ونحن نعترف: الدكتور توماس بوديمان في بورصة طوكيو SYSTEMS GMBH لبلده الفني الخبرات والمعدات التخصيص. جون فراي (باتيل شركة) والدكتور رودي جايجر (CH تكنولوجيز) لإجراء مناقشات مفيدة لهم. تيان وو، وسام Mboggo، أبريل ميلر، وسين دافيس (أمجين) للمساعدة في التجارب.

<ol>
	<li>Chapman, R. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacology+of+a+potent+and+selective+inhibitor+of+PDE4+for+inhaled+administration.">Pharmacology of a potent and selective inhibitor of PDE4 for inhaled administration.</a> Eur J Pharmacol. 643 (2-3), 274-281 (2010).</li><li>Phillips, J. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Btk+inhibitor+RN983+delivered+by+dry+powder+nose-only+aerosol+inhalation+inhibits+bronchoconstriction+and+pulmonary+inflammation+in+the+ovalbumin+allergic+mouse+model+of+asthma.">Btk inhibitor RN983 delivered by dry powder nose-only aerosol inhalation inhibits bronchoconstriction and pulmonary inflammation in the ovalbumin allergic mouse model of asthma.</a> J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 29 (3), 233-241 (2016).</li><li>Zecchi, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+drug+administration+route+on+drug+delivery+and+distribution+into+the+lung:+an+imaging+mass+spectrometry+approach.">Impact of drug administration route on drug delivery and distribution into the lung: an imaging mass spectrometry approach.</a> Eur J Mass Spectrom. 19 (6), 475-482 (2013).</li><li>Cooper, A. E., Ferguson, D., Grime, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimisation+of+DMPK+by+the+inhaled+route:+challenges+and+approaches.">Optimisation of DMPK by the inhaled route: challenges and approaches.</a> Curr Drug Metab. 13 (4), 457-473 (2012).</li><li>Leong, B. K., Coombs, J. K., Sabaitis, C. P., Rop, D. A., Aaron, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+morphometric+analysis+of+pulmonary+deposition+of+aerosol+particles+inhaled+via+intratracheal+nebulization,+intratracheal+instillation+or+nose-only+inhalation+in+rats.">Quantitative morphometric analysis of pulmonary deposition of aerosol particles inhaled via intratracheal nebulization, intratracheal instillation or nose-only inhalation in rats.</a> J Appl Toxicol. 18 (2), 149-160 (1998).</li><li>Pauluhn, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Overview+of+inhalation+exposure+techniques:+strengths+and+weaknesses.">Overview of inhalation exposure techniques: strengths and weaknesses.</a> Exp Toxicol Pathol. 57 Suppl 1, 111-128 (2005).</li><li>Wong, B. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+exposure+systems:+design,+methods+and+operation.">Inhalation exposure systems: design, methods and operation.</a> Toxicol Pathol. 35 (1), 3-14 (2007).</li><li>Phalen, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Inhalation Studies Foundations and Techniques. , (2009).</li><li>Siddiqui, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+eosinophilia+correlates+with+allergen+deposition+to+the+lower+respiratory+tract+in+a+mouse+model+of+asthma.">Pulmonary eosinophilia correlates with allergen deposition to the lower respiratory tract in a mouse model of asthma.</a> Clin Exp Allergy. 38 (8), 1381-1390 (2008).</li><li>Brain, J. D., Knudson, D. E., Sorokin, S. P., Davis, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+distribution+of+particles+given+by+intratracheal+instillation+or+by+aerosol+inhalation.">Pulmonary distribution of particles given by intratracheal instillation or by aerosol inhalation.</a> Environ Res. 11 (1), 13-33 (1976).</li><li>Liu, F., Li, W., Pauluhn, J., Trubel, H., Wang, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lipopolysaccharide-induced+acute+lung+injury+in+rats:+comparative+assessment+of+intratracheal+instillation+and+aerosol+inhalation.">Lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats: comparative assessment of intratracheal instillation and aerosol inhalation.</a> Toxicology. 304, 158-166 (2013).</li><li>Bivas-Benita, M., Zwier, R., Junginger, H. E., Borchard, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Non-invasive+pulmonary+aerosol+delivery+in+mice+by+the+endotracheal+route.">Non-invasive pulmonary aerosol delivery in mice by the endotracheal route.</a> Eur J Pharm Biopharm. 61 (3), 214-218 (2005).