5C04; DJ 1 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x975E;&#x653E;&#x5C04;&#x6027;&#x6838;&#x9178;&#x539F;&#x4F4D;&#x6742;&#x4EA4;&#x3001; &#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x5E03;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x51FA;&#x53CD;&#x5BF9; GST &#x9F20;&#x6807; DJ-1 &#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x591A;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x8840;&#x6E05;&#x3002;DJ 1 &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x88AB;&#x5F3A;&#x70C8;&#x5730;&#x3001; &#x5747;&#x5300;&#x5730;&#x8868;&#x793A;&#x6240;&#x6709; CNS &#x5730;&#x533A;&#x3002;&#x5171;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9012;&#x8D28;&#x4E0D;&#x540C;&#x8868;&#x578B;&#x548C;&#x6240;&#x6709;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x5982;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;DJ-1 &#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x5F25;&#x6563;&#x5206;&#x5E03;&#x4E8E;&#x6574;&#x4E2A;&#x7D22;&#x739B;&#x548C;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x8FD1;&#x7AEF;&#x90E8;&#x5206;&#x539F;&#x751F;&#x8D28;&#x867D;&#x7136;&#x603B;&#x662F;&#x5E78;&#x514D;&#x4E8E;&#x539F;&#x5B50;&#x6838;&#x3002;&#x9AD8; DJ-1 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5C40;&#x9650;&#x4E8E;&#x5355;&#x4E00;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6216;&#x4EFB;&#x4F55;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x9886;&#x57DF;&#xFF0C;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4E2D;&#x652F;&#x6301;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x770B;&#x6CD5;&#x3002;

DJ-1 &#x5728;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Recessively inherited mutations in DJ-1 have recently been linked to familial forms of parkinsonism. However, the regional and cellular expression of DJ-1 is largely unknown. In the present study, we mapped the distribution of DJ-1 transcript and protein by non-radioactive in situ hybridization and immunohistochemistry in adult mouse CNS. For immunohistochemical analysis, we raised a polyclonal antiserum against GST-mouse DJ-1 fusion protein. DJ-1 transcript and protein were strongly and homogenously expressed in all CNS regions. Colocalization experiments revealed expression in neurons of different neurotransmitter phenotypes and in all glial cell types, such as astrocytes, microglia and oligodendrocytes. DJ-1 protein was diffusely distributed throughout the cytoplasma of the soma and the proximal parts of the processes, while the nuclei were always spared. The high expression of DJ-1 in neuronal and glial cells, that is not confined to a single functional system or any anatomical area, supports the view of a basic physiological role in cell biology.

Expression of DJ-1 in the adult mouse CNS.

DJ-1 mutations r&eacute;cessif ont r&eacute;cemment &eacute;t&eacute; li&eacute;es &agrave; des formes familiales du syndrome parkinsonien. Toutefois, l&#39;expression r&eacute;gionale et cellulaire de DJ-1 est en grande partie inconnue. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous avons cartographi&eacute; la r&eacute;partition des DJ-1 transcription et prot&eacute;ines par hybridation in situ non radioactive et immunohistochimie dans syst&egrave;me nerveux central de souris adulte. Pour une analyse immunohistochimique, nous avons recueilli un antis&eacute;rum polyclonal contre la prot&eacute;ine de fusion GST-souris DJ-1. Prot&eacute;ines et DJ-1 transcription ont &eacute;t&eacute; exprim&eacute;es fortement et de mani&egrave;re homog&egrave;ne dans toutes les r&eacute;gions de CNS. Des exp&eacute;riences de colocalisation ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; l&#39;expression dans les neurones des ph&eacute;notypes diff&eacute;rents neurotransmetteurs et dans tous les types de cellules gliales, tels que les astrocytes, la microglie et des oligodendrocytes. DJ-1 prot&eacute;ine &eacute;tait diffus&eacute;ment distribu&eacute; dans tout le cytoplasme de la soma et la partie proximale des processus, tandis que les noyaux ont toujours &eacute;t&eacute; &eacute;pargn&eacute;s. La forte expression de DJ-1 dans les cellules neuronales et gliales, qui n&#39;est pas limit&eacute;e &agrave; un seul syst&egrave;me fonctionnel ou une r&eacute;gion anatomique, soutient l&#39;id&eacute;e d&#39;un r&ocirc;le physiologique de base en biologie cellulaire.

Expression de DJ-1 chez la souris adulte CNS.

Rezessiv vererbte Mutationen im DJ-1 wurden vor kurzem mit famili&auml;ren Formen der Parkinson-Krankheit verkn&uuml;pft. Der regionale und zellul&auml;re Ausdruck des DJ-1 ist jedoch weitgehend unbekannt. In der vorliegenden Studie zugeordnet wir die Verteilung von DJ-1 Abschrift und Protein durch nicht-radioaktive in situ-Hybridisierung und Immunhistochemie in adulten Maus CNS. Immunohistochemical Analyse richteten wir eine polyklonale Antiserum gegen GST-Maus DJ-1 Schmelzverfahren Protein. DJ-1 Abschrift und Protein waren stark und homogen in allen Regionen der CNS ausgedr&uuml;ckt. Kolokalisation Experimente offenbart Ausdruck in Neuronen der verschiedenen Neurotransmitter Ph&auml;notypen und in allen Gliazelle-Typen, z. B. Oligodendrozyten, Astrozyten und Mikroglia. DJ-1 Protein wurde diffus verteilt im gesamten Cytoplasma der Soma und den proximalen Teilen der Prozesse, w&auml;hrend die Kerne immer verschont wurden. Der hohe Ausdruck von DJ-1 in neuronalen und Gliazellen Zellen, die nicht auf einem funktionellen System oder jeden anatomischen Bereich beschr&auml;nkt ist, unterst&uuml;tzt die Aussicht auf eine grundlegende physiologische Rolle in der Zellbiologie.

Ausdruck von DJ-1 in der adulten Maus CNS.

Recessiva mutazioni in DJ-1 sono stati recentemente collegate a forme familiari di parkinsonismo. Tuttavia, l&#39;espressione regionale e cellulare di DJ-1 &egrave; in gran parte sconosciuto. Nel presente studio, abbiamo mappato la distribuzione della trascrizione di DJ-1 e della proteina di ibridazione in situ non radioattiva e immunoistochimica nel topo adulto CNS. Per l&#39;analisi di immunohistochemical, abbiamo sollevato un antisiero policlonale contro la proteina di fusione GST-mouse DJ-1. Proteina e DJ-1 trascrizione erano fortemente e omogeneamente espresso in tutte le regioni del CNS. Esperimenti di presenza ha rivelato espressione nei neuroni dei fenotipi diversi neurotrasmettitori e in tutti i tipi di cellule gliali, come ad esempio gli astrociti, oligodendrociti e microglia. Della proteina DJ-1 &egrave; stato diffusamente distribuita in tutto il cytoplasma del soma e le parti prossimali dei processi, mentre i nuclei sono stati sempre risparmiati. L&#39;alta espressione di DJ-1 nelle cellule gliale e neuronali, che non si limita ad un unico sistema funzionale o qualsiasi zona anatomica, supporta la visualizzazione di un ruolo fisiologico di base in biologia cellulare.

Espressione di DJ-1 nel topo adulto CNS.

DJ 1 &#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x52A3;&#x6027;&#x53D7;&#x7D99;&#x304C;&#x308C;&#x305F;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x6700;&#x8FD1;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DJ 1 &#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3042;&#x307E;&#x308A;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DJ 1 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3; &#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x975E;&#x653E;&#x5C04;&#x6027; in situ &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C0;&#x30A4;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5206;&#x5E03;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DJ 1 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; GST &#x878D;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x8840;&#x6E05;&#x3092;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;DJ 1 &#x8EE2;&#x5199;&#x4F53;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5F37;&#x304F;&#x3068;&#x30B9;&#x30EA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5171;&#x5C40;&#x5728;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x5F0F;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x7269;&#x8CEA;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3001;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3001;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5E38;&#x306B;&#x6838;&#x3092;&#x514D;&#x308C;&#x305F;&#x9593; DJ 1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x76F8;&#x99AC;&#x3068;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x8FD1;&#x4F4D;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x3073;&#x307E;&#x3093;&#x914D;&#x5E03;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;, dj-1 &#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306E;&#x9AD8;&#x767A;&#x73FE;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; DJ 1 &#x306E;&#x767A;&#x73FE;

&#xCD5C;&#xADFC; DJ-1 recessively &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; parkinsonism&#xC758; &#xAC00;&#xC871; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, DJ-1&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2DD; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; DJ-1 &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C; &#xBC0F; &#xBE44; &#xBC29;&#xC0AC;&#xC131; &#xC81C;&#xC790;&#xB9AC; &#xAD50; &#xC7A1; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC131;&#xC778; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; CNS&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xC220; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBD84;&#xD3EC;&#xAC00; &#xB9E4;&#xD551;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Immunohistochemical &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; GST &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; DJ-1 &#xC735;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; polyclonal &#xC6D0;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Dj&#xAC00; 1 &#xB300; &#xBCF8; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; homogenously&#xC744; &#xAC15;&#xD558;&#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD588;&#xB2E4; &#xBAA8;&#xB4E0; CNS &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C;. Colocalization &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC2DD;&#xC744; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC804;&#xB2EC; &#xBB3C;&#xC9C8; &#xACE0;&#xAE30;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC774;&#xB2E4;, microglia &#xBC0F; oligodendrocytes &#xAC19;&#xC740; &#xBAA8;&#xB4E0; glial &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xB958;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. DJ-1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD575; &#xACAA;&#xC5C8;&#xB358; &#xD56D;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; cytoplasma&#xB294; &#xC18C;&#xB9C8;&#xC640; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xADFC; &#xC704; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xAC78;&#xCCD0; &#xBC30;&#xD3EC; &#xBE0C;&#xB7EC;&#xC2DC;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. DJ-1 &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD50; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xB294; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xB610;&#xB294; &#xD574; &#xBD80; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xAD6D;&#xD55C; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xADF8;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xBCF4;&#xAE30;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC131;&#xC778; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; CNS&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; dj&#xAC00;-1&#xC758; &#xC2DD;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Recientemente, las mutaciones hereditarias y recesivo en DJ-1 se han relacionado con formas familiares de parkinsonismo. Sin embargo, la expresi&oacute;n regional y celular de DJ-1 es desconocida. En el presente estudio, asigna la distribuci&oacute;n de DJ-1 transcripci&oacute;n y prote&iacute;nas por hibridaci&oacute;n in situ no radiactivo e inmunohistoqu&iacute;mica en el SNC del rat&oacute;n adulto. Para el an&aacute;lisis immunohistochemical, planteamos un antisuero policlonal contra la prote&iacute;na de fusi&oacute;n GST-rat&oacute;n DJ-1. Prote&iacute;na y transcripci&oacute;n de DJ-1 fueron fuertemente y homog&eacute;neamente expresados en todas las regiones de la CNS. Experimentos de colocalizaci&oacute;n revelaron la expresi&oacute;n en neuronas de fenotipos diferentes neurotransmisores y en todos los tipos de c&eacute;lulas gliales, como astrocitos, microgl&iacute;a y oligodendrocitos. DJ-1 prote&iacute;na difusamente fue distribuida a trav&eacute;s del cytoplasma del soma y las partes proximales de los procesos, mientras que los n&uacute;cleos se libraron de siempre. La m&aacute;xima expresi&oacute;n de DJ-1 en c&eacute;lulas neuronales y gliales, que no se limita a un solo sistema funcional o cualquier zona anat&oacute;mica, apoya la visi&oacute;n de un papel fisiol&oacute;gico b&aacute;sico en biolog&iacute;a celular.

Expresi&oacute;n de DJ-1 en el rat&oacute;n adulto CNS.

&#x8840;&#x6E05;&#x548C;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; 1 (sgk1) &#x5C5E;&#x4E8E;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x662F;&#x8840;&#x6E05;&#x548C;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x7684;&#x6025;&#x6027;&#x8F6C;&#x5F55;&#x63A7;&#x5236;&#x4E4B;&#x4E0B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;&#x6269;&#x5C55;&#x7684;&#x4E00;&#x7EC4;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x9014;&#x5F84;&#x8868;&#x660E;&#x52A0;&#x5F3A; sgk1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x53D7;&#x7275;&#x8FDE;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x7535;&#x5BFC;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x79EF;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E; sgk1 MPTP &#x81F4;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x66F4;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x5730;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; sgk1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x589E;&#x52A0;&#x51E0;&#x4E2A;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; PD &#x548C;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x3002;Sgk1 &#x4E0A;&#x8C03;&#x5F3A;&#x70C8;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Forkhead &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; FKHRL1 &#x548C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7535;&#x538B;&#x95E8;&#x63A7;&#x6027;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x7684; sgk1 &#x4F53;&#x5185;&#x751F;&#x7406;&#x886C;&#x5E95;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x5E72;&#x6270; RNA &#x65B9;&#x6CD5;&#x4FDD;&#x6301;&#x7F04;&#x9ED8; sgk1 &#x8A8A;&#x672C;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x7ED9;&#x8BE5; sgk1 &#x65BD;&#x52A0;&#x5728;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6027;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E0B;&#x5212;&#x7EBF; sgk1 &#x4E2D;&#x54EA;&#x4E9B; sgk1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x53D1;&#x6325;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Sgk1 &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (sgk1) belongs to a family of serine/threonine kinases that is under acute transcriptional control by serum and glucocorticoids. An expanding set of receptors and cellular stress pathways has been shown to enhance sgk1 expression, which is implicated in the regulation of ion channel conductance, cell volume, cell cycle progression, and apoptosis. Recent evidence for the involvement of sgk1 in the early pathogenesis of MPTP-induced Parkinson's disease (PD) prompted us to investigate in more detail its expression and role in animal models of different neurodegenerative diseases. Here, we show that transcription of sgk1 is increased in several animal models of PD and a transgenic model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The upregulation of sgk1 strongly correlates with the occurrence of cell death. Furthermore, we provide evidence that the Forkhead transcription factor FKHRL1 and some of the voltage-gated potassium channels are physiological substrates of sgk1 in vivo. Using a small interfering RNA approach to silence sgk1 transcripts in vitro, we give evidence that sgk1 exerts a protective role in oxidative stress situations. These findings underline a key role for sgk1 in the molecular pathway of cell death, in which sgk1 seems to exert a protective role.

Sgk1, a cell survival response in neurodegenerative diseases.

S&eacute;rum et r&eacute;glement&eacute;s glucocortico&iuml;de kinase 1 (sgk1) appartient &agrave; une famille des s&eacute;rine/thr&eacute;onine kinases qui est sous aigu&euml; contr&ocirc;le transcriptionnel de s&eacute;rum et de glucocortico&iuml;des. Un ensemble croissant de r&eacute;cepteurs et voies de stress cellulaire s&#39;est av&eacute;r&eacute; d&#39;amplifier l&#39;expression du sgk1, qui est impliqu&eacute;e dans la r&eacute;gulation de la conductance des canaux ioniques, volume cellulaire, la progression du cycle cellulaire et l&#39;apoptose. Des donn&eacute;es r&eacute;centes pour l&#39;implication des sgk1 dans la pathogen&egrave;se pr&eacute;coce induite par le MPTP de Parkinson (PD) nous a incit&eacute; &agrave; &eacute;tudier plus en d&eacute;tail son expression et son r&ocirc;le dans des mod&egrave;les animaux de maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives diff&eacute;rents. Ici, nous montrons que la transcription de sgk1 est accrue dans plusieurs mod&egrave;les animaux de PD et un mod&egrave;le transg&eacute;nique de scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique (SLA). L&#39;upregulation of sgk1 est fortement corr&eacute;l&eacute;e avec la survenue de la mort cellulaire. En outre, nous montrons que le facteur de transcription Forkhead FKHRL1 et quelques-uns des canaux potassium voltage-d&eacute;pendants sont des substrats physiologiques de sgk1 in vivo. En utilisant une approche d&#39;ARN interf&eacute;rente petite faire pour taire sgk1 transcription in vitro, nous t&eacute;moigner que sgk1 exerce un r&ocirc;le protecteur dans les situations de stress oxydatif. Ces soulignement conclusions un r&ocirc;le cl&eacute; pour sgk1 dans la voie mol&eacute;culaire de la mort cellulaire, dans laquelle sgk1 semble exercer un r&ocirc;le protecteur.