</li><li>Morello, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry-powder+pulmonary+insufflation+in+the+mouse+for+application+to+vaccine+or+drug+studies.">Dry-powder pulmonary insufflation in the mouse for application to vaccine or drug studies.</a> Tuberculosis (Edinb). 89 (5), 371-377 (2009).</li><li>Guillon, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+delivery+of+dry+powders+to+rats:+tolerability+limits+of+an+intra-tracheal+administration+model.">Pulmonary delivery of dry powders to rats: tolerability limits of an intra-tracheal administration model.</a> Int J Pharm. 434 (1-2), 481-487 (2012).</li><li>Pauluhn, J., Mohr, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+studies+in+laboratory+animals--current+concepts+and+alternatives.">Inhalation studies in laboratory animals--current concepts and alternatives.</a> Toxicol Pathol. 28 (5), 734-753 (2000).</li><li>Snipes, M. B., McClellan, R. O., Mauderly, J. L., Wolff, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Retention+patterns+for+inhaled+particles+in+the+lung:+Comparisons+between+laboratory+animals+and+humans+for+chronic+exposures.">Retention patterns for inhaled particles in the lung: Comparisons between laboratory animals and humans for chronic exposures.</a> Health Phys. 57 (Sup 1), 69-78 (1989).</li><li>Wright, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+dust-feed+mechanism.">A new dust-feed mechanism.</a> J Sci Inst. 27, 12-15 (1950).</li><li>Scheuch, G., Siekmeier, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+approaches+to+enhance+pulmonary+delivery+of+proteins+and+peptides.">Novel approaches to enhance pulmonary delivery of proteins and peptides.</a> J Physiol Pharmacol. 58 Suppl 5 (Pt 2), 615-625 (2007).</li><li>Phillips, J. E., Ji, L., Rivelli, M. A., Chapman, R. W., Corboz, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Three-dimensional+analysis+of+rodent+paranasal+sinus+cavities+from+X-ray+computed+tomography+(CT)+scans.">Three-dimensional analysis of rodent paranasal sinus cavities from X-ray computed tomography (CT) scans.</a> Can J Vet Res. 73 (3), 205-211 (2009).</li><li>Wolff, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Toxicology+studies+for+inhaled+and+nasal+delivery.">Toxicology studies for inhaled and nasal delivery.</a> Mol Pharm. , (2015).</li><li>Oldham, M. J., Phalen, R. F., Budiman, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparison+of+predicted+and+experimentally+measured+aerosol+deposition+efficiency+in+BALB/c+mice+in+a+new+nose-only+exposure+system.">Comparison of predicted and experimentally measured aerosol deposition efficiency in BALB/c mice in a new nose-only exposure system.</a> Aerosol Sci Technol. 43 (10), 970-977 (2009).</li><li>Cannon, W. C., Blanton, E. F., McDonald, K. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+flow-past+chamber:+an+improved+nose-only+exposure+system+for+rodents.">The flow-past chamber: an improved nose-only exposure system for rodents.</a> Am Ind Hyg Assoc J. 44 (12), 923-928 (1983).</li><li>Narciso, S. P., Nadziejko, E., Chen, L. C., Gordon, T., Nadziejko, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adaptation+to+stress+induced+by+restraining+rats+and+mice+in+nose-only+inhalation+holders.">Adaptation to stress induced by restraining rats and mice in nose-only inhalation holders.</a> Inhal Toxicol. 15 (11), 1133-1143 (2003).</li><li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. , (2011).</li><li>Zeng, X., Martin, G., Marriott, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation. , (2001).</li><li>O'Riordan, T. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Formulations+and+nebulizer+performance.">Formulations and nebulizer performance.</a> Respir Care. 47 (11), 1305-1313 (2002).</li><li>Pilcer, G., Amighi, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Formulation+strategy+and+use+of+excipients+in+pulmonary+drug+delivery.">Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery.</a> Int J Pharm. 392 (1-2), 1-19 (2010).</li><li>Mercer, T. T., Tillery, M. I., Newton, G. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+multi-stage,+low+flow+rate+cascade+impactor.">A multi-stage, low flow rate cascade impactor.</a> J. Aerosol Sci. 1 (1), 9-15 (1970).</li><li>Forbes, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Challenges+in+inhaled+product+development+and+opportunities+for+open+innovation.">Challenges in inhaled product development and opportunities for open innovation.</a> Adv Drug Deliv Rev. 63 (1-2), 69-87 (2011).</li><li>Alexander, D. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Association+of+inhalation+toxicologists+(AIT)+working+party+recommendation+for+standard+delivered+dose+calculation+and+expression+in+non-clinical+aerosol+inhalation+toxicology+studies+with+pharmaceuticals.">Association of inhalation toxicologists (AIT) working party recommendation for standard delivered dose calculation and expression in non-clinical aerosol inhalation toxicology studies with pharmaceuticals.</a> Inhal Toxicol. 20 (13), 1179-1189 (2008).</li><li>Hsieh, T. H., Yu, C. P., Oberdorster, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deposition+and+clearance+models+of+Ni+compounds+in+the+mouse+lung+and+comparisons+with+the+rat+models.">Deposition and clearance models of Ni compounds in the mouse lung and comparisons with the rat models.</a> Aerosol Sci Technol. 31 (5), 358-372 (1999).</li><li>Phillips, J. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=House+dust+mite+models:+will+they+translate+clinically+as+a+superior+model+of+asthma.">House dust mite models: will they translate clinically as a superior model of asthma.</a> J Allergy Clin Immunol. 132 (1), 242-244 (2013).</li><li>McGovern, T. K., Robichaud, A., Fereydoonzad, L., Schuessler, T. F., Martin, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+respiratory+system+mechanics+in+mice+using+the+forced+oscillation+technique.">Evaluation of respiratory system mechanics in mice using the forced oscillation technique.</a> JoVE. (75), e50172 (2013).</li><li>Storms, W. W., DoPico, G. A., Reed, C. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aerosol+Sch+1000.+An+anticholinergic+bronchodilator.">Aerosol Sch 1000. An anticholinergic bronchodilator.</a> Am Rev Respir Dis. 111 (4), 419-422 (1975).</li><li>Schanker, L. S., Mitchell, E. W., Brown, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Species+comparison+of+drug+absorption+from+the+lung+after+aerosol+inhalation+or+intratracheal+injection.">Species comparison of drug absorption from the lung after aerosol inhalation or intratracheal injection.</a> Drug Metab Dispos. 14 (1), 79-88 (1986).</li><li>Biju, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Steroidal+C-21+mercapto+derivatives+as+dissociated+steroids:+discovery+of+an+inhaled+dissociated+steroid.">Steroidal C-21 mercapto derivatives as dissociated steroids: discovery of an inhaled dissociated steroid.</a> Bioorg Med Chem Lett. 21 (21), 6343-6347 (2011).</li><li>West, L. J., Pierce, C. M., Thomas, W. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lysergic+acid+diethylamide:+Its+effects+on+a+male+asiatic+elephant.">Lysergic acid diethylamide: Its effects on a male asiatic elephant.</a> Science. 138 (3545), 1100-1103 (1962).</li><li>Boxenbaum, H., DiLea, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=First-time-in-human+dose+selection:+allometric+thoughts+and+perspectives.">First-time-in-human dose selection: allometric thoughts and perspectives.</a> J Clin Pharmacol. 35 (10), 957-966 (1995).</li><li>Spina, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Current+and+novel+bronchodilators+in+respiratory+disease.">Current and novel bronchodilators in respiratory disease.</a> Curr Opin Pulm Med. 20 (1), 73-86 (2014).</li><li>Degeorge, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Considerations+for+toxicology+studies+of+respiratory+drug+products.">Considerations for toxicology studies of respiratory drug products.</a> Regul.Toxicol.Pharmacol. 25 (2), 189-193 (1997).</li><li>McClellan, R. O., Henderson, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Concepts in Inhalation Toxicology. , (1989).</li><li>Patton, J. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+particle+has+landed--characterizing+the+fate+of+inhaled+pharmaceuticals.">The particle has landed--characterizing the fate of inhaled pharmaceuticals.</a> J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 23 Suppl 2, S71-S87 (2010).</li><li>Depreter, F., Pilcer, G., Amighi, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+proteins:+Challenges+and+perspectives.">Inhaled proteins: Challenges and perspectives.</a> Int J Pharm. 447 (1-2), 251-280 (2013).</li></ol>

جميع المؤلفين المستخدمة من قبل أمجين. وتدفع رسوم النشر لهذا هذا الفيديو المقال من قبل أمجين.