Sgk1, une r&eacute;ponse de survie cellulaire dans les maladies neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives.

Serum und Glukokortikoid-regulierte Kinase 1 (sgk1) geh&ouml;rt zu einer Familie von Serin/Threonin-Kinasen, die unter akuter transkriptionelle Kontrolle von Serum und Glukokortikoide ist. Eine wachsende Menge von Rezeptoren und zellul&auml;ren Stress Wege hat sich gezeigt, um zu sgk1 Ausdruck, die in der Verordnung von Ion Channel Leitwert, Zelle Volumen und Zellzyklusprogression Apoptosis verwickelt ist. Neuere Belege f&uuml;r die Einbeziehung der sgk1 in der fr&uuml;hen Pathogenese von MPTP-induzierter Morbus Parkinson (PD) aufgefordert, uns genauer zu untersuchen, ihre Ausdruck und ihre Rolle in Tiermodellen f&uuml;r andere Neurodegenerative Erkrankungen. Hier zeigen wir, dass die Transkription von sgk1 in mehreren Tiermodellen f&uuml;r PD und eine transgene Modell der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erh&ouml;ht wird. Die Hochregulation von sgk1 korreliert stark mit dem Auftreten der Zelltod. Zus&auml;tzlich bieten wir Hinweise darauf, dass die Forkhead &Uuml;bertragungfaktor FKHRL1 und einige der Spannung-gated Kaliumkan&auml;le physiologische Substrate der sgk1 in-vivo. Mit einen kleinen interferierender RNA-Ansatz sgk1 Abschriften in-vitro-zum Schweigen zu bringen, geben wir Hinweise, dass diese sgk1 eine sch&uuml;tzende Rolle im oxidativen Stress-Situationen &uuml;bt. Diese Ergebnisse unterstreichen eine Schl&uuml;sselrolle f&uuml;r sgk1 in der molekularen Weg des Zelle Todes, in welche sgk1 scheint eine Schutzfunktion aus&uuml;ben.

Sgk1, eine Zelle &uuml;berleben Antwort bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Siero e glucocorticoide-regulated kinase 1 (sgk1) appartiene a una famiglia di serina/treonina chinasi che &egrave; sotto il controllo trascrizionale acuta da siero e glucocorticoidi. Un set di espansione di recettori e vie di stress cellulare ha dimostrato di migliorare sgk1 espressione, che &egrave; implicato nella regolazione della conduttanza del canale ionico, volume delle cellule, la progressione del ciclo cellulare e apoptosi. Recenti prove del coinvolgimento di sgk1 in patogenesi precoce indotto da MPTP morbo di Parkinson (PD) ci ha spinti a indagare in modo pi&ugrave; dettagliato l&#39;espressione e il ruolo in modelli animali di malattie neurodegenerative differenti. Qui, ci mostrano che la trascrizione di sgk1 &egrave; aumentato in diversi modelli animali di PD e un modello transgenico della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La sovraregolazione di sgk1 correla fortemente con la ricorrenza della morte delle cellule. Inoltre, forniamo prove che il fattore di trascrizione Forkhead FKHRL1 e alcuni dei canali del potassio voltaggio-dipendenti sono substrati fisiologici di sgk1 in vivo. Utilizzando un approccio di RNA interferente piccolo per mettere a tacere le trascrizioni sgk1 in vitro, diamo evidenza che sgk1 esercita un ruolo protettivo nelle situazioni di stress ossidativo. Questi sottolineano risultati un ruolo chiave per sgk1 nel pathway molecolare di morte cellulare, in cui sgk1 sembra esercitare un ruolo protettivo.

Sgk1, una risposta di sopravvivenza cellulare nelle malattie neurodegenerative.

&#x8840;&#x6E05;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 1 &#xFF08;sgk1) &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8840;&#x6E05;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306B;&#x5C5E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x7A4D;, &#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B; sgk1 &#x5F0F;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Sgk1 MPTP &#x8A98;&#x767A;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x5F0F;&#x3068;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x8A73;&#x7D30;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x6C42;&#x3081;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;sgk1 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x306F; PD &#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; (ALS) &#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Sgk1 &#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x3068;&#x5F37;&#x304F;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AF; &#x30D8;&#x30C3;&#x30C9;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; FKHRL1 &#x3068;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x96FB;&#x5727;&#x96FB;&#x4F4D;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; sgk1 in vivo &#x3067;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x306A;&#x57FA;&#x677F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x5E72;&#x6E09; RNA &#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;sgk1 &#x8EE2;&#x5199;&#x7269; in vitro &#x6C88;&#x9ED9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E; sgk1 &#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3067;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Sgk1 &#x3069;&#x306E; sgk1 &#x3067;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x3001;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x4E0B;&#x7DDA;&#x3002;

Sgk1&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3002;

&#xD608; &#xCCAD; &#xBC0F; glucocorticoid &#xADDC;&#xC81C; &#xB2C8; 1 (sgk1)&#xC740; &#xD608; &#xCCAD; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAE09;&#xC131; transcriptional &#xC81C;&#xC5B4; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; kinases &#xC81C;&#xD488;&#xAD70;&#xC5D0; &#xC18D;&#xD55C;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xACBD;&#xB85C; &#xD655;&#xC7A5; &#xC9D1;&#xD569; apoptosis, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;, &#xC140; &#xBCFC;&#xB968;, &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; sgk1 &#xC2DD; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC918; &#xC654;&#xB2E4;. MPTP &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; pathogenesis&#xC758; sgk1&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70; &#xC2DD;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC790;&#xC138;&#xD788; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBB3B;&#xB294; &#xBA54;&#xC2DC;&#xC9C0;&#xAC00;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; sgk1&#xC758; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; PD&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC0F; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xBAA8;&#xB378; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Sgk1&#xC758; upregulation &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; FKHRL1 Forkhead &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC640; &#xC804;&#xC555; &#xAC1C;&#xD3D0; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xC911; &#xC77C;&#xBD80;&#xB294; sgk1 in vivo&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xAE30;&#xD310; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; sgk1 &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC0C1;&#xD669;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xC5D0; &#xAC8C; sgk1 &#xC131;&#xC801;&#xD45C; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC6A9; &#xD558; &#xAC8C; &#xC791;&#xC740; &#xAC04;&#xC12D; RNA &#xC811;&#xADFC;&#xBC95;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC11;&#xC904; &#xBCF4;&#xD638; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBC1C;&#xD718; &#xD558;&#xB294; sgk1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; sgk1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD0A4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;.

Sgk1, &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC751;&#xB2F5;.

Suero y la quinasa regulada por glucocorticoides 1 (sgk1) pertenece a una familia de quinasas serina/treonina que est&aacute; bajo el control transcripcional aguda por suero y glucocorticoides. Un creciente conjunto de receptores y v&iacute;as de estr&eacute;s celular se ha demostrado para mejorar la expresi&oacute;n de sgk1, que est&aacute; implicada en la regulaci&oacute;n de la conductancia del canal de iones, volumen de la c&eacute;lula, la progresi&oacute;n del ciclo celular y apoptosis. La evidencia reciente para la participaci&oacute;n de sgk1 en la patogenesia temprana de MPTP-inducido enfermedad de Parkinson (PD) nos llev&oacute; a investigar m&aacute;s detalladamente su expresi&oacute;n y su papel en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas diferentes. Aqu&iacute;, demostramos que la transcripci&oacute;n de sgk1 se incrementa en varios modelos animales de EP y un modelo transg&eacute;nico de esclerosis lateral amiotr&oacute;fica (ELA). La regulaci&oacute;n al alza de sgk1 se correlaciona fuertemente con la ocurrencia de la muerte celular. Adem&aacute;s, Proporcionamos evidencia que el factor de transcripci&oacute;n Forkhead FKHRL1 y algunos de los canales voltaje-bloqueados del potasio son sustratos fisiol&oacute;gicos de sgk1 en vivo. Usando un enfoque de RNA interferente peque&ntilde;o para silenciar las transcripciones de la sgk1 in vitro, nos dan evidencia que sgk1 ejerce un papel protector en situaciones de estr&eacute;s oxidativo. Subrayado de estos resultados un papel clave para sgk1 en el camino molecular de muerte celular, en que sgk1 parece ejercer un papel protector.

Sgk1, una respuesta de supervivencia celular en enfermedades neurodegenerativas.

&Alpha;-synuclein (pps &#x89C4;&#x5212;&#x670D;&#x52A1;&#xFF09; &#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4; parkin &#x57FA;&#x56E0;&#x663E;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x9690;&#x6027;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD)&#x3002;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684; PD &#x662F;&#x751A;&#x5C11;&#xFF0C;&#x5373;&#x4F7F;&#x5DF2;&#x53D1;&#x5E03;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5728;&#x53D1;&#x75C5;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8981;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3; pps &#x89C4;&#x5212;&#x670D;&#x52A1;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x5BF9;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x751F;&#x6210;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5355;&#x58F0;&#x9053;&#x7A81;&#x53D8;&#x9F20;&#x6807;&#x7EBF;&#x8868;&#x793A;&#x53CC;&#x91CD;&#x7A81;&#x53D8;&#x4EBA;&#x7C7B; pps &#x89C4;&#x5212;&#x670D;&#x52A1; &#xFF08;hm(2)asyn) &#x4E0B;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#xFF0C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x6216;&#x5220;&#x9664; Parkin &#xFF08;Parkin-Exon3-&#x6316;&#x7A7A;&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9F20;&#x6807;&#x7EBF;&#x88AB;&#x8DE8;&#x8D8A;&#x751F;&#x6210;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x7684;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; (SN) &#x9ED1;&#x8D28;&#x3001; &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x3001; &#x5927;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28; (Cx)&#x3001; &#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x7684;&#x5E74;&#x8F7B;&#x4EBA; (2-3 &#x4E2A;&#x6708;) &#x548C;&#x5E74;&#x9F84; (12-14 &#x4E2A;&#x6708;&#xFF09; &#x5355;&#x58F0;&#x9053;&#x548C;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x91CD;&#x5EA6;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;-&#xFF0C;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x5730;&#x533A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x80DE;&#x4F53;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x4E24;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; SN &#x4E2D;&#x548C;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5355;&#x548C;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x4E00;&#x884C; Cx &#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x5927;&#x5927;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6539;&#x52A8;&#x6B63;&#x503C;&#x51CF;&#x5C11;&#x590D;&#x6742;&#x6211; SN &#x4E2D;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x65E2;&#x4E0D;&#x540C;&#x65F6;&#x6539;&#x5EFA;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x5927;&#x5C0F;&#x6216;&#x6570;&#x4E5F;&#x4E0D;&#x53D7;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8272;&#x7D20; c&#x3001; Smac/&#x5927;&#x83E0;&#x841D;&#x6216; Omi/HtrA2&#x3002;&#x65E0;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x52A8;&#x7269;&#x5F00;&#x53D1;&#x4EFB;&#x4F55;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x675C;&#x64B0;&#x6216;&#x516C;&#x5F00;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x6B8B;&#x75BE;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x4FE1;&#x670D;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E; (i) &#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;pps &#x89C4;&#x5212;&#x670D;&#x52A1;&#x548C; parkin &#x662F;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5B8C;&#x6574;&#x3001; (ii) &#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5F71;&#x54CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x662F;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#xFF0C;(iii) &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5F62;&#x6001;&#x53D8;&#x5316;&#x4E0D;&#x5FC5;&#x7136;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5355;&#x58F0;&#x9053;&#x548C;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;

Mutations in the gene encoding alpha-synuclein (asyn) causes autosomal-dominant, in the parkin gene autosomal-recessive forms of Parkinson's disease (PD). The pathophysiology of PD is poorly understood, even though published evidence suggests a role for mitochondria in the pathogenesis. To gain insight into the influence of asyn and parkin on mitochondrial integrity and function, we have generated several mono-mutant mouse lines expressing doubly mutated human asyn (hm(2)asyn) under the control of two different promoters, or a targeted deletion of Parkin (Parkin-Exon3-knockout). Both mouse lines were crossed to generate the double-mutant. Here we compare the ultrastructure and functional properties of mitochondria in the substantia nigra (SN), the striatum, the cerebral cortex (Cx) and skeletal muscle of young (2-3 months) and aged (12-14 months) mono- and double-mutants mice. We observed severe genotype-, age- and region-dependent morphological alterations of mitochondria in neuronal somata. The number of structurally altered mitochondria was significantly increased in the SN of both double-mutants and in the Cx of one mono- and one double-mutant line. These alterations coincided with a reduced complex I capacity in the SN, but were neither accompanied by alterations in the number or the size of the mitochondria nor by leakage of cytochrome c, Smac/DIABLO or Omi/HtrA2. None of the transgenic animals developed any gross histopathological abnormalities or overt motor disabilities. Together our results provide compelling evidence that (i) both, asyn and parkin are relevant for mitochondrial integrity, (ii) the influence of these proteins on mitochondria are age- and tissue-specific and (iii) changes of mitochondrial morphology do not inevitably cause functional impairments.

Mono- and double-mutant mouse models of Parkinson's disease display severe mitochondrial damage.

Des mutations du g&egrave;ne codant l&#39;alpha-synucl&eacute;ine (asynchrone) provoque autosomique dominante, du g&egrave;ne parkin formes autosomique r&eacute;cessive de la maladie de Parkinson (MP). La physiopathologie de la PD est mal comprise, m&ecirc;me si les preuves publi&eacute;es sugg&egrave;re un r&ocirc;le des mitochondries dans la pathogen&egrave;se. Pour avoir un aper&ccedil;u de l&#39;influence de l&#39;asynchrone et parkin sur int&eacute;grit&eacute; mitochondriale et la fonction, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; plusieurs lign&eacute;es de souris mutantes mono exprimant doublement mut&eacute; humaine asynchrone (hm(2)asyn) sous le contr&ocirc;le de deux promoteurs diff&eacute;rents, ou une suppression cibl&eacute;e de Parkin (Parkin-Exon3-knockout). Les deux lign&eacute;es de souris ont &eacute;t&eacute; crois&eacute;es pour g&eacute;n&eacute;rer le double-mutant. Ici, nous comparons l&#39;ultrastructure et propri&eacute;t&eacute;s fonctionnelles des mitochondries dans la substantia nigra (SN), le striatum, le cortex c&eacute;r&eacute;bral (Cx) et le muscle squelettique des jeunes (2-3 mois) et &acirc;g&eacute;s de souris mutants mono - et double-(12-14 mois). Nous avons observ&eacute; g&eacute;notype s&eacute;v&egrave;re-, alt&eacute;rations morphologiques et r&eacute;gion-fonction de l&#39;&acirc;ge des mitochondries dans les corps cellulaires neurones. Le nombre de mitochondries structurellement alt&eacute;r&eacute;es augmente significativement dans le SN de deux double-mutants et le Cx d&#39;une mono - et une seule ligne de double-mutant. Ces alt&eacute;rations ont co&iuml;ncid&eacute; avec un complexe r&eacute;duit j&#39;ai capacit&eacute; dans le SN, mais &eacute;taient ni accompagn&eacute;s par des alt&eacute;rations dans le nombre ou la taille des mitochondries, ni par une fuite de cytochrome c, Smac/DIABLO ou Omi/HtrA2. Aucun des animaux transg&eacute;niques d&eacute;velopp&eacute;es des anomalies histopathologiques bruts ou handicaps moteurs &eacute;vidents. Ensemble, nos r&eacute;sultats fournissent des preuves convaincantes que (i) tous les deux, asynchrone et parkin concernent l&#39;int&eacute;grit&eacute; mitochondriale, (ii) l&#39;influence de ces prot&eacute;ines sur les mitochondries sont &acirc;ge et tissus et (iii) des changements de morphologie mitochondriale ne provoquent pas forc&eacute;ment de d&eacute;ficiences fonctionnelles.

Mod&egrave;les de souris de mono - et double-mutant de la maladie de Parkinson affichent graves dommages mitochondrial.