وقد وصفت نظام استنشاق الأنف فقط وتشغيله لتقديم الهباء الأدوية إلى الرئتين من القوارض. تقييد الحيوانات في أصحاب الأنف الوحيد هو طريقة تستخدم عادة لتعريض الحيوانات للمواد المحمولة جوا. وقد أجريت تجربة يدل على مضادات الكولين قصبي بروميد إبراتروبيوم 34 يمكن عكس أكثر قدرة ميثاكولين الناجم عن ضيق الشعب الهوائية عند تسليمها من جراء استنشاق الأنف الوحيد الذي الفئران مع ED 50 من 0،1 ميكروغرام / كغ المودعة الجرعة. وهناك حاجة إلى زيادة أكبر من 10 أضعاف الجرعة الفعالة للإبراتروبيوم لالقصبات بعد الولادة داخل الرغامى (ED 50 داخل الرغامى = 1.3 ميكروغرام / كغ، لا تظهر البيانات) التسليم. هذا ويرجع ذلك إلى نمط ترسب غير متجانس من المخدرات في الرئتين التي تنتجها الجرعات داخل الرغامى 3 و 5 و 10. 10 أضعاف، وزيادة الجرعة الفعالةوقد لوحظت فروق بين تقنيات الجرعات المستنشقة وداخل الرغامى لأدوية أخرى في وقت سابق من قبل الآخرين (4). نمط ترسب غير متجانس من المخدرات في الرئتين التي تنتجها الجرعات داخل الرغامى أيضا يبطئ امتصاص الدواء عن طريق الرئة 35، وخفض المعدل الذي المخدرات تدخل الدورة الدموية ويقلل من فرص رؤية الآثار الجانبية الجهازية. لذلك، لتحسين السلامة / فعالية (مؤشر العلاجية) 36 من الأدوية المستنشقة جديدة، يجب استخدام الأنف فقط تسليم الاستنشاق. سوف ترسب داخل الرغامى اعطاء تقدير دقيق للTI عن طريق توليد جرعات فعالة عالية خطأ في جرعات الرئة وانخفاض في الدورة الدموية. كما يتم تطوير عقاقير جديدة ألقاه طريق الاستنشاق، فإنه من الضروري أن تترجم بشكل مناسب جرعة دواء فعال من الدراسات قبل السريرية فعالية للتنبؤ وEFجرعة الإنسان ficacious للتجارب السريرية. وفاة الشائنة من Tusko الفيل 37 ويستشهد عادة في الكتابات التي تذكرنا استخدام التحجيم متسارعا للتنبؤ جرعات بين الأنواع المخدرات وأن الجرعات بين الأنواع المخدرات لا ينبغي استقراء خطيا على أساس مقارنة بسيطة من الجماهير الجسم. ومن الشائع استخدام نهج متسارعا مع الأس ب المغايرة النسبية 0.67 التنبؤ جرعات المخدرات الإنسان من فعالية قبل السريرية دراسات 38. باستخدام الماوس استنشاق ED 90 من 0،9 ميكروغرام / كغ للإبراتروبيوم، داعية متسارعا 0.67، كتلة جسم الفأر من 0.03 كجم، وكتلة الجسم البشري من 60 كغ. وED البشري حوالي 90 0.07 ميكروغرام / كغ ((0.9 * (0.03 / 60) (1 حتي 0،67) = 0.07) يمكن أن تحسب على النحو الإنسان جرعة المودعة توقع من البيانات الماوس لدينا، وهذا توقع قيمة مشابه للإنسان الفعلي جرعة المودعة فعالة من 0.26 ميكروغرام / كغ، والتي يمكن أن تحسب من تسليمها تفعلذاتها من 40 ميكروغرام 39 مقسوما على كتلة الجسم البشري من 60 كلغ مضروبا في الفم جزء استنشاق ترسب الرئوي البشري 16 0.4 ((40/60) * 0.4 = 0.26). تقديرا لجرعة الإنسان استنشاقه المودعة فعالة يساعد أيضا على التخطيط لجرعات