Mutationen im Gen f&uuml;r Alpha-Synuclein (Asyn) verursacht autosomal-Dominant, im Parkin-gen autosomal-rezessive Formen der Parkinson-Krankheit (PD). Die Pathophysiologie der PD ist schlecht verstanden, obwohl ver&ouml;ffentlichten f&uuml;r Mitochondrien in der Pathogenese eine Rolle Anhaltspunkte. Um Einblick in den Einfluss der Asyn und Parkin auf mitochondriale Integrit&auml;t und Funktion, haben wir mehrere Mono-Mutant-Maus Linien auszudr&uuml;cken doppelt mutierten menschlichen Asyn (hm(2)asyn) unter der Kontrolle von zwei verschiedenen Promotoren oder das gezielte L&ouml;schen von Parkin (Parkin-Exon3-k.o.). generiert. Beide Maus-Linien wurden gekreuzt, um den Doppel-Mutanten zu generieren. Hier vergleichen wir die Ultrastruktur und funktionale Eigenschaften von Mitochondrien in der Substantia Nigra (SN), Striatum, der Gro&szlig;hirnrinde (Cx) und Skelettmuskulatur junger (2-3 Monate) und im Alter (12-14 Monate) Mono - und Doppel-Mutanten M&auml;use. Wir beobachteten schwere Genotyp-, Alter und Region-abh&auml;ngigen morphologische Ver&auml;nderungen der Mitochondrien in neuronalen Somata. Die Anzahl der strukturell ver&auml;nderten Mitochondrien wurde stark erh&ouml;ht, in der SN beiden Doppel-Mutanten und der Cx ein Mono-und einer Doppel-Mutant-Leitung. Diese Ver&auml;nderungen fiel mit einem reduzierten Komplex ich Kapazit&auml;t in der SN, jedoch wurden weder begleitet durch Ver&auml;nderungen der Anzahl oder der Gr&ouml;&szlig;e der Mitochondrien noch durch Leckage von Cytochrom c, Smac/DIABLO oder Omi/HtrA2. Keiner der transgene Tiere entwickelt grobe histopathologischen Anomalien oder offene motorischen Behinderungen. Zusammen bieten unsere Ergebnisse &uuml;berzeugende Beweise daf&uuml;r, dass (i) Asyn und Parkin relevant f&uuml;r mitochondriale Integrit&auml;t sind, (Ii) der Einfluss dieser Proteine auf Mitochondrien sind Alter und Gewebe-spezifischen sowohl (Iii) die &Auml;nderungen der mitochondrialen Morphologie nicht zwangsl&auml;ufig funktionelle Beeintr&auml;chtigungen f&uuml;hren.

Mono - und Doppel-Mutant Mausmodelle der Parkinson-Krankheit zeigen schwere mitochondriale Sch&auml;den.

Mutazioni nel gene che codifica alfa-sinucleina (asyn) provoca autosomica dominante del gene parkin autosomica recessiva forme di malattia di Parkinson (MdP). La fisiopatologia del PD &egrave; poco conosciuta, anche se pubblicate evidenze suggeriscono un ruolo per i mitocondri in patogenesi. Per ottenere l&#39;intuizione, l&#39;influenza del asyn e parkin sulla integrit&agrave; mitocondriale e la funzione, noi abbiamo generato parecchie linee mono-mutante del mouse che esprimono asyn umano doppiamente mutato (hm(2)asyn) sotto il controllo di due promotori diversi o un&#39;eliminazione mirata di Parkin (Parkin-Exon3-ko). Entrambe le linee del mouse sono state attraversate per generare il doppio-mutante. Qui confrontiamo le propriet&agrave; funzionali dei mitocondri nella substantia nigra (SN), lo striato, la corteccia cerebrale (Cx) e muscolo scheletrico dei giovani (2-3 mesi) e ultrastruttura e invecchiato topi mono e doppio mutanti (12-14 mesi). Abbiamo osservato grave genotipo-, alterazioni morfologiche di et&agrave; e regione-dipendente dei mitocondri in somata neuronale. Il numero dei mitocondri strutturalmente alterati &egrave; stato aumentato significativamente in SN entrambi doppio-mutanti e il Cx di una mono - e di una linea doppia-mutante. Queste alterazioni coincise con un ridotto complesso ho capacit&agrave; in SN, ma nessuno dei due sono stati accompagnati da alterazioni del numero o delle dimensioni dei mitocondri n&eacute; dalla fuoriuscita del citocromo c, Smac/DIABLO o Omi/HtrA2. Nessuno degli animali transgenici sviluppato eventuali anomalie istopatologiche lordi o palese disabilit&agrave; motorie. Insieme i nostri risultati forniscono prove convincenti che (i) sia, asyn e parkin sono rilevanti per l&#39;integrit&agrave; del mitocondriale, (ii) l&#39;influenza di queste proteine sui mitocondri sono et&agrave; - e tessuto-specifici e (iii) modifiche della morfologia mitocondriale non causano inevitabilmente menomazioni funzionali.

Modelli del mouse mono e doppio mutante del morbo di Parkinson visualizzano grave danno mitocondriale.

&Alpha;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3; (&#x975E;&#x540C;&#x671F;) &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x304C;&#x512A;&#x6027;&#x3001;parkin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x52A3;&#x6027;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306E;&#x3002;&#x516C;&#x958B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x75C5;&#x614B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A; PD &#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3068;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x975E;&#x540C;&#x671F;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x4EBA;&#x9593;&#x975E;&#x540C;&#x671F; (2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x3084;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; (&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; Exon3 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#xFF09; &#x306E;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x524A;&#x9664;&#x4E0B; hm(2)asyn). &#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E9;&#x30EB; &#x30DF;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x884C;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7DDA;&#x4E8C;&#x91CD;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x5FAE;&#x7D30;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x4E2D;&#x8133; (SN), &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;, &#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA; &#xFF08;Cx&#xFF09; &#x3068;&#x30E4;&#x30F3;&#x30B0; &#xFF08;2-3 &#x30F6;&#x6708;&#xFF09; &#x306E;&#x9AA8;&#x683C;&#x7B4B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005; &#xFF08;12 14 &#x30F6;&#x6708;&#xFF09; &#x30E2;&#x30CE;&#x3068;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x53B3;&#x3057;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;-&#x3001;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x5730;&#x57DF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x795E;&#x7D4C;&#x7A81;&#x8D77;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3002;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E; SN &#x3068; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30E2;&#x30CE;&#x30E9;&#x30EB; - &#x3068; 1 &#x3064;&#x306E;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x7CFB;&#x7D71;&#x306E; Cx &#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x524A;&#x6E1B;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x3092;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x91CD;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x79C1;&#x306F; SN &#x306E;&#x5BB9;&#x91CF;&#x304C;&#x3001;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3082;&#x6570;&#x3084;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x30B7;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E0; c, Smac/&#x30C7;&#x30A3;&#x30A2;&#x30D6;&#x30ED;&#x3084;&#x8FD1;&#x6C5F;/HtrA2 &#x306E;&#x6F0F;&#x51FA;&#x3092;&#x4F34;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x3069;&#x308C;&#x3082;&#x3001;&#x7DCF;&#x75C5;&#x7406;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x7570;&#x5E38;&#x3084;&#x3042;&#x304B;&#x3089;&#x3055;&#x307E;&#x306A;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;(i) &#x4E21;&#x65B9;&#x3001;&#x975E;&#x540C;&#x671F;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#xFF08;ii&#xFF09; &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306F;&#x5E74;&#x9F62;&#x3068;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570; (iii) &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306F;&#x5FC5;&#x7136;&#x7684;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x306A;&#x3044;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8AAC;&#x5F97;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E2;&#x30CE;&#x30E9;&#x30EB;&#x3068;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC54C;&#xD30C;-synuclein (asyn) &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD558;&#xBA74; autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; parkin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC5F4;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD). &#xAC8C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xC99D;&#xAC70;&#xAC00; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4; pathogenesis&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0;&#xB3C4; PD&#xC758; &#xC774;&#xC0C1; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xBC0F; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; asyn&#xACFC; parkin&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC73C;&#xB824;&#xBA74;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xAC04; asyn (&#xB450; &#xBA85;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB610;&#xB294; Parkin (Parkin Exon3 16 &#xAC15;)&#xC758; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xC0AD;&#xC81C; hm(2)asyn) &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBAA8;&#xB178; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC778; &#xC0DD;&#xC131;. &#xB450; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC778; &#xB354;&#xBE14; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xAD50;&#xCC28; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB300;&#xAD8C; &#xBC0F; substantia nigra (SN), &#xC5EC;&#xAC00;, &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8; (Cx)&#xACFC; &#xC601; (2-3 &#xAC1C;&#xC6D4;)&#xC758; &#xACE8;&#xACA9; &#xADFC;&#xC721;&#xC758; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC131; &#xBE44;&#xAD50; (12-14 &#xAC1C;&#xC6D4;) &#xBAA8;&#xB178; &#xBC0F; &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xB97C; &#xC138;. &#xAD00;&#xCC30; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD615;-, &#xC2E0;&#xACBD; somata&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xC5F0;&#xB839; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xC218; &#xB450; &#xB354;&#xBE14; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; SN &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xBAA8;&#xB178;-&#xBC0F; 1 &#xAC1C;&#xC758; &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB77C;&#xC778; Cx&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB098; SN, &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5B4;&#xB290; &#xCABD;&#xB3C4; &#xC544;&#xB2C8;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC758; &#xD06C;&#xAE30; &#xB610;&#xB294; &#xC218; &#xBCC0;&#xACBD; &#xD558; &#xC5EC;&#xB3C4; Smac/&#xB514;&#xC544;&#xBE14;&#xB85C; &#xB610;&#xB294; &#xC624;&#xBBF8;/HtrA2, &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; c&#xC758; &#xB204;&#xC124;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD568;&#xAED8; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5B4;&#xB5A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCD1D; histopathological &#xC774;&#xC0C1; &#xB610;&#xB294; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC7A5;&#xC560;. &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; (i) &#xBAA8;&#xB450;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; asyn &#xBC0F; parkin &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xC5D0;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5; (ii)&#xB294; &#xB098;&#xC774; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB828;, (iii) &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD615;&#xD0DC; &#xBCC0;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xD544;&#xC5F0;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBAA8;&#xB178; &#xBC0F; &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC190;&#xC0C1; &#xD45C;&#xC2DC;.

Las mutaciones en el gen que codifica la alfa-sinucle&iacute;na (vinagre) causa autos&oacute;mico dominante, en el gen parkin recesivo de un autosoma formas de la enfermedad de Parkinson (EP). La patofisiolog&iacute;a de la EP es mal entendida, a pesar de pruebas publicadas sugieren un papel de la mitocondria en la patogenesia. Para profundizar en la influencia de vinagre y parkin en integridad mitocondrial y funci&oacute;n, hemos generado varias l&iacute;neas de rat&oacute;n mutante mono expresando asyn humano doblemente mutado (hm(2)asyn) bajo el control de dos diferentes promotores, o una eliminaci&oacute;n dirigida de Parkin (Parkin-Exon3-eliminatorias). Ambas l&iacute;neas de rat&oacute;n fueron cruzados para generar al doble-mutante. Aqu&iacute; comparamos la ultraestructura y propiedades funcionales de las mitocondrias en la sustancia negra (SN), el cuerpo estriado, la corteza cerebral (Cx) y m&uacute;sculo esquel&eacute;tico de j&oacute;venes (2-3 meses) y de ratones de mono - y doble-mutantes (12-14 meses). Observamos severa genotipo-, alteraciones morfol&oacute;gicas dependientes de la edad y la regi&oacute;n de mitocondrias en Somas neuronales. El n&uacute;mero de mitocondrias estructuralmente alterados aument&oacute; significativamente en el SN de ambos doble-mutantes y en el Cx de un mono y una l&iacute;nea de doble-mutante. Estas alteraciones coincidi&oacute; con un complejo menor capacidad en el SN, pero ni acompa&ntilde;ados por alteraciones en el n&uacute;mero o el tama&ntilde;o de las mitocondrias ni por la salida de citocromo c, Smac/DIABLO o Omi/HtrA2. Ninguno de los animales transg&eacute;nicos desarrollados anormalidades histopatol&oacute;gicas brutas ni discapacidad motor abierta. Juntos, nuestros resultados proporcionan evidencia convincente que (i), vinagre y parkin son relevantes para integridad mitocondrial, (ii) la influencia de estas prote&iacute;nas en la mitocondria son espec&iacute;ficas por edad y tejido y (iii) cambios de morfolog&iacute;a mitocondrial no inevitablemente causan deterioro funcional.

Modelos de rat&oacute;n de mono - y doble-mutante de la enfermedad de Parkinson Mostrar severo da&ntilde;o mitocondrial.

Parkin &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x662F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x65E9;&#x53D1;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x751F;&#x6210;&#x548C;&#x643A;&#x5E26; parkin &#x57FA;&#x56E0;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 3 &#x5220;&#x9664;&#x57FA;&#x56E0;&#x5254;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3002;F1 &#x6742;&#x4EA4; pa + /-&#x5C0F;&#x9F20;&#x5BF9;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; C57Bl/6 &#x4E09;&#x66F4;&#x591A;&#x4EE3;&#x5EFA;&#x7ACB; pa-/-(F4) &#x9F20;&#x6807;&#x7EBF;&#x88AB; backcrossed&#x3002;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x7F9F;&#x5316;&#x9176;&#x9633;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5916;&#x89C2;&#x662F;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x5E74;&#x8F7B;&#x548C;&#x5C81; pa-/-(F4) &#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D; parkin &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E27;&#x5931;&#x5E76;&#x4E0D;&#x589E;&#x5F3A;&#x6613; 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) &#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5DF4;&#x52D2;&#x65AF;&#x5766;&#x6743;&#x529B;&#x673A;&#x6784;-/-&#x663E;&#x793A; (F4) &#x5C0F;&#x9F20;&#x53D7;&#x635F;&#x63A2;&#x7D22;&#x548C;&#x9002;&#x5E94;&#x65B0;&#x7684;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x4E60;&#x60EF;&#x548C;&#x5C55;&#x51FA; thigmotaxis &#x4E2D;&#x7684;&#x5F00;&#x653E;&#x9886;&#x57DF;&#x548C; Morris &#x6C34;&#x8FF7;&#x5BAB;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x5F02;&#x5E38;&#x7126;&#x8651;&#x76F8;&#x5173;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684; pa-/-&#x5C0F;&#x9F20; (F4) &#x4E5F;&#x6709;&#x4EBA;&#x5728;&#x660E;&#x6697;&#x52D8;&#x63A2;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x4EE3;&#x8C22;&#xFF0C;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x7EB9;&#x72B6; pa-/-&#x5C0F;&#x9F20; (F4)&#xFF0C;&#x6240;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; homovanillic &#x9178; (HVA) &#x5185;&#x5BB9;&#x548C; dihydroxyphenylacetic &#x9178; (&#x4EE3;&#x8C22;) &#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6BD4;&#x7387; / HVA&#x3002;&#x5728;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x7684;&#x6539;&#x52A8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8D1F;&#x8D23;&#x884C;&#x4E3A;&#x969C;&#x788D;&#x7684; pa-/-&#x5C0F;&#x9F20; (F4)&#x3002;&#x4E0E;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x60A3;&#x8005; parkin &#x94FE;&#x63A5; PD &#x6700;&#x8FD1;&#x89C2;&#x5BDF;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x975E;&#x673A;&#x52A8;&#x8F66;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x75BE;&#x75C5;&#x9636;&#x6BB5;&#x4E4B;&#x524D;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E22;&#x5931; parkin &#x751F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

&#x975E;&#x673A;&#x52A8;&#x8F66; parkin &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

Mutations in the parkin gene are the major cause of early-onset familial Parkinson's disease (PD). We previously reported the generation and analysis of a knockout mouse carrying a deletion of exon 3 in the parkin gene. F1 hybrid pa+/- mice were backcrossed to wild-type C57Bl/6 for three more generations to establish a pa-/-(F4) mouse line. The appearance of tyrosine hydroxylase-positive neurons was normal in young and aged pa-/- (F4) animals. Loss of parkin function in mice did not enhance vulnerability of dopaminergic neurons to 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) toxicity. However, the pa-/- (F4) mice displayed impaired exploration and habituation to a new environment and exhibited thigmotaxis behaviour in the open field and Morris water maze. Abnormal anxiety-related behaviour of pa-/- (F4) mice was also observed in the light/dark exploration test paradigm. Dopamine metabolism was enhanced in the striatum of pa-/- (F4) mice, as revealed by increased homovanillic acid (HVA) content and a reduced ratio of dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC)/HVA. The alterations found in the dopaminergic system could be responsible for the behavioural impairments of pa-/- (F4) mice. Consistent with a recent observation of cognitive dysfunction in parkin-linked patients with PD, our findings provide evidence of a physiological role of parkin in non-motor behaviour, possibly representing a disease stage that precedes dopaminergic neuron loss.