تسليمها المستخدمة في الدراسات استنشاق السموم اللازمة للتجارب السريرية 40. المعدات المتخصصة وكمية كبيرة من مركب اختبار (كميات غرام) المطلوبة لالأنف فقط إيصال الدواء المستنشق يمكن أن يكون قيود كبيرة عند تطوير تقنية استنشاق الأنف الوحيد. A المدى المعايرة دون الحيوانات الحالية أمر ضروري إذا كنت بحاجة لجرعة محددة ل(عادة السموم وليس فعالية الجرعة / الاستجابة) دراسة، وهذا المدى المعايرة تتطلب المزيد من المخدرات لتكون متوفرة. هذا المدى المعايرة ضروري لأن الخصائص الفيزيائية من كل دواء / صياغة يمكن أن تختلف يكفي أن تؤثر بشكل كبير على جرعة المودعةمن المخدرات في الرئتين. مطلوب تعظيم الاستفادة من معدلات الهواء والأعلاف المخدرات إلى المولد الهباء الجوي خلال الفترة السابقة المعايرة لتحقيق حجم الجسيمات الهباء وتركيز للجرعة المحددة المطلوبة. في حين أن معدلات الهواء والأعلاف المخدرات الهباء الجوي مولد المقترحة في الأساليب هي نقطة انطلاق معقولة، هناك إمكانية أن لصياغة دواء معين سيتم إنشاء غير استنشاق (حجم الجسيمات&gt; 5 ملم) الهباء الجوي. في مرحلة ما قبل السريرية، هناك كثير من الأحيان لا يكفي المخدرات متاحة للقيام المدى المعايرة وأنه من المستحيل أن تعرف مسبقا ما الجرعات (إن وجدت) والدخول في الرئتين. أيضا، يتم إنتاج الكهرباء الساكنة أثناء عملية توليد الهباء الجوي، ويمكن أن تؤثر على الوقت اللازم للتركيز الهباء الجوي للتوازن. ومن المهم أن الأرض بشكل صحيح المعدات للحد من تهمة ثابتة. وثمة خيار آخر للحد من الكهرباء الساكنة لإضافة الرطوبة إلى الهواء تزويد وحدة استنشاق، لزيادة التوصيل وتبديد رسوم كهرباء على جسيمات 25. ترطيب الهواء تزويد المولد الهباء الجوي غير مطلوب للراحة الحيوانية خلال (&lt;1 ح) دورات قصيرة الجرعات ولكن ينبغي النظر في حال استخدام الجرعات مرات أطول. يمكن أن يتم تسليم الأدوية إلى الرئتين من الحيوانات عن طريق استنشاق الأنف الوحيد السلبي أو أساليب إدارة داخل الرغامى المباشرة التي تجاوز ترسب البلعوم. يستخدم الأنف الوحيد تسليم استنشاق عادة في مجال استنشاق السموم 41 ولكنها تستخدم لماما في عملية اكتشاف الدواء في وقت مبكر. وهناك حاجة إلى فريق بحثي متعدد التخصصات لإجراء دراسات استنشاق الأنف الوحيد نظرا ل: الحاجة إلى كميات كبيرة من المخدرات، والمعرفة المتخصصة المطلوبة لصياغة وتوليد، وتوصيف هباء. تشغيل المعدات المعقدة، وقياس نجاعة الأدوية في نماذج حيوانية من أمراض الجهاز التنفسي. وتستخدم تقنيات التوصيل الموصوفة هنا لتطوير األصغرل جزيء استنشاق المخدرات ولكن في المستقبل يمكن تطبيقها لتطوير البيولوجية المستنشقة 42 و 43. نأمل الإجراءات والنصائح موثقة في هذه المخطوطة سيسهل الجديد قبل السريري اكتشاف الأدوية والسموم الباحثين لاكتساب المهارات اللازمة لتوصيل الأدوية إلى القوارض عن طريق الاستنشاق الهباء الجوي.

وهناك العديد من المزايا لإدارة استنشاق المخدرات لعلاج أمراض الجهاز التنفسي. تسليم استنشاق ينطبق كيل العلاجية مباشرة إلى موقع العمل، والرئتين. وتركيز المحلية عالية من المخدرات في الرئتين يقدم ميزة كبيرة أن يقلل جرعة والتعرض النظامية، ويزيد فعالية. هذه هي ميزة الهامة التي يمكن أن تزيد إلى حد كبير ارتفاع مؤشر العلاجية (TI، نسبة جرعة من المخدرات التي تسبب الآثار الجانبية على جرعة من المخدرات التي توفر فعالية) من المخدرات. وقد أثبتت استنشاق β 2 منبهات الأدرينالية، القشرية، والأدوية المضادة للالكوليني فعال في تحسين وظائف الرئة لدى المرضى الذين يعانون من الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن، مع التقليل من الآثار الجانبية الجهازية (عدم انتظام دقات القلب، المناعة، والإمساك) لاحظ عندما تؤخذ هذه الأدوية عن طريق الفم. أصناف الأدوية الجديدة (على سبيل المثال، PDE4 مثبطات (1) ومثبطات BTK 2) لديها مؤخراأثبتت فعاليتها في تحسين وظائف الرئة في نماذج الأمراض الحيوانية ما قبل السريرية ولكن، على غرار بيتا 2 ناهضات، القشرية، والأدوية المضادة للالكوليني، يعانون من الآثار الجانبية الجهازية التي يمكن التقليل من تسليم استنشاقه. بسبب التكلفة الإضافية لتطوير عقاقير عن طريق الفم استنشق مقابل، ينبغي النظر في صيغة استنشاق فقط لمؤشرات الجهاز التنفسي بعد تناوله عن طريق الفم / المنهجية الناجحة تكشف جرعة الحد من الآثار الجانبية النظامية على أساس آلية. قبل سريريا، هي الأمثل المركبات استنشاقه لزيادة TI، الأمر الذي يتطلب في قياسات الجسم الحي فعالية والآثار الجانبية. في البداية يمكن إجراء هذه القياسات في المقايسات منفصلة، ​​وعادة ما يكون قياس تسليمها موضعيا فعالية وتسليمها للنظام قياس الآثار الجانبية، ولكن لمقارنة حقا المركبات، يجب أن تقاس فعالية والآثار الجانبية في نفس الحيوانات بعد استنشاقه الإدارة. وهذا يتطلب دراسات الجرعة / الاستجابة التي ميلانhieve ما يكفي من مجمع تدار إلى الرئتين للحث على الآثار الجانبية قابلة للقياس. الطريقة الوحيدة حاليا لتوزيع موحد جرعات كبيرة من الدواء إلى الرئتين لحيوانات صغيرة متعددة في وقت واحد هو الأنف الوحيد استنشاق 3 و 4 و 5. وقد استعرض نقاط القوة والضعف في تقنيات استنشاق مختلفة مؤخرا 6، 7، 8. يرجى ملء المعدات المتخصصة وكمية كبيرة من اختبار مركب (كميات غرام) الأنف فقط إيصال الدواء المستنشق، ولكن إثبات صحة مفهوم دراسات قد يكون ممكنا بوسائل أخرى. عندما كمية من المخدرات محدودة (كميات ملغ)، وأساليب الإدارة المباشرة هي خيار ولكن كل يعانون من ترسب غير متجانسة، مع المزيد من المخدرات تتركز على طول المجاري التنفسية المركزية، وأقل أيضا ممثلة في متني / السنخيةالمناطق 3 و 4 و 5. الجرعة الفعالة التي ألقاها تقطير المباشر هو أعلى دائما ولا يمكن أبدا مقارنة مباشرة لجرعات استنشاق 4. طرق تقطير المباشرة بما في ذلك الأنف 9، السائل داخل الرغامى 10 و 11 و رذاذ تقطير 12، أو الجاف مسحوق نفخ 13 و 14 يمكن أن تستخدم كأداة فحص لتحديد نطاق الجرعة تقريبي للدراسات استنشاق الأنف الوحيد لاحقة، أو لتحديد ترتيب فعالية / سمية لسلسلة من العقاقير المماثلة هيكليا 15. نظرا لنمط الهوائية ترسب المركزي، قد تكون أساليب الإدارة المباشرة