Non-motor behavioural impairments in parkin-deficient mice.

Des mutations du g&egrave;ne parkin sont la principale cause de l&#39;apparition pr&eacute;coce de Parkinson maladie familiale (PD). Nous avons d&eacute;j&agrave; indiqu&eacute; la g&eacute;n&eacute;ration et l&#39;analyse d&#39;une souris knock-out transportant une suppression de l&#39;exon 3 du g&egrave;ne parkin. Pa hybride F1 +/-de souris ont &eacute;t&eacute; r&eacute;trocrois&eacute;e sauvage C57Bl/6 pour plus de trois g&eacute;n&eacute;rations pour &eacute;tablir une lign&eacute;e de souris pa-/-(F4). L&#39;apparence des neurones de tyrosine hydroxylase positif &eacute;tait normal chez les jeunes et &acirc;g&eacute;s de pa-/-animaux (F4). Perte de fonction de parkin chez des souris n&#39;augmente pas la vuln&eacute;rabilit&eacute; des neurones dopaminergiques de la toxicit&eacute; (MPTP) 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Toutefois, le pa-/-souris (F4) affich&eacute;es avec facult&eacute;s affaiblies d&#39;exploration et l&#39;accoutumance &agrave; un nouvel environnement et adopt&eacute; thigmotaxie comportement dans le terrain d&eacute;gag&eacute; et le labyrinthe aquatique de Morris. Un comportement anormal li&eacute;es &agrave; l&#39;anxi&eacute;t&eacute; de pa-/-souris (F4) a &eacute;galement &eacute;t&eacute; observ&eacute;e dans le paradigme de test d&#39;exploration de la lumi&egrave;re/obscurit&eacute;. Le m&eacute;tabolisme de la dopamine a &eacute;t&eacute; am&eacute;lior&eacute; dans le striatum de pa-/-souris (F4), telle que r&eacute;v&eacute;l&eacute;e par le contenu (HVA) de l&#39;acide homovanillique accrue et un ratio r&eacute;duit d&#39;acide dihydroxyph&eacute;nylac&eacute;tique (DOPAC) / HVA. Les alt&eacute;rations dans le syst&egrave;me dopaminergique serait responsables de la d&eacute;ficiences comportementale de pa-/-souris (F4). Conform&eacute;ment &agrave; une r&eacute;cente observation des dysfonctionnements cognitifs chez les patients parkin-li&eacute; avec PD, nos r&eacute;sultats fournissent la preuve d&#39;un r&ocirc;le physiologique de parkin comportement des gradateurs, repr&eacute;sentant possiblement un stade de la maladie qui pr&eacute;c&egrave;de la perte de neurones dopaminergiques.

Non-moteur d&eacute;ficiences comportementales chez les souris d&eacute;ficientes en parkin.

Mutationen im Parkin-gen sind die Hauptursache der fr&uuml;h beginnende famili&auml;re Parkinson-Krankheit (PD). Wir berichteten bereits die Erstellung und Analyse von einem Knockout-Maus eine Deletion von Exon 3 im Parkin-Gen tragen. F1-Hybrid-Pa +/-M&auml;use waren backcrossed bis Wild-Typ C57Bl/6 f&uuml;r drei weitere Generationen, eine pa-/-(F4)-Maus-Linie herzustellen. Die Darstellung von Tyrosin Hydroxylase-positiven Neuronen war normal bei jungen und im Alter von Pa-/-(F4) Tiere. Parkin Funktionsverlust bei M&auml;usen nicht Anf&auml;lligkeit von dopaminergen Neuronen f&uuml;r 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-Toxizit&auml;t erh&ouml;hen. Jedoch die Pa-/-(F4) M&auml;use angezeigt beeintr&auml;chtigte Exploration und Gew&ouml;hnung an eine neue Umgebung und Thigmotaxis Verhalten im Freiland und Morris Wasser Labyrinth ausgestellt. Angst im Zusammenhang mit Verhaltensst&ouml;rungen von Pa-/-M&auml;use (F4) wurde auch beobachtet, in der hell-dunkel-Exploration-Test-Paradigma. Dopamin-Stoffwechsel wurde verbessert, im Striatum der Pa-/-M&auml;use (F4), wie durch erh&ouml;hte Homovanillic S&auml;ure (HVA) Inhalt und einem reduzierten Verh&auml;ltnis von Dihydroxyphenylacetic S&auml;ure (DOPAC) aufgedeckt / HVA. Die &Auml;nderungen in das dopaminerge System gefunden w&auml;re zust&auml;ndig f&uuml;r die Verhaltensst&ouml;rungen Beeintr&auml;chtigungen von Pa-/-M&auml;use (F4). In &Uuml;bereinstimmung mit einer letzten Beobachtung der kognitive Dysfunktion bei Patienten mit PD Parkin gebundene, belegen unsere Ergebnisse einer physiologischen Rolle von Parkin in nicht-Motor Verhalten, m&ouml;glicherweise f&uuml;r eine Krankheitsstadium, der dopaminergen Neuron Verlust vorausgeht.

Non-Motor Verhaltensst&ouml;rungen Beeintr&auml;chtigungen Parkin-defizienten M&auml;usen.

Le mutazioni del gene parkin sono la principale causa di precoce familiare della malattia di Parkinson (PD). Abbiamo segnalato in precedenza la generazione e l&#39;analisi di un mouse di knockout portando una delezione dell&#39;esone 3 del gene parkin. Pa ibrido F1 + topi erano creare al wild-type C57Bl/6 da tre generazioni pi&ugrave; a stabilire una linea di mouse pa-/-(F4). L&#39;aspetto dei neuroni di tirosina idrossilasi positivi era normale nei giovani e di et&agrave; pa-/-animali (F4). Perdita della funzione parkin nei topi non ha fatto migliorare la vulnerabilit&agrave; dei neuroni dopaminergici per tossicit&agrave; (MPTP) 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Tuttavia, il pa-/-(F4) topi visualizzati alterata esplorazione e assuefazione in un nuovo ambiente e comportamento tigmotassia nel campo aperto e Morris water maze. Comportamento anomalo ansia-correlati di pa-/-(F4) topi &egrave; stato osservato anche nel paradigma test di esplorazione di chiaro/scuro. &Egrave; stato migliorato il metabolismo della dopamina nello striato di pa-/-mice (F4), come rivelato da omovanilico maggiore contenuto acido (HVA) e un ridotto rapporto di dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) / HVA. Le alterazioni del sistema dopaminergico potrebbero essere responsabile per le disabilit&agrave; comportamentale di pa-/-mice (F4). Coerente con una recente osservazione di disfunzioni cognitive nei pazienti parkin-collegato con il PD, i nostri risultati forniscono la prova di un ruolo fisiologico di parkin nel comportamento non-motor, che forse rappresenta una fase della malattia che precede la perdita di Neuroni dopaminergici.

Non-motor menomazioni comportamentali nei topi parkin-carenti.

Parkin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x767A;&#x75C7;&#x65E9;&#x671F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x3068; parkin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3; 3 &#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;F1 &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9; pa + &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;/&#x91CE;&#x751F;&#x578B; C57Bl/pa-/-(F4) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; 6 &#x306B; 3 &#x3064;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306E;&#x623B;&#x3057;&#x4EA4;&#x914D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x6C34;&#x9178;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x967D;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x51FA;&#x73FE;&#x30E4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x6B63;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;pa-&#x9AD8;&#x9F62;&#x8005;/-&#xFF08;F4&#xFF09; &#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x640D;&#x5931; 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine &#xFF08;MPTP&#xFF09; &#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x304C;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x305F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;pa-/-&#x8868;&#x793A; (F4) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x63A2;&#x67FB;&#x3068;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x74B0;&#x5883;&#x306B;&#x6163;&#x308C;&#x3068;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3068;&#x30E2;&#x30EA;&#x30B9;&#x6C34;&#x8FF7;&#x8DEF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x63A5;&#x89E6;&#x884C;&#x52D5;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7570;&#x5E38;&#x4E0D;&#x5B89;&#x95A2;&#x9023;&#x884C;&#x52D5;&#x306E; pa-/-&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#xFF08;F4&#xFF09; &#x5149;/&#x6697;&#x3044;&#x63A2;&#x67FB;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; &#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3082;&#x3002;&#x30C9;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E; pa-&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;/-&#x5897;&#x52A0;&#x30DB;&#x30E2;&#x30D0;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; &#xFF08;HVA&#xFF09; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x3068; dihydroxyphenylacetic &#x9178; (DOPAC) &#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x6BD4;&#x7387;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x306E; &#xFF08;F4&#xFF09; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;/HVA&#x3002;&#x30C9;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x305F;&#x5909;&#x5316;&#x306E; pa - &#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x3046;&#x308B;/-&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; (F4)&#x3002;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3; &#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; PD &#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x975E;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x975E;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;

Parkin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xC774; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0DD;&#xC131; &#xBC0F; &#xC0AD;&#xC81C; parkin &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; exon 3 &#xB4E4;&#xACE0; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xB3C4; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC950; + f 1&#xC744; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC; pa &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; C57Bl/6 3 &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; pa-/-(F4) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC120; &#xD655;&#xB9BD; backcrossed &#xD588;&#xB2E4;. &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; hydroxylase &#xC591;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBAA8;&#xC591;&#xC744; &#xC815;&#xC0C1; &#xC601;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC138; &#xD39C; &#xC2E4;&#xBC14; &#xB2C8; &#xC544;-/-(F4) &#xB3D9;&#xBB3C;. &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; parkin &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) &#xB3C5;&#xC131; dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD39C; &#xC2E4;&#xBC14; &#xB2C8; &#xC544;-/-(F4) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD0D0;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD658;&#xACBD;&#xC5D0; habituation &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xBC0F; &#xC804;&#xC2DC; &#xC624;&#xD508; &#xD544;&#xB4DC;&#xC640; &#xBAA8;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xBB3C; &#xBBF8;&#xB85C;&#xC5D0; thigmotaxis &#xD589;&#xB3D9;. &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBD88;&#xC548; &#xAD00;&#xB828; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xD39C; &#xC2E4;&#xBC14; &#xB2C8; &#xC544;-/-(F4) &#xC950; &#xB610;&#xD55C; &#xBE5B;/&#xC5B4;&#xB460; &#xD0D0;&#xC0AC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB300;&#xC0AC;&#xB294; &#xD39C; &#xC2E4;&#xBC14; &#xB2C8; &#xC544;-&#xAC00; &#xD5A5;&#xC0C1; /-&#xC99D;&#xAC00; homovanillic &#xC0B0; (HVA) &#xCF58;&#xD150;&#xCE20; &#xBC0F; dihydroxyphenylacetic &#xC0B0; (DOPAC)&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1D;&#xD600; (F4) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; / HVA. Pa-&#xD589;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; dopaminergic &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; /-(F4) &#xC950;. PD parkin &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC9C0; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xCD5C;&#xADFC; &#xAD00;&#xCC30;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBE44; &#xBAA8;&#xD130; &#xD589;&#xB3D9;, &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4; &#xC55E; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xB2E8;&#xACC4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; parkin&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xBE44; &#xBAA8;&#xD130; parkin &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD589;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;.

Las mutaciones en el gen parkin son la principal causa de aparici&oacute;n temprana familiar de Parkinson (PD). Divulgamos previamente la generaci&oacute;n y an&aacute;lisis de un rat&oacute;n knockout llevando una canceladura del ex&oacute;n 3 en el gen parkin. Pa de h&iacute;brido F1 + /-ratones fueron retrocruzas a salvaje-tipo C57Bl/6 por tres generaciones m&aacute;s para establecer una l&iacute;nea de rat&oacute;n pa-/-(F4). La aparici&oacute;n de las neuronas de tirosina hidroxilasa-positivas era normal en los j&oacute;venes y de edad pa-/-animales (F4). P&eacute;rdida de funci&oacute;n de parkin en ratones no aumentar la vulnerabilidad de las neuronas dopamin&eacute;rgicas, toxicidad 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Sin embargo, el pa-/-(F4) ratones muestran problemas de exploraci&oacute;n y habituaci&oacute;n a un nuevo entorno y exhibieron comportamiento de thigmotaxis en el campo abierto y laberinto acu&aacute;tico de Morris. Comportamiento anormal relacionadas con la ansiedad de pa-/-ratones (F4) tambi&eacute;n se observ&oacute; en el paradigma de la prueba de exploraci&oacute;n de luz/oscuridad. Mejor&oacute; a metabolismo de la dopamina en el estriado de pa-/-ratones (F4), seg&uacute;n lo revelado por homovanillic mayor contenido en &aacute;cido (HVA) y una reducida proporci&oacute;n de &aacute;cido dihydroxyphenylacetic (DOPAC) / HVA. Las alteraciones encontradas el sistema dopamin&eacute;rgico podr&iacute;an ser responsables de las deficiencias conductuales de pa-/-ratones (F4). Consistente con una observaci&oacute;n reciente de disfunci&oacute;n cognitiva en pacientes parkin-ligado con el paladio, nuestros resultados proporcionan evidencia de un papel fisiol&oacute;gico de parkin en comportamiento no motores, representando posiblemente una etapa de la enfermedad que precede a la p&eacute;rdida de neuronas dopamin&eacute;rgicas.

No-motor deficiencias conductuales en ratones deficientes en parkin.

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x4E2D;&#x65AD; 1 (DISC1) &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DF2;&#x88AB;&#x5217;&#x4E3A;&#x6700;&#x8FD1;&#x5728;&#x60C5;&#x611F;&#x6027;&#x7CBE;&#x795E;&#x969C;&#x788D;&#x548C;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7B49;&#x6162;&#x6027;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x5206;&#x5B50;&#x7403;&#x5458;&#x3002;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x96F6;&#x661F;&#x4E2A;&#x6848;&#x53EF;&#x80FD;&#x5982;&#x4F55;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x75C5;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x548C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x8F6C;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x75C7;&#x72B6;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5206;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x5BF9;&#x5E94;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#x663E;&#x793A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x805A;&#x96C6;&#x7684;&#x7EC6;&#x5FAE;&#x7279;&#x5F81;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5728;&#x4E8B;&#x540E;&#x8111;&#x60A3;&#x8005;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x60C5;&#x611F;&#x6027;&#x7CBE;&#x795E;&#x969C;&#x788D;&#x6216;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#x5177;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC4;&#x7684;&#x6837;&#x672C;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x51B7; Sarkosyl &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x805A;&#x5408;&#x786E;&#x5B9A; DISC1 &#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x5206;&#x3002;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x8868;&#x578B;&#x53EF;&#x901A;&#x8FC7;&#x53D6;&#x6D88;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5173;&#x952E; DISC1 &#x914D;&#x4F53;&#xFF0C;&#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x5143;&#x7D20; 1 (NDEL1) &#x4E3A;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; DISC1 &#x8868;&#x660E;&#xFF1A; &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE; DISC1 &#x5F62;&#x6210;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3001; &#x8010;&#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x672A;&#x80FD;&#x4E0E;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; NDEL1 &#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x3002;&#x91CD;&#x7EC4; (r) &#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x5728;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; NDEL1 &#x7ED1;&#x5B9A; octamer rDISC1 &#x7247;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x6216;&#x591A;&#x805A;&#x4F53;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x91CF;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E0E; NDEL1 DISC1 &#x5206;&#x5B50;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x9F50;&#x805A;&#x4F18;&#x5316;&#x3002;DISC1 &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x96F6;&#x661F;&#x7CBE;&#x795E;&#x79D1;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x673A;&#x5236;&#x5373;&#x53D7;&#x635F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A7;&#x5236;&#x81EA;&#x7F14;&#x5408;&#x7684; DISC1 &#x5BFC;&#x81F4;&#x8FC7;&#x5EA6; multimerization &#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x8010;&#x6D17;&#x6DA4;&#x5242;&#x805A;&#x5408;&#xFF0C;&#x6700;&#x7EC8;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x4EE5; NDEL1 &#x4E3A;&#x4F8B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x6CA1;&#x6709;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; DISC1 &#x53EF;&#x4EE5;&#x4E0E;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x6DF7;&#x5408;&#x578B;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7; 1 &#x6EB6;&#x6027;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x5143;&#x7D20; 1 &#x548C;&#x96F6;&#x661F;&#x7684;&#x5FC3;&#x7406;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) and other genes have been identified recently as potential molecular players in chronic psychiatric diseases such as affective disorders and schizophrenia. A molecular mechanism of how these genes may be linked to the majority of sporadic cases of these diseases remains unclear. The chronic nature and irreversibility of clinical symptoms in a subgroup of these diseases prompted us to investigate whether proteins corresponding to candidate genes displayed subtle features of protein aggregation. Here, we show that in postmortem brain samples of a distinct group of patients with phenotypes of affective disorders or schizophrenia, but not healthy controls, significant fractions of DISC1 could be identified as cold Sarkosyl-insoluble protein aggregates. A loss-of-function phenotype could be demonstrated for insoluble DISC1 through abolished binding to a key DISC1 ligand, nuclear distribution element 1 (NDEL1): in human neuroblastoma cells, DISC1 formed expression-dependent, detergent-resistant aggregates that failed to interact with endogenous NDEL1. Recombinant (r) NDEL1 expressed in Escherichia coli selectively bound an octamer of an rDISC1 fragment but not dimers or high molecular weight multimers, suggesting an oligomerization optimum for molecular interactions of DISC1 with NDEL1. For DISC1-related sporadic psychiatric disease, we propose a mechanism whereby impaired cellular control over self-association of DISC1 leads to excessive multimerization and subsequent formation of detergent-resistant aggregates, culminating in loss of ligand binding, here exemplified by NDEL1. We conclude that the absence of oligomer-dependent ligand interactions of DISC1 can be associated with sporadic mental disease of mixed phenotypes.

Insolubility of disrupted-in-schizophrenia 1 disrupts oligomer-dependent interactions with nuclear distribution element 1 and is associated with sporadic mental disease.

Perturb&eacute;-dans-schizophr&eacute;nie 1 (DISC1) et autres g&egrave;nes ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s r&eacute;cemment comme d&#39;&eacute;ventuels participants mol&eacute;culaires dans les maladies chroniques psychiatriques comme les troubles affectifs et la schizophr&eacute;nie. On ne sait pas un m&eacute;canisme mol&eacute;culaire de la fa&ccedil;on dont ces g&egrave;nes pourraient &ecirc;tre li&eacute;s &agrave; la majorit&eacute; des cas sporadiques de ces maladies. La chronicit&eacute; et l&#39;irr&eacute;versibilit&eacute; des sympt&ocirc;mes cliniques chez un sous-groupe de ces maladies nous a incit&eacute; &agrave; &eacute;tudier si les prot&eacute;ines correspondant aux g&egrave;nes candidats affichent caract&eacute;ristiques subtiles d&#39;agr&eacute;gation de la prot&eacute;ine. Ici, nous montrons que dans des &eacute;chantillons de cerveau post-mortem d&#39;un groupe distinct des patients avec des ph&eacute;notypes des troubles affectifs ou de schizophr&eacute;nie, mais pas de sujets sains, des fractions importantes de DISC1 pouvaient &ecirc;tre identifi&eacute;es comme des agr&eacute;gats de prot&eacute;ine insoluble Sarkosyl froids. Un ph&eacute;notype de la perte de fonction a pu &ecirc;tre d&eacute;montr&eacute; pour DISC1 insoluble par la liaison supprim&eacute;e &agrave; une cl&eacute; DISC1 ligand, &eacute;l&eacute;ment de distribution nucl&eacute;aire 1 (NDEL1): dans les cellules de neuroblastome humain, DISC1 a forment des agr&eacute;gats d&eacute;tersif-r&eacute;sistantes, expression d&eacute;pendant qui n&#39;a pas pu interagir avec NDEL1 endog&egrave;ne. Recombinant (r) NDEL1 exprim&eacute; chez Escherichia coli s&eacute;lectivement li&eacute; un octam&egrave;re d&#39;un fragment de rDISC1, mais pas des dim&egrave;res ou des multim&egrave;res de haut poids mol&eacute;culaire, ce qui sugg&egrave;re un optimum d&#39;oligom&eacute;risation des interactions mol&eacute;culaires de DISC1 avec NDEL1. Pour maladie psychiatrique sporadique DISC1 li&eacute;e, nous proposons qu&#39;un m&eacute;canisme par lequel l&#39;atteinte cellulaire contr&ocirc;le auto-association de DISC1 m&egrave;ne &agrave; la multimerization excessive et la formation subs&eacute;quente des agr&eacute;gats d&eacute;tersif-r&eacute;sistantes, qui a abouti &agrave; la perte de la liaison du ligand, illustr&eacute;e ici par NDEL1. Nous concluons que l&#39;absence d&#39;interactions ligand oligom&egrave;re d&eacute;pendant de DISC1 peut &ecirc;tre associ&eacute; &agrave; la maladie mentale sporadique des ph&eacute;notypes mixtes.

Insolubilit&eacute; de perturb&eacute;-dans-schizophr&eacute;nie 1 perturbe oligom&egrave;re d&eacute;pendant des interactions par l&#39;&eacute;l&eacute;ment 1 de la distribution nucl&eacute;aire et est associ&eacute;e &agrave; la maladie mentale sporadique.

Unterbrochen-Schizophrenie-1 (DISC1) und andere Gene wurden vor kurzem als m&ouml;gliche Molekulare Akteure bei chronischen psychiatrischen Krankheiten wie affektive St&ouml;rungen und Schizophrenie identifiziert. Eine molekulare Mechanismen der wie diese Gene mit den meisten sporadischen F&auml;llen dieser Krankheiten verbunden sein k&ouml;nnen, bleibt unklar. Die chronische Natur und Unumkehrbarkeit der klinischen Symptome in eine Untergruppe dieser Krankheiten aufgefordert uns zu untersuchen, ob Proteine entsprechend Kandidatengene subtile Merkmale der Proteinanh&auml;ufung angezeigt. Hier zeigen wir, dass in Post-mortem Gehirn Proben von eine eigene Gruppe von Patienten mit Ph&auml;notypen von affektiven St&ouml;rungen oder Schizophrenie, aber keine gesunden Kontrollgruppen, erhebliche Br&uuml;che von DISC1 als kalte Sarkosyl-unl&ouml;slichen Protein-Aggregate identifiziert werden konnten. Ein Verlust der Funktion-Ph&auml;notyp k&ouml;nnte f&uuml;r unl&ouml;sliche DISC1 durch abgeschafft Bindung an eine zentrale DISC1-Liganden, nukleare Distribution-Element 1 (NDEL1) nachgewiesen werden: in menschlichen Neuroblastoma Zellen, gebildet DISC1 Ausdruck-abh&auml;ngigen, reinigungsresistente Aggregate, die Interaktion mit endogenen NDEL1 fehlgeschlagen. Rekombinante (R) NDEL1, ausgedr&uuml;ckt in Escherichia coli selektiv gebunden ein Octamer ein rDISC1 Fragment aber nicht Dimere oder hochmolekulare Multimere, Oligomerisierung optimal f&uuml;r Molekulare Interaktionen von DISC1 mit NDEL1 vorschlagen. F&uuml;r DISC1-bezogene sporadische psychiatrische Krankheit schlagen wir, dass ein Mechanismus zu &uuml;berm&auml;&szlig;igen Multimerization und anschlie&szlig;ende Bildung von reinigungsresistente Aggregate, wonach zellul&auml;ren Kontrolle &uuml;ber Self-association von DISC1 beeintr&auml;chtigt f&uuml;hrt ihren H&ouml;hepunkt in Verlust der Ligand-Bindung, hier am Beispiel von NDEL1. Wir schlie&szlig;en, dass das Fehlen von Oligomer-abh&auml;ngige-Ligand-Interaktionen von DISC1 sporadische Geisteskrankheit der gemischten Ph&auml;notypen zugeordnet werden kann.

Unl&ouml;slichkeit gest&ouml;rt-in-Schizophrenie 1 st&ouml;rt Oligomer-abh&auml;ngige Interaktionen mit nuklearen Distribution-Element 1 und sporadische psychische Krankheit zugeordnet ist.

1 Interrotto nella schizofrenia (DISC1) e altri geni sono stati identificati recentemente come potenziali giocatori molecolari nelle malattie psichiatriche croniche come disturbi affettivi e la schizofrenia. Un meccanismo molecolare di come questi geni possono essere collegati alla maggior parte dei casi sporadici di queste malattie rimane poco chiaro. La natura cronica e l&#39;irreversibilit&agrave; dei sintomi clinici in un sottogruppo di queste malattie ci ha spinti a indagare se le proteine corrispondenti ai geni candidati visualizzato sottili caratteristiche di aggregazione proteica. Qui, ci mostra che nei campioni di cervello post-mortem di un distinto gruppo di pazienti con fenotipi di disturbi affettivi o schizofrenia, ma i controlli non sani, frazioni significative di DISC1 potrebbero essere identificate come aggregati di proteina insolubile Sarkosyl freddi. Un fenotipo di perdita di funzione potrebbe essere dimostrato per Disco1 insolubile tramite l&#39;associazione abolita per un chiave DISC1 ligando, elemento di distribuzione nucleare 1 (NDEL1): nelle cellule di neuroblastoma umano, DISC1 formano aggregati resistenti agli detergenti, espressione-dipendente che non &egrave; riuscito a interagire con NDEL1 endogena. Ricombinante (r) NDEL1 espresso in Escherichia coli selettivamente associato un octamer di un frammento di rDISC1 ma non dimeri o multimeri ad alto peso molecolare, suggerendo un optimum di oligomerizzazione per interazioni molecolari del Disco1 con NDEL1. Per malattia psichiatrica sporadica DISC1-correlati, vi proponiamo che un meccanismo per cui alterato controllo cellulare moltiplicava di DISC1 conduce a multimerization eccessivo e conseguente formazione di aggregati resistenti agli detergenti, culminanti nella perdita del legame ligando, qui esemplificato da NDEL1. Possiamo concludere che l&#39;assenza di interazioni ligando oligomero-dipendente di DISC1 pu&ograve; essere associato con la malattia mentale sporadico di fenotipi misti.

Insolubilit&agrave; di turbativa-in-schizofrenia 1 sconvolge oligomero-dipendente interazioni con elemento di distribuzione nucleare 1 ed &egrave; associato con la malattia mentale sporadico.

&#x6700;&#x8FD1;&#x4E2D;&#x65AD;&#x5931;&#x8ABF; 1 &#xFF08;DISC1&#xFF09; &#x3068;&#x4ED6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x611F;&#x60C5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x9078;&#x624B;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x75C7;&#x4F8B;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x6027;&#x8CEA;&#x3068;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x6027;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x76F8;&#x5F53;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x306E;&#x5FAE;&#x5999;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x6C42;&#x3081;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x60C5;&#x969C;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5065;&#x5168;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x7CFB;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x8133;&#x306E;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5206;&#x6570; DISC1 &#x306E;&#x51B7;&#x305F;&#x3044; Sarkosyl &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x640D;&#x5931;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027; DISC1 &#x30AD;&#x30FC; DISC1 &#x914D;&#x4F4D;&#x5B50;&#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x306E;&#x8981;&#x7D20; 1 (NDEL1) &#x306B;&#x5EC3;&#x6B62;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;: &#x795E;&#x7D4C;&#x82BD;&#x816B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DISC1 &#x5185;&#x56E0;&#x6027; NDEL1 &#x3068;&#x306E;&#x5BFE;&#x8A71;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x5F0F;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3001;&#x6D17;&#x5264;&#x8010;&#x6027;&#x306E;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5927;&#x8178;&#x83CC;&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; &#xFF08;r&#xFF09; NDEL1&#x3001;8 &#x91CF;&#x4F53;&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x3084;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x91CF;&#x591A;&#x91CF;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F; rDISC1 &#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30E1;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x6700;&#x9069; DISC1 NDEL1 &#x3068;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x9593;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3002;DISC1 &#x95A2;&#x9023;&#x3001;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x306E;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0; DISC1 &#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x4F1A;&#x5408;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x904E;&#x5EA6;&#x306E;&#x591A;&#x91CF;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x6D17;&#x5264;&#x6027;&#x306E;&#x9AA8;&#x6750;&#x306E;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x3001;&#x3053;&#x3053; NDEL1 &#x3067;&#x4F8B;&#x793A;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3067;&#x6700;&#x9AD8;&#x6F6E;&#x306B;&#x9054;&#x3059;&#x308B;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; DISC1 &#x306E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x304C;&#x6DF7;&#x5408;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0D;&#x6EB6;&#x306E;&#x7834;&#x58CA;-&#x306B;-&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7; 1 &#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x8981;&#x7D20; 1 &#x3068;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x4F9D;&#x5B58;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x7CBE;&#x795E;&#x7684;&#x306A;&#x75C5;&#x6C17;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1 (DISC1)&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC790; &#xC120;&#xC218; &#xAC10;&#xC815; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xB4F1; &#xB9CC;&#xC131; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xCF00;&#xC774;&#xC2A4;&#xC758; &#xB300;&#xB2E4;&#xC218;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC;&#xC131; &#xC790;&#xC5F0;&#xACFC; &#xACBD;&#xD5D8; &#xD558;&#xC704; &#xADF8;&#xB8F9; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC758; irreversibility &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xD574;&#xB2F9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xBBF8;&#xBB18;&#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD45C;&#xC2DC; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xB77C;&#xB294; &#xBA54;&#xC2DC;&#xC9C0;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAC10;&#xC815; &#xC7A5;&#xC560; &#xB610;&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC758; &#xACE0;&#xAE30;&#xC640; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC758; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xB1CC; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; disc1&#xC758; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xBD84;&#xC218; &#xC218; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD560; &#xC218;&#xB294; &#xCC2C; Sarkosyl-&#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xD615; &#xD0A4; DISC1 &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC;, &#xD575; &#xBC30;&#xD3EC; &#xC694;&#xC18C; 1 (NDEL1)&#xC5D0; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; disc1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xC218;: &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; DISC1 &#xC0DD; ndel1&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558;&#xB294; &#xC2DD; &#xC885;&#xC18D;, &#xC138;&#xC81C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC9D1;&#xACC4;&#xB97C; &#xD615;&#xC131;. &#xB300;&#xC7A5;&#xADE0;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; (r) NDEL1 oligomerization &#xCD5C;&#xC801; DISC1 ndel1&#xC640;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC81C;&#xC548; rDISC1 &#xC870;&#xAC01; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC774;&#xD569;&#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xB7C9; multimers octamer&#xAC00; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. DISC1 &#xAD00;&#xB828; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC81C;&#xC548; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; DISC1 self-association &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC81C;&#xC5B4;&#xD560; &#xC190;&#xC0C1;&#xAC00; &#xBA74; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; multimerization&#xACFC; &#xC138;&#xC81C; &#xB0B4;&#xC131; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, &#xC5EC;&#xAE30; ndel1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; exemplified&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; culminating. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACB0;&#xB860; disc1&#xC758; oligomer &#xC885;&#xC18D; ligand &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC; &#xD63C;&#xD569;&#xB41C; &#xACE0;&#xAE30;&#xC758; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1&#xC758; insolubility &#xD575; &#xBC30;&#xD3EC; &#xC694;&#xC18C; 1 &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC885;&#xC18D; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC29;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;.

Interrumpido en esquizofrenia 1 (DISC1) y otros genes han sido identificados recientemente como jugadores potenciales moleculares en enfermedades psiqui&aacute;tricas cr&oacute;nicas tales como trastornos afectivos y esquizofrenia. Un mecanismo molecular de c&oacute;mo estos genes podr&iacute;an relacionarse con la mayor&iacute;a de los casos espor&aacute;dicos de estas enfermedades sigue siendo confuso. La naturaleza cr&oacute;nica y la irreversibilidad de los s&iacute;ntomas cl&iacute;nicos en un subgrupo de estas enfermedades nos impuls&oacute; a investigar si las prote&iacute;nas correspondientes a genes candidatos muestran caracter&iacute;sticas sutiles de la agregaci&oacute;n de la prote&iacute;na. A continuaci&oacute;n, os mostramos que en muestras de cerebro post mortem de un grupo distinto de pacientes con fenotipos de trastornos afectivos o esquizofrenia, pero los controles no sanos, importantes fracciones de DISC1 podr&iacute;an identificarse como agregados de prote&iacute;na insoluble en Sarkosyl fr&iacute;os. Un fenotipo de p&eacute;rdida de funci&oacute;n podr&iacute;a ser demostrado para DISC1 insoluble a trav&eacute;s suprimido Uni&oacute;n a un ligando de DISC1 clave, elemento de distribuci&oacute;n nuclear 1 (NDEL1): en las c&eacute;lulas de neuroblastoma humano, DISC1 forman agregados expresi&oacute;n dependiente, resistente al detergentes que no interact&uacute;an con NDEL1 end&oacute;geno. Recombinante (r) NDEL1 expresado en Escherichia coli selectivamente limitados un oct&aacute;mero de un fragmento de rDISC1 pero no d&iacute;meros o Mult&iacute;meros de alto peso molecular, lo que sugiere un grado &oacute;ptimo de Oligomerizaci&oacute;n de interacciones moleculares de DISC1 con NDEL1. Para enfermedad psiqui&aacute;trica espor&aacute;dica relacionados con DISC1, proponemos un mecanismo por el que deterior&oacute; el control celular sobre la autoasociaci&oacute;n de DISC1 conduce a excesiva multimerization y la posterior formaci&oacute;n de agregados de detergentes-resistentes, que culminaron en la p&eacute;rdida de ligando, ac&aacute; ejemplificado por NDEL1. Concluimos que la ausencia de interacciones ligando olig&oacute;mero dependiente de DISC1 puede asociarse con enfermedad mental espor&aacute;dica de fenotipos mixtos.

Insolubilidad de perturbado en esquizofrenia 1 interrumpe interacciones olig&oacute;mero dependiente con elemento de distribuci&oacute;n nuclear 1 y se asocia con enfermedad mental espor&aacute;dica.

Genetic studies have established a role of disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1) in chronic mental diseases (CMD). Limited experimental data are available on the domain structure of the DISC1 protein although multiple interaction partners are known including a self-association domain within the middle part of DISC1 (residues 403-504). The DISC1 C-terminal domain is deleted in the original Scottish pedigree where DISC1 harbors two coiled-coil domains and disease-associated polymorphisms at 607 and 704, as well as the important nuclear distribution element-like 1 (NDEL1) binding site at residues 802-839. Here, we performed mutagenesis studies of the C-terminal domain of the DISC1 protein (residues 640-854) and analyzed the expressed constructs by biochemical and biophysical methods. We identified novel DISC1 self-association motifs and the necessity of their concerted action for orderly assembly: the region 765-854 comprising a coiled-coil domain is a dimerization domain and the region 668-747 an oligomerization domain; dimerization was found to be a prerequisite for orderly assembly of oligomers. Consistent with this, disease-associated polymorphism C704 displayed a slightly higher oligomerization propensity. The heterogeneity of DISC1 multimers in vitro was confirmed with a monoclonal antibody binding exclusively to HMW multimers. We also identified C-terminal DISC1 fragments in human brains, suggesting that C-terminal fragments could carry out DISC1-dependent functions. When the DISC1 C-terminal domain was transiently expressed in cells, it assembled into a range of soluble and insoluble multimers with distinct fractions selectively binding NDEL1, indicating functionality. Our results suggest that assembly of the C-terminal domain is controlled by distinct domains including the disease-associated polymorphism 704 and is functional in vivo.

Oligomer assembly of the C-terminal DISC1 domain (640-854) is controlled by self-association motifs and disease-associated polymorphism S704C.

&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x6162;&#x6027;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5; (CMD) &#x786E;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;-1 (DISC1) &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6570;&#x636E;&#x53EF;&#x4F9B;&#x4E0A; DISC1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x57DF;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x4F46;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E92;&#x52A8;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34;&#x5DF2;&#x77E5;&#x5305;&#x62EC;&#x81EA;&#x7F14;&#x5408;&#x57DF;&#x5185; DISC1 &#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x90E8;&#x5206; &#xFF08;&#x6B8B;&#x7559; 403-504&#xFF09;&#x3002;DISC1 C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x57DF;&#x662F;&#x5728;&#x90A3;&#x91CC; DISC1 &#x6E2F;&#x53E3;&#x4E24;&#x5377;&#x7EBF;&#x5708;&#x57DF;&#x548C; 607 &#x548C; 704&#x3001; &#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x4EE5;&#x53CA;&#x91CD;&#x8981;&#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x5143;&#x7D20;&#x7684; 1 (NDEL1) &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x6B8B;&#x7559; 802-839 &#x5728;&#x539F;&#x59CB;&#x7684;&#x82CF;&#x683C;&#x5170;&#x8C31;&#x7CFB;&#x4E2D;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6267;&#x884C; DISC1 &#x86CB;&#x767D; (&#x6B8B;&#x7559; 640 854) &#x7684; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7814;&#x7A76;&#x548C;&#x5206;&#x6790;&#x751F;&#x7269;&#x5316;&#x5B66;&#x548C;&#x751F;&#x7269;&#x7269;&#x7406;&#x65B9;&#x6CD5;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x6784;&#x9020;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x65B0;&#x578B; DISC1 &#x81EA;&#x7F14;&#x5408;&#x56FE;&#x6848;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x534F;&#x8C03;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x6709;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#xFF1A; 765 854 &#x7EC4;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EBF;&#x5708;&#x76D8;&#x7ED5;&#x57DF;&#x533A;&#x57DF;&#x662F;&#x4E8C;&#x805A;&#x57DF;&#x548C;&#x8BE5;&#x533A;&#x57DF; 668-747 &#x9F50;&#x805A;&#x57DF; &#xFF1B;&#x4E8C;&#x805A;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x662F;&#x6709;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x7684;&#x5148;&#x51B3;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x4E00;&#x81F4;&#x8FD9;&#xFF0C;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x591A;&#x6001;&#x6027; C704 &#x663E;&#x793A;&#x7565;&#x9AD8;&#x9F50;&#x805A;&#x503E;&#x5411;&#x3002;DISC1 &#x4E32;&#x8054;&#x4F53;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#xFF0C;&#x786E;&#x8BA4;&#x4E86;&#x4E13;&#x95E8;&#x5411;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#x91CF;&#x591A;&#x805A;&#x4F53;&#x7684;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x786E;&#x5B9A; C &#x7EC8;&#x7AEF; DISC1 &#x7247;&#x6BB5;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x7247;&#x6BB5;&#x53EF;&#x8FDB;&#x884C; DISC1 &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;DISC1 C &#x7EC8;&#x7AEF;&#x57DF;&#x77AC;&#x6001;&#x8868;&#x793A;&#x65F6;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5B83;&#x7EC4;&#x88C5;&#x6210;&#x4E00;&#x7CFB;&#x5217;&#x7684;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x548C;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x591A;&#x805A;&#x4F53;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5206;&#x6570;&#xFF0C;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x7ED1;&#x5B9A; NDEL1&#x3001; &#x6307;&#x793A;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x57DF;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7531;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57DF;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x75BE;&#x75C5;&#x5173;&#x8054;&#x591A;&#x6001;&#x6027; 704 &#x63A7;&#x5236;&#x4F53;&#x5185;&#x6B63;&#x5E38;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x3002;

C &#x7EC8;&#x7AEF; DISC1 &#x57DF; &#xFF08;640-854) &#x7684;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#x5927;&#x4F1A;&#x662F;&#x7531;&#x81EA;&#x7F14;&#x5408;&#x56FE;&#x6848;&#x548C;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x591A;&#x6001;&#x6027; S704C &#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x3002;

Des &eacute;tudes g&eacute;n&eacute;tiques ont &eacute;tabli un r&ocirc;le de perturb&eacute; en schizophr&eacute;nie-1 (DISC1) dans les maladies mentales chroniques (CMD). Les donn&eacute;es exp&eacute;rimentales limit&eacute;es sont disponibles sur la structure de domaine de la prot&eacute;ine DISC1 bien que plusieurs partenaires d&#39;interaction sont connus, y compris un domaine autoassociation dans la partie m&eacute;diane du DISC1 (r&eacute;sidus 403-504). Le domaine C-terminal de DISC1 est supprim&eacute; dans le pedigree original d&#39;&eacute;cossais o&ugrave; DISC1 rec&egrave;le deux domaines coiled-coil et associ&eacute;s &agrave; la maladie des polymorphismes 607 et 704, ainsi que le site de liaison de (NDEL1) 1 distribution nucl&eacute;aire important &eacute;l&eacute;ment ressemblant aux r&eacute;sidus 802-839. Ici, nous avons effectu&eacute; des &eacute;tudes de mutagen&egrave;se du domaine C-terminal de la prot&eacute;ine DISC1 (r&eacute;sidus 640-854) et analys&eacute; les constructions exprim&eacute;es par des m&eacute;thodes biochimiques et biophysiques. Nous avons identifi&eacute; de nouveaux motifs d&#39;auto-association DISC1 et la n&eacute;cessit&eacute; de leur action concert&eacute;e pour l&#39;assemblage ordonn&eacute; : la r&eacute;gion 765-854 comprenant un domaine coiled-coil est un domaine de dim&eacute;risation et dans la r&eacute;gion de 668-747 un domaine d&#39;oligom&eacute;risation ; dim&eacute;risation s&#39;est av&eacute;r&eacute;e pour &ecirc;tre une condition sine qua non pour assemblage ordonn&eacute; d&#39;oligom&egrave;res. Conforme ce, polymorphisme associ&eacute;s &agrave; la maladie C704 affichent une propension d&#39;oligom&eacute;risation l&eacute;g&egrave;rement plus &eacute;lev&eacute;e. L&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; des multim&egrave;res DISC1 in vitro a &eacute;t&eacute; confirm&eacute;e avec une liaison de l&#39;anticorps monoclonal exclusivement &agrave; HMW multim&egrave;res. Nous avons &eacute;galement identifi&eacute; des fragments C-terminal DISC1 dans les cerveaux humains, sugg&eacute;rant que des fragments C-terminal peuvent proc&eacute;der de fonctions DISC1-d&eacute;pendantes. Lorsque le domaine C-terminal de DISC1 a &eacute;t&eacute; transitoirement exprim&eacute; dans les cellules, il est assembl&eacute; dans un &eacute;ventail de multim&egrave;res solubles et insolubles avec les fractions distinctes s&eacute;lectivement coinc&eacute;e NDEL1, indiquant les fonctionnalit&eacute;s. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;Assembl&eacute;e du domaine C-terminal est contr&ocirc;l&eacute;e par des domaines distincts, y compris le polymorphisme 704 associ&eacute;s &agrave; la maladie et qu&#39;elle est fonctionnelle in vivo.

Assembl&eacute;e oligom&egrave;re du domaine C-terminal DISC1 (640-854) est contr&ocirc;l&eacute;e par des motifs auto-association et polymorphisme associ&eacute;s &agrave; la maladie S704C.

Genetische Studien haben eine Rolle von gest&ouml;rt-Schizophrenie-in1 (DISC1) bei chronischen psychischen Erkrankungen (CMD) etabliert. Begrenzte experimentelle Daten stehen auf der Dom&auml;nenstruktur des Proteins DISC1, obwohl mehrere Interaktion Partner bekannt sind, darunter eine Self-association-Dom&auml;ne innerhalb der mittlere Teil des DISC1 (R&uuml;ckst&auml;nde 403-504). Die DISC1 C-terminalen Dom&auml;ne ist in der original schottischen Stammbaum gel&ouml;scht wo DISC1 zwei aufgerollte Spule Domains und Krankheit-verbundenen Polymorphismen bei 607 und 704, sowie die wichtige nukleare Verteilung Element wie 1 (NDEL1) Bindungsstelle am R&uuml;ckst&auml;nde 802-839 birgt. Hier f&uuml;hrten wir Mutagenese Studien der C-terminalen Dom&auml;ne des DISC1 Proteins (R&uuml;ckst&auml;nde 640-854) und die ausdr&uuml;ckliche Konstrukte von biochemischen und biophysikalischen Methoden analysiert. Wir neuartige DISC1 Self-association Motive und die Notwendigkeit ihrer konzertierte Aktion f&uuml;r geordnete Assembly identifiziert: die Region 765-854-bestehend aus eine Dom&auml;ne aufgerollte Spule ist eine Dimerisierung-Dom&auml;ne und der Region 668-747 eine Oligomerisierung Dom&auml;ne; Dimerisierung wurde als Voraussetzung f&uuml;r die ordnungsgem&auml;&szlig;e Montage Oligomeren gefunden. Einklang mit diesem, Krankheit-verbundenen Polymorphie angezeigt C0704 eine etwas h&ouml;here Oligomerisierung Neigung. Die Heterogenit&auml;t der DISC1 Multimere in-vitro wurde mit einer monoklonalen Antik&ouml;rper-Bindung ausschlie&szlig;lich auf HMW Multimere best&auml;tigt. Wir wurden auch C-terminalen DISC1 Fragmente im menschlichen Gehirn, was darauf hindeutet, dass C-terminalen Fragmente DISC1-abh&auml;ngigen Funktionen ausf&uuml;hren k&ouml;nnen. Wenn die DISC1 C-terminalen Dom&auml;ne vor&uuml;bergehend in Zellen ausgedr&uuml;ckt wurde, zusammengebaut es in eine Reihe von l&ouml;slichen und unl&ouml;slichen Multimere mit unterschiedliche Fraktionen selektiv binden NDEL1, angibt, Funktionalit&auml;t. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Assembly der C-terminalen Dom&auml;ne wird durch unterschiedliche Dom&auml;nen, darunter die Krankheit-verbundenen Polymorphie 704 gesteuert und ist funktional in Vivo.

Oligomer-Montage von der C-terminalen DISC1-Dom&auml;ne (640-854) wird durch Self-association Motive und Krankheit-verbundenen Polymorphie S704C gesteuert.

Studi genetici hanno stabilito un ruolo di turbativa-in-schizofrenia-1 (DISC1) nelle malattie mentali croniche (CMD). Dati sperimentali limitati sono disponibili sulla struttura della proteina DISC1 dominio anche se pi&ugrave; partner di interazione sono noti tra cui un dominio moltiplicava all&#39;interno della parte centrale del Disco1 (residui 403-504). Il dominio C-terminale DISC1 viene eliminato nel pedigree originale scozzese dove DISC1 porti due domini coiled-coil e polimorfismi associati a malattia a 607 e 704, nonch&eacute; il distribuzione nucleare importante elemento-come 1 (NDEL1) sito di legame a residui 802-839. Qui, abbiamo eseguito gli studi di mutagenesi del dominio C-terminale della proteina DISC1 (residui 640-854) e analizzati i costrutti espressi dai metodi biochimici e biofisici. Abbiamo identificato romanzo DISC1 moltiplicava motivi e la necessit&agrave; della loro azione concertata per assemblaggio ordinato: la regione 765-854 comprendente un dominio coiled-coil &egrave; un dominio di dimerizzazione e la regione 668-747 un dominio di oligomerizzazione; la dimerizzazione &egrave; stata trovata per essere un prerequisito per l&#39;assemblaggio ordinato di oligomeri. Coerente con questa, polimorfismo associato malattia C704 visualizzata una propensione oligomerizzazione leggermente superiore. L&#39;eterogeneit&agrave; dei multimeri DISC1 in vitro &egrave; stata confermata con un anticorpo monoclonale l&#39;associazione esclusivamente a HMW multimeri. Abbiamo anche individuato frammenti C-terminali DISC1 nel cervello umano, suggerendo che frammenti C-terminali potrebbero svolgere funzioni DISC1-dipendenti. Quando il dominio C-terminale DISC1 transitoriamente &egrave; stato espresso nelle cellule, assemblati in una gamma di multimeri solubili e insolubili con distinte frazioni selettivamente associazione NDEL1, che indica la funzionalit&agrave;. I nostri risultati suggeriscono che Assemblea del dominio C-terminale &egrave; controllata da domini distinti, tra cui il polimorfismo associato malattia 704 ed &egrave; funzionale in vivo.

Assemblea oligomero del dominio C-terminale DISC1 (640-854) &egrave; controllata da motivi moltiplicava e polimorfismo associato a malattia S704C.

&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x306B;-&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;-1 &#xFF08;DISC1&#xFF09; &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3; &#xFF08;CMD&#xFF09; &#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; DISC1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x69CB;&#x9020;&#x306B;&#x5229;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;&#x81EA;&#x5DF1;&#x4F1A;&#x5408;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185; DISC1 &#x306E;&#x4E2D;&#x592E;&#x90E8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C; &#xFF08;403 504 &#x6B8B;&#x57FA;&#xFF09;&#x3002;DISC1 C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F; DISC1 &#x306B;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30B3;&#x30A4;&#x30EB;&#x30C9; &#x30B3;&#x30A4;&#x30EB; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x591A;&#x578B; 607 &#x3068; 704, &#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6838;&#x5206;&#x5E03;&#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 1 (NDEL1) &#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3067;&#x6B8B;&#x7559; 802 839 &#x304C;&#x6E2F;&#x6E7E;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B8;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x30B9;&#x30B3;&#x30C3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x8840;&#x7D71;&#x3067;&#x524A;&#x9664;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; DISC1 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (&#x6B8B;&#x7559; 640 854) &#x306E; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5B9F;&#x884C;&#x3084;&#x767A;&#x73FE;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x7269;&#x7406;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5C0F;&#x8AAC; DISC1 &#x6709;&#x6A5F;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x6574;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x5354;&#x8ABF;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x306F;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;: &#x5730;&#x57DF; 765 854 &#x30B3;&#x30A4;&#x30EB;&#x30C9; &#x30B3;&#x30A4;&#x30EB; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B;&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x9818;&#x57DF; 668-747 &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30E1;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;; &#x3067;&#x3059;&#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5316;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x79E9;&#x5E8F;&#x3042;&#x308B;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x524D;&#x63D0;&#x6761;&#x4EF6;&#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x578B;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B; C704 &#x306F;&#x5C11;&#x3057;&#x9AD8;&#x3044;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30E1;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x50BE;&#x5411;&#x8868;&#x793A;&#x3002;DISC1 &#x591A;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x6027;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x7D50;&#x5408; HMW &#x591A;&#x91CF;&#x4F53;&#x306B;&#x6392;&#x4ED6;&#x7684;&#x306B;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3046;&#x3061; DISC1 &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x306E; C &#x672B;&#x7AEF; DISC1 &#x65AD;&#x7247;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;DISC1 C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x3001;&#x6C34;&#x6EB6;&#x6027;&#x3068;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x306E;&#x591A;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B; NDEL1 &#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x5206;&#x6570;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x7ACB;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA; C &#x672B;&#x7AEF;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30BA;&#x30E0; 704 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC; &#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA; C &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; DISC1 &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; (640-854) &#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x4F1A;&#x5408;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x30DD;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30BA;&#x30E0;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023; S704C &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB9CC;&#xC131; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658; (CMD)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;-1 (DISC1)&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xB85D; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; DISC1 &#xC911;&#xAC04; &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0;&#xC11C; self-association &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xB370;&#xC774;&#xD130; DISC1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; (&#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 403-504). DISC1 C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; DISC1 &#xB450; &#xCF54;&#xC77C; &#xCF54;&#xC77C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; polymorphisms 607&#xACFC; 704, 802-839 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD575; &#xBC30;&#xD3EC; &#xC694;&#xC18C; &#xAC19;&#xC740; 1 (NDEL1) &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBE44;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xC6D0;&#xB798; &#xC2A4;&#xCF54;&#xD2C0;&#xB79C;&#xB4DC; &#xD608;&#xD1B5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AD;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; DISC1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (640-854 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;)&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; mutagenesis &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC218;&#xD589; &#xD558; &#xACE0; &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xB9AC; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; &#xAD6C;&#xBB38; &#xBD84;&#xC11D;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xC124; DISC1 self-association &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640; &#xC9C8;&#xC11C; &#xC788;&#xB294; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACF5;&#xB3D9;&#xB41C; &#xC791;&#xC5C5;&#xC758; &#xD544;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4;: 765-854 &#xCF54;&#xC77C; &#xCF54;&#xC77C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC774;&#xBA70; dimerization &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC601;&#xC5ED; 668-747 oligomerization &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;; dimerization&#xC740; &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0;&#xC758; &#xC9C8;&#xC11C; &#xC788;&#xB294; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xC81C; &#xC870;&#xAC74;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774;, &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E4;&#xD615;&#xC131;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58; C704 &#xC57D;&#xAC04; &#xB192;&#xC740; oligomerization &#xC131;&#xD5A5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC;. DISC1 multimers &#xCCB4; &#xC678;&#xC758; &#xC774;&#xC885; HMW multimers &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC870;&#xAC01; DISC1 &#xC885;&#xC18D; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC218;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC758; C-&#xD130;&#xBBF8;&#xB110; DISC1 &#xC870;&#xAC01; &#xBC1C;&#xACAC;. DISC1 C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC140; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; transiently&#xB294;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; NDEL1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;, &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; &#xAC00;&#xC6A9;&#xC131;&#xACFC; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; multimers &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0; &#xC870;&#xB9BD;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; 704&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC81C;&#xC548;.

C &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; DISC1 &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; (640-854)&#xC758; oligomer &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; self-association &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; s704c&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Estudios gen&eacute;ticos han establecido un papel de perturbado en esquizofrenia-1 (DISC1) en enfermedades mentales cr&oacute;nicas (CMD). Datos experimentales limitados est&aacute;n disponibles en la estructura del dominio de la prote&iacute;na DISC1 aunque m&uacute;ltiples parejas de interacci&oacute;n se conocen como un dominio de autoasociaci&oacute;n dentro de la parte media del DISC1 (residuos 403-504). El dominio c-terminal de DISC1 se elimina en el pedigr&iacute; escoc&eacute;s original donde DISC1 alberga dos dominios coiled-coil y polimorfismos asociada a la enfermedad en 607 y 704, as&iacute; como el importante distribuci&oacute;n nuclear como elemento 1 (NDEL1) sitio de Uni&oacute;n en los residuos 802-839. Aqu&iacute;, realizamos estudios de mutag&eacute;nesis del dominio c-terminal de la prote&iacute;na DISC1 (residuos 640-854) y analizadas las construcciones expresadas por m&eacute;todos bioqu&iacute;micos y biof&iacute;sicos. Se identificaron nuevos motivos de autoasociaci&oacute;n DISC1 y la necesidad de su acci&oacute;n concertada para la Asamblea ordenada: la regi&oacute;n que comprende un dominio coiled-coil 765-854 es un dominio de dimerizaci&oacute;n y la regi&oacute;n 668-747 un dominio de Oligomerizaci&oacute;n; dimerizaci&oacute;n result&oacute; para ser un requisito previo para el conjunto ordenado de olig&oacute;meros. Consistente con este, asociada a la enfermedad polimorfismo C704 muestran una propensi&oacute;n de oligomerizaci&oacute;n ligeramente superior. La heterogeneidad de Mult&iacute;meros DISC1 in vitro fue confirmada con un enlace del anticuerpo monoclonal exclusivamente a Mult&iacute;meros HMW. Tambi&eacute;n se identificaron los fragmentos c-terminal DISC1 en cerebros humanos, sugiriendo que fragmentos c-terminal podr&iacute;an realizar funciones DISC1-dependientes. Cuando el dominio c-terminal de DISC1 transitorio fue expresado en las c&eacute;lulas, montado en una gama de Mult&iacute;meros soluble e insoluble con distintas fracciones selectivamente vinculante NDEL1, indicando la funcionalidad. Nuestros resultados sugieren que la Asamblea del dominio c-terminal es controlado por distintos dominios incluyendo el polimorfismo asociada a la enfermedad 704 y es funcional en vivo.

Asamblea olig&oacute;mero del dominio c-terminal DISC1 (640-854) es controlado por motivos de autoasociaci&oacute;n y polimorfismo asociada a la enfermedad S704C.

Interrumpido en esquizofrenia 1 (DISC1) tanto dysbindin han sido identificados como genes candidatos de esquizofrenia en estudios de ligamiento gen&eacute;tico independiente. Las prote&iacute;nas se han asignado funciones y distintas localizaciones subcelulares. Investigamos si ambas prote&iacute;nas convergen en un camino com&uacute;n espec&iacute;fico para la esquizofrenia o enfermedades mentales.

Convergencia de dos genes independientes de enfermedad mental en el nivel de prote&iacute;na: reclutamiento de dysbindin para celular invasor interrumpido-en-esquizofrenia 1 aggresomes.

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x4E2D;&#x65AD; 1 (DISC1) &#x548C; dysbindin &#x88AB;&#x5217;&#x4E3A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x8FDE;&#x9501;&#x7814;&#x7A76;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5DF2;&#x5206;&#x914D;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x662F;&#x5426;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x6C47;&#x805A;&#x6210;&#x7279;&#x5B9A;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x6216;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5171;&#x540C;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

&#x4E24;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0A;&#x7684;&#x6536;&#x655B;&#x6027;&#xFF1A; &#x5411;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x521B;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7; 1 aggresomes dysbindin &#x62DB;&#x8058;&#x3002;

Both disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1) and dysbindin have been identified as schizophrenia candidate genes in independent genetic linkage studies. The proteins have been assigned distinct subcellular locations and functions. We investigated whether both proteins converge into a common pathway specific for schizophrenia or mental diseases.

Convergence of two independent mental disease genes on the protein level: recruitment of dysbindin to cell-invasive disrupted-in-schizophrenia 1 aggresomes.

Perturb&eacute;-dans-schizophr&eacute;nie 1 (DISC1) tant obligatoire ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s comme des g&egrave;nes candidats schizophr&eacute;nie dans les &eacute;tudes de liaison g&eacute;n&eacute;tique ind&eacute;pendante. Les prot&eacute;ines ont &eacute;t&eacute; affect&eacute;s &agrave; des fonctions et des emplacements sous-cellulaires distincts. Nous avons examin&eacute; si les deux prot&eacute;ines convergent dans une voie commune sp&eacute;cifique pour la schizophr&eacute;nie ou de maladies mentales.

Convergence des deux g&egrave;nes ind&eacute;pendants de la maladie mentale au niveau de la prot&eacute;ine : recrutement d&#39;obligatoire &agrave; agr&eacute;somes cellulaire invasive perturb&eacute;-dans-schizophr&eacute;nie 1.

Unterbrochen-Schizophrenie-1 (DISC1) und Dysbindin wurden als Schizophrenie Kandidatengene in unabh&auml;ngigen Genkopplung Studien identifiziert. Die Proteine wurden unterschiedliche subzellularen Standorte und Funktionen zugewiesen. Wir wurde untersucht, ob beide Proteine in einen gemeinsamen Weg, die spezifisch f&uuml;r Schizophrenie oder psychischen Krankheiten konvergieren.

Konvergenz von zwei unabh&auml;ngigen Geisteskrankheit-Gene auf die Protein-Ebene: Rekrutierung von Dysbindin zu Zelle-invasive gest&ouml;rt-in-Schizophrenie 1 Aggresomes.

Sia perturbato nella schizofrenia 1 (DISC1) e DBNDD1 sono stati identificati come geni candidati schizofrenia negli studi di linkage genetico indipendente. Le proteine sono state assegnate le funzioni e distinte posizioni subcellulari. Abbiamo studiato se entrambi proteine convergono in un percorso comune specifico per schizofrenia o malattie mentali.

Convergenza di due geni malattia mentale indipendente sul livello della proteina: assunzione di DBNDD1 per cella-invasiva perturbato-in-schizofrenia 1 aggresomes.

&#x4E2D;&#x65AD;&#x5931;&#x8ABF; 1 &#xFF08;DISC1&#xFF09; &#x3068; dysbindin &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x9023;&#x9396;&#x7814;&#x7A76;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x5834;&#x6240;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5272;&#x308A;&#x5F53;&#x3066;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x4E21;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3084;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5171;&#x901A;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x53CE;&#x675F;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;

2 &#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x53CE;&#x675F;&#x6027;: &#x7D30;&#x80DE;&#x4FB5;&#x8972;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x306B;-&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7; 1 aggresomes &#x306B; dysbindin &#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1 (DISC1)&#xACFC; dysbindin &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804; &#xACB0;&#xD569; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; subcellular &#xC704;&#xCE58;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD560;&#xB2F9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xB610;&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xC218;&#xB834; &#xC5EC;&#xBD80; &#xC870;&#xC0AC;.

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC735;&#xD569;: &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xC785; &#xBC29;&#xD574;-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1 aggresomes&#xC5D0; dysbindin&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9;.

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x6162;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5F02;&#x79CD;&#x751F;&#x7269;&#x8D77;&#x6E90;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x6162;&#x6027;&#x6E10;&#x8FDB;&#x8111;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x6301;&#x4E45;&#x6027;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7D0A;&#x4E71;&#x4F1A;&#x5F15;&#x8D77;&#x4E0D;&#x5B89; proteostasis &#x4E2D;&#x589E;&#x52A0;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x7EA0;&#x7F20;&#x3001; &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6240;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x9274;&#x5B9A;&#x5C06;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x6F84;&#x6E05;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x56E0;&#x6B64;&#x9A8C;&#x5C38;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x6C47;&#x96C6;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6297;&#x4F53;&#x4ECE;&#x751F;&#x6210;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x627E;&#x51FA;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x3001; &#x7279;&#x5B9A;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6210;&#x529F;&#x5730;&#x786E;&#x5B9A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6297;&#x539F;&#x5B58;&#x5728;&#x5BF9;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458; collapsin &#x53CD;&#x5E94;&#x86CB;&#x767D; 1 (CRMP1) &#x4E8E;&#x751F;&#x5316;&#x7EAF;&#x51C0;&#x3001; &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3002;&#x5927;&#x578B;&#x82AC;&#x5170;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7EC4;&#x7FA4;&#x4E2D;&#x7684; CRMP1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5173;&#x8054;&#x5206;&#x6790; &#xFF08;n = 4651) &#x8BC1;&#x5B9E;&#x4E0E; DISC1 CRMP1 &#x6848;&#x53D1;&#x73B0;&#x573A;&#x7684;&#x7269;&#x8D28;&#x548C;&#x793E;&#x4F1A; anhedonia &#x5173;&#x8054; &#xFF08;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7; 1&#xFF09;-&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x7269;&#x7406;&#x548C;&#x793E;&#x4F1A; anhedonia &#x662F;&#x53EF;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x6027;&#x72B6;&#xFF0C;&#x672C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6162;&#x6027;&#x3001; &#x6D88;&#x6781;&#x75C7;&#x72B6;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x4E25;&#x91CD;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6784;&#x6210;&#x5FC3;&#x7406;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x4ECE;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x6C38;&#x751F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x955C;&#x50CF;&#x5F02;&#x5E38; CRMP1 &#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x6240;&#x663E;&#x793A;&#x7684; CRMP1 &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8840;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x4F5C;&#x7528;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;CRMP1 &#x662F;&#x65B0;&#x578B;&#x5019;&#x9009;&#x86CB;&#x767D;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x6027;&#x72B6;&#x76F4;&#x63A5;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0A;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92; DISC1 reelin &#x548C; DISC1 &#x901A;&#x8DEF;&#x4EA4;&#x6C47;&#x5904;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8DE8;&#x5B66;&#x79D1;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x6297;&#x539F;&#x5728;&#x9A8C;&#x5C38;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x4F9B;&#x7535;&#x6240;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5173;&#x8054;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x9274;&#x5B9A;&#x88AB;&#x8FC5;&#x901F;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x6210;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8840;&#x7684;&#x8BCA;&#x65AD;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7EC4;&#x5B66;&#x3001; &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x548C;&#x5E73;&#x79FB;&#x7684;&#x529E;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A; CRMP1 &#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x53CA;&#x5176;&#x57FA;&#x672C;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Schizophrenia is a chronic illness of heterogenous biological origin. We hypothesized that, similar to chronic progressive brain conditions, persistent functional disturbances of neurons would result in disturbed proteostasis in the brains of schizophrenia patients, leading to increased abundance of specific misfolded, insoluble proteins. Identification of such proteins would facilitate the elucidation of molecular processes underlying these devastating conditions. We therefore generated antibodies against pooled insoluble proteome of post-mortem brains from schizophrenia patients in order to identify unique, disease-specific epitopes. We successfully identified such an epitope to be present on collapsin-response mediator protein 1 (CRMP1) in biochemically purified, insoluble brain fractions. A genetic association analysis for the CRMP1 gene in a large Finnish population cohort (n = 4651) corroborated the association of physical and social anhedonia with the CRMP1 locus in a DISC1 (Disrupted-in-schizophrenia 1)-dependent manner. Physical and social anhedonia are heritable traits, present as chronic, negative symptoms of schizophrenia and severe major depression, thus constituting serious vulnerability factors for mental disease. Strikingly, lymphoblastoid cell lines derived from schizophrenia patients mirrored aberrant CRMP1 immunoreactivity by showing an increase of CRMP1 expression, suggesting its potential role as a blood-based diagnostic marker. CRMP1 is a novel candidate protein for schizophrenia traits at the intersection of the reelin and DISC1 pathways that directly and functionally interacts with DISC1. We demonstrate the impact of an interdisciplinary approach where the identification of a disease-associated epitope in post-mortem brains, powered by a genetic association study, is rapidly translated into a potential blood-based diagnostic marker.

Proteomic, genomic and translational approaches identify CRMP1 for a role in schizophrenia and its underlying traits.

La schizophr&eacute;nie est une maladie chronique d&#39;origine biologique h&eacute;t&eacute;rog&egrave;ne. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que, semblables aux conditions chronique progressive du cerveau, persistantes des perturbations fonctionnelles des neurones donnerait lieu &agrave; prot&eacute;ostasie perturb&eacute;s dans le cerveau des patients atteints de schizophr&eacute;nie, conduisant &agrave; une plus grande abondance de prot&eacute;ines mal repli&eacute;es, insolubles sp&eacute;cifiques. Identification de telles prot&eacute;ines faciliterait l&#39;&eacute;lucidation des m&eacute;canismes mol&eacute;culaires qui sous-tendent ces d&eacute;vastateurs des conditions. Donc, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; anticorps contre regroup&eacute;e proteome insoluble des cerveaux post mortem de patients atteints de schizophr&eacute;nie afin d&#39;identifier les &eacute;pitopes uniques, propres &agrave; la maladie. Nous avons identifi&eacute; avec succ&egrave;s un tel &eacute;pitope pour &ecirc;tre pr&eacute;sent sur la prot&eacute;ine 1 (CRMP1) de collapsin-r&eacute;ponse m&eacute;diateur dans les fractions de cerveau biochimiquement purifi&eacute;e, insoluble. Une analyse de liaison g&eacute;n&eacute;tique du g&egrave;ne de la CRMP1 dans une cohorte de la population finlandaise importante (n = 4651) corrobor&eacute; l&#39;association de l&#39;anh&eacute;donie physique et social avec le locus CRMP1 dans un DISC1 (Disrupted-dans-schizophr&eacute;nie 1)-fa&ccedil;on d&eacute;pendante. Anh&eacute;donie physique et social sont des caract&egrave;res h&eacute;r&eacute;ditaires, pr&eacute;sents sous forme de sympt&ocirc;mes chroniques, n&eacute;gatifs de la schizophr&eacute;nie et de d&eacute;pression majeure s&eacute;v&egrave;re, ce qui constitue des facteurs de vuln&eacute;rabilit&eacute; grave de la maladie mentale. &Eacute;tonnamment, les lign&eacute;es de cellules lymphoblasto&iuml;des provenant de patients schizophr&egrave;nes en miroir aberrante immunor&eacute;activit&eacute; CRMP1 en montrant une augmentation de l&#39;expression CRMP1, sugg&eacute;rant son r&ocirc;le potentiel comme marqueur diagnostique ax&eacute;e sur le sang. CRMP1 est une prot&eacute;ine de nouveaux candidats pour les caract&egrave;res de la schizophr&eacute;nie &agrave; l&#39;intersection des voies de DISC1 reelin et interagissant directement et de fa&ccedil;on fonctionnelle avec DISC1. Nous d&eacute;montrons l&#39;impact d&#39;une approche interdisciplinaire o&ugrave; l&#39;identification d&#39;un &eacute;pitope associ&eacute;s &agrave; la maladie dans les cerveaux post mortem, aliment&eacute; par une &eacute;tude de liaison g&eacute;n&eacute;tique, est rapidement traduite un marqueur potentiel de diagnostic sanguin.

Prot&eacute;omique, approches g&eacute;nomiques et translationnelles identifient CRMP1 pour un r&ocirc;le dans la schizophr&eacute;nie et ses traits sous-jacents.

Schizophrenie ist eine chronische Krankheit heterogene biologischer Herkunft. Wir die Hypothese, die, &auml;hnlich wie chronische progressive Gehirn Bedingungen, anhaltende Funktionsst&ouml;rungen von Nervenzellen f&uuml;hren w&uuml;rde gest&ouml;rt Proteostasis im Gehirn von Schizophrenie-Patienten, was zu erh&ouml;hten F&uuml;lle spezifischer misfolded, unl&ouml;slichen Proteine. Identifizierung von solchen Proteinen w&uuml;rde die Aufkl&auml;rung der molekularen Prozessen zugrunde liegen, diese verheerenden Bedingungen erleichtern. Um einzigartige, krankheitsspezifische Epitope zu ermitteln, haben wir daher Antik&ouml;rper gegen gepoolte unl&ouml;sliche Proteome von Post-Mortem Gehirn von Schizophrenie-Patienten generiert. Wir haben erfolgreich identifiziert, solch ein Epitop um biochemisch gereinigten, unl&ouml;slichen Gehirn Br&uuml;che auf collapsin-Wirkungs-Mediator Protein 1 (CRMP1) vorhanden sein. Eine genetische Assoziationsanalyse f&uuml;r das CRMP1-gen in einer gro&szlig;en finnischen Bev&ouml;lkerung-Kohorte (n = 4651) best&auml;tigt die Assoziation der physische und soziale Anhedonie mit der CRMP1-Locus in einem DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenie 1)-abh&auml;ngigen Weise. Physische und soziale Anhedonie vererbbare Merkmale, als chronische, negative Symptome der Schizophrenie und schweren Depressionen, so die schwere Sicherheitsl&uuml;cke Faktoren f&uuml;r psychische Krankheit vorhanden sind. Auff&auml;llig ist, gespiegelt Lymphoblastoidzellen Zelllinien von Schizophrenie-Patienten abgeleiteten aberrante CRMP1 Immunoreactivity zeigen eine Erh&ouml;hung des CRMP1 Ausdrucks, schl&auml;gt seine m&ouml;gliche Rolle als Blut-basierten diagnostischen Marker. CRMP1 ist ein neuartiges Kandidat-Protein f&uuml;r Schizophrenie Merkmale an der Kreuzung der reelin und DISC1 Wege, die direkt und funktional mit DISC1 interagiert. Wir zeigen die Auswirkungen der Interdisziplinarit&auml;t, wo die Identifizierung von einer Krankheit-verbundenen Epitop in Post-Mortem Gehirn, angetrieben durch eine genetische Assoziation Studie, rasch in einen potenziellen Blut-basierten diagnostischen Marker &uuml;bersetzt wird.

Proteomic, genomische und translationale Ans&auml;tze identifizieren CRMP1 f&uuml;r eine Rolle bei der Schizophrenie und seine zugrunde liegenden Z&uuml;ge.

Schizofrenia &egrave; una malattia cronica di origine biologica eterogenee. Abbiamo ipotizzato che, simili a condizioni croniche progressive cervello, persistenti disturbi funzionali dei neuroni si tradurrebbe in proteostasis disturbato nel cervello dei pazienti di schizofrenia, portando a maggiore abbondanza di specifiche proteine malpiegate, insolubile. Identificazione di tali proteine faciliterebbe la delucidazione dei processi molecolari alla base di queste devastanti condizioni. Abbiamo pertanto generato anticorpi contro proteome insolubile nel pool di cervelli post-mortem da pazienti con schizofrenia al fine di individuare gli epitopi unici, specifici per la malattia. Abbiamo identificato con successo tale un epitopo per essere presenti sulla proteina collapsin response mediator 1 (CRMP1) nelle frazioni di cervello biochimicamente purificato, insolubile. Un&#39;analisi di associazione genetica del gene CRMP1 in una coorte di popolazione finlandese (n = 4651) confermata l&#39;associazione dell&#39;anedonia fisica e sociale con il locus CRMP1 in un Disco1 (turbativa-in-schizofrenia 1)-modo dipendente. Anedonia fisica e sociale sono tratti ereditari, presenti come sintomi cronici, negativi di schizofrenia e di grave depressione maggiore, costituendo cos&igrave; fattori di vulnerabilit&agrave; grave malattia mentale. Sorprendentemente, linee cellulari linfoblastoidi derivati da pazienti con schizofrenia speculare aberrante immunoreattivit&agrave; CRMP1 mostrando un aumento dell&#39;espressione di CRMP1, suggerendo il suo ruolo potenziale come marcatore diagnostico basato su sangue. CRMP1 &egrave; una proteina del romanzo candidato per tratti di schizofrenia all&#39;incrocio tra la Relina e Disco1 percorsi che direttamente e funzionalmente interagisce con DISC1. Noi di dimostrare l&#39;impatto di un approccio interdisciplinare, dove l&#39;identificazione di un epitopo associata a malattia in cervelli post-mortem, alimentato da uno studio di associazione genetica, &egrave; tradotto rapidamente in un potenziale marcatore diagnostico basato su sangue.

Proteomic, approcci genomici e traslazionali identificano CRMP1 per un ruolo nella schizofrenia e tratti sottostante.

&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x7A2E;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x3068;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3001;&#x6162;&#x6027;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306F;&#x3001;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x305F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x8AA4;&#x3063;&#x3066;&#x6298;&#x308A;&#x305F;&#x305F;&#x307E;&#x308C;&#x305F;, &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x3055;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x306B;&#x652A;&#x4E71; proteostasis &#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x58CA;&#x6EC5;&#x7684;&#x306A;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x89E3;&#x660E;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x8133;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6297;&#x4F53;&#x6211;&#x3005;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x75C5;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3057;&#x3066;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x6642;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; 1 &#xFF08;CRMP1&#xFF09; &#x8133;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x7CBE;&#x88FD;, &#x4E0D;&#x6EB6;&#x6027;&#x753B;&#x5206;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x6210;&#x529F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30A3;&#x30F3;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x8A9E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x591A;&#x3044;&#x30B3;&#x30DB;&#x30FC;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CRMP1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x76F8;&#x95A2;&#x89E3;&#x6790; (n 4651 =) &#x7269;&#x7406;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x7121;&#x5FEB;&#x611F;&#x5354;&#x4F1A;&#x306F; DISC1 &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; CRMP1 &#x5EA7;&#x3068;&#x78BA;&#x8A3C; (Disrupted-&#x306B;-&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7; 1&#xFF09;-&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x7269;&#x7406;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x7121;&#x5FEB;&#x611F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7279;&#x5FB4;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3001;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x69CB;&#x6210;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x8CA0;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x307B;&#x3069;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x82BD;&#x7403;&#x69D8;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x7570;&#x5E38; CRMP1 &#x514D;&#x75AB;&#x8840;&#x6DB2;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x8A3A;&#x65AD;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;CRMP1 &#x5F0F;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DF;&#x30E9;&#x30FC;&#x3002;CRMP1 &#x65B0;&#x898F;&#x5019;&#x88DC;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; DISC1 &#x3068;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30FC;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068; DISC1 &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4EA4;&#x5DEE;&#x70B9;&#x3067;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x95A2;&#x9023;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x99C6;&#x52D5;&#x75C5;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x6B7B;&#x5F8C;&#x8133;&#x3067;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x8840;&#x6DB2;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x8A3A;&#x65AD;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5B66;&#x969B;&#x7684;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30AA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;, &#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3068;&#x4E26;&#x9032;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1; CRMP1 &#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x5F62;&#x8CEA;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xC774;&#xC885; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xAE30;&#xC6D0;&#xC758; &#xB9CC;&#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;, &#xB9CC;&#xC131; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xB450;&#xB1CC; &#xC870;&#xAC74;, &#xC601;&#xAD6C;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC29;&#xD574; proteostasis &#xD2B9;&#xC815; misfolded, &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD48D;&#xC694;&#xB97C; &#xC120;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xAC74; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBD84;&#xC790; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xD574;&#xBA85;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xACE0;&#xC720;, &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; epitopes &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD480;&#xB9C1;&#xB41C; &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC634;&#xC758; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC0DD;&#xC131;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD654;&#xD559;&#xC801; &#xC815;&#xD654;, &#xBD88;&#xC6A9; &#xC131; &#xB1CC; &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; collapsin &#xC751;&#xB2F5; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 1 (CRMP1)&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; epitope &#xAC19;&#xC740; &#xC2DD;&#xBCC4;. &#xD070; &#xD540;&#xB780;&#xB4DC; &#xC778;&#xAD6C; &#xCF54; &#xD638;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; CRMP1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xD611;&#xD68C; &#xBD84;&#xC11D; (n = 4651) CRMP1 &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xB294; disc1&#xC5D0; &#xBB3C;&#xB9AC;&#xC801;, &#xC0AC;&#xD68C;&#xC801; anhedonia &#xC5F0;&#xAD00; &#xB4B7;&#xBC1B;&#xCE68; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; (Disrupted-&#xC5D0;&#xC11C;-&#xC99D; 1)-&#xC885;&#xC18D; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C;. &#xBB3C;&#xB9AC;&#xC801;, &#xC0AC;&#xD68C;&#xC801; anhedonia &#xC0C1;&#xC18D; &#xD2B9;&#xC131;, &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xACFC; &#xC2EC;&#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810; &#xC694;&#xC18C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC758; &#xB9CC;&#xC131;&#xC801;&#xC778;, &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xD604;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD604;&#xC7AC;&#xB294;. &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C;, &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; lymphoblastoid &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD608;&#xC561; &#xAE30;&#xBC18; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB85C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; CRMP1 &#xC2DD;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90C;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xD0C8; &#xC120; CRMP1 immunoreactivity &#xBBF8;&#xB7EC;. CRMP1 DISC1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; reelin DISC1 &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAD50;&#xCC28;&#xB85C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xD608;&#xC561; &#xAE30;&#xBC18; &#xC9C4;&#xB2E8; &#xD45C;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xD6C4; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; epitope &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD611;&#xD68C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xBC88;&#xC5ED; &#xB41C; &#xD559; &#xC81C;&#xC801; &#xC811;&#xADFC;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Proteomic, &#xAC8C;&#xB188; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC29;&#xBC95; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xBC0F; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xD2B9;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; crmp1&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La esquizofrenia es una enfermedad cr&oacute;nica de origen biol&oacute;gico heterog&eacute;neo. Presumimos, similar a las condiciones de cerebro progresiva cr&oacute;nica, persistentes disturbios funcionales de las neuronas se traducir&iacute;a en proteostasis perturbado en los cerebros de pacientes de esquizofrenia, llevando a mayor abundancia de prote&iacute;nas mal plegadas, insolubles espec&iacute;ficas. Identificaci&oacute;n de tales prote&iacute;nas facilitar&iacute;a la elucidaci&oacute;n de los procesos moleculares subyacentes a estas devastadoras condiciones. Por lo tanto hemos generado anticuerpos contra combinado proteoma insoluble de post-mortem de cerebros de pacientes de esquizofrenia para identificar epitopos &uacute;nica, espec&iacute;fica de la enfermedad. Se identificaron con &eacute;xito tal un epitopo para estar presente en la prote&iacute;na del mediador de la respuesta collapsin 1 (CRMP1) en fracciones de cerebro bioqu&iacute;micamente purificada, insoluble. Un an&aacute;lisis gen&eacute;tico de la Asociaci&oacute;n para el gen de la CRMP1 en una cohorte de poblaci&oacute;n finlandesa (n = 4651) corrobor&oacute; la Asociaci&oacute;n de anhedonia f&iacute;sica y social con el locus CRMP1 en un DISC1 (interrumpi&oacute;-en-esquizofrenia 1)-manera dependiente. Anhedonia f&iacute;sica y social son los rasgos hereditarios, presentes como cr&oacute;nicos s&iacute;ntomas negativos de la esquizofrenia y depresi&oacute;n severa, as&iacute; que constituyen factores de vulnerabilidad grave de enfermedad mental. Sorprendentemente, l&iacute;neas de celulares linfoblastoides derivadas de pacientes de esquizofrenia espejan aberrante CRMP1 inmunoreactividad al mostrar un aumento de la expresi&oacute;n de CRMP1, sugiriendo su papel potencial como un marcador de diagn&oacute;stico basadas en la sangre. CRMP1 es una prote&iacute;na de nuevo candidato para caracter&iacute;sticas de la esquizofrenia en la intersecci&oacute;n de la Reelina y DISC1 v&iacute;as que directamente y funcionalmente interact&uacute;a con DISC1. Demostramos que el impacto de un enfoque interdisciplinario donde la identificaci&oacute;n de un epitopo asociada a la enfermedad en el cerebro de post-mortem, alimentado por un estudio de asociaci&oacute;n gen&eacute;tica, r&aacute;pidamente se traduce en un potencial marcador diagn&oacute;stico basadas en la sangre.

Verian Bader

Department of Neuropathology

Medical School Düsseldorf, Germany

Generation, Purification, and Characterization of Cell-invasive DISC1 Protein Species