أكثر فائدة لتحديد الآثار المترتبة على المركبات التي تعمل على الخطوط الجوية المركزية (موسعات القصبات أو مثبطات الخلايا البدينة) من طن الرئة الطرفية (مضادات الالتهاب). وخلافا للبشر، الذين يمكن أن يستنشق جرعة كبيرة من الهباء الجوي المركزة من استنشاق نفسا عميقا واحد، وتوليد المستمر لللتنفس (0،5-5 ميكرون الشامل قطر الهوائية المتوسط، MMAD) الهباء الجوي، لمدة تصل إلى ساعة واحدة، وذلك لإيداع جرعة دواء فعال في الرئتين القوارض التنفس بصورة تلقائية في نظام استنشاق الأنف الوحيد (16). مولدات الهباء الجوي (البخاخات طائرة أو رايت الغبار تغذية 17) التي يمكن أن تنتج باستمرار المطلوب حجم الهباء الجوي الجسيمات وتركيز للدراسات استنشاق الأنف فقط ليست فعالة جدا في توليد عالية الجودة (للتنفس) الهباء الجوي. معدلات التغذية المخدرات إلى هذه المولدات الهباء الجوي للقويا (IC 50 مساء إلى نانومتر في المقايسات الفنية خلية القائم) المركبات هي عادة في 1-10 ملغ مجموعة / دقيقة، وعادة ما تكون أقل من 1٪ من أن الهباء الجوي المخدرات يجعلها إلى منطقة التنفس من الحيوانات(شكل 1). العديد من الجسيمات المتولدة كبيرة جدا (&gt; 5 ميكرون) لدخول الرئتين وتتم إزالة من قبل المصنف الهباء الجوي (ما قبل فاصل أو الإعصار مع النقطة الفاصلة 5 ميكرون) لتجنب جرعة كبيرة من المخدرات في الأنف. إضافة إلى عدم كفاءة أنظمة استنشاق الأنف الوحيد هو صغير نطاق حجم الجسيمات (0،5-5 ميكرون MMAD) للجسيمات استنشاق. العديد من جسيمات الهباء الجوي أقل من 0.5 ميكرون والزفير (مثل دخان السجائر) ولم تودع في الرئتين 18. أيضا، فإن العديد من &quot;أكبر&quot; جسيمات الهباء الجوي (~ 5 ميكرون) يتم امتصاصها الودائع في الأنف أو نقلها عن طريق إزالة مخاطي هدبي نحو الجزء الخلفي من الحلق حيث يتم ابتلاعها أنها في المعدة 19. عند استخدام استنشاق الأنف فقط، والجرعة المودعة في الأنف هي دائما أكبر من الجرعة المودعة في الرئتين والجرعة الأنف يمكن أن تسهم في التعرض النظامية والآثار الجانبية (20). بطبيعتها، درو استنشاقهز جرعات صغيرة (في حدود ميكروجرام) التقليل من أي النظامية احتمال الآثار الجانبية لعقار تمتصه الأنف والرئة، أو الأنسجة في الجهاز الهضمي. حتى عندما يكون حجم الجسيمات من الهباء الجوي التي تزود بها الحيوانات هو في حدود استنشاق، أي بمعدل 4٪ فقط من جزيئات الهباء الجوي الذي جعله في منطقة التنفس إيداع الحيوانات في الرئتين. أكثر كفاءة مولدات الهباء الجوي المتاحة، ولكن البخاخات طائرة ورايت تغذية الغبار لا مثيل لها لقدرتها على إنتاج الهباء الجوي المستمرة من مختلف تركيبات المساحيق السائلة والجافة، على التوالي. الهباء الجوي للاستنشاق من قبل الفاصل يمر في وحدة استنشاق التعرض الأنف الوحيد 21 يستند على تدفق الماضي تصميم الأنف 22. وحدة استنشاق ديها 3 طبقات (ترد اثنين فقط من طبقات في الشكل 1) وكل الطبقة تحتوي على 10 منافذ التعرض للحيوانات وأخذ العينات الهباء الجوي. وتقع الموانئ محيطيا حول مntral الهباء الجوي الجلسة. توضع الفئران واعية في أصحاب الزجرية الزجاج (6 بوصات طويلة من قبل بوصة قطرها 1.2) والتنفس محتويات الهباء الجوي من وحدة استنشاق. لا تأقلم الفئران لأجهزة ضبط النفس 23. وقد أظهرت التجارب السابقة أن الفئران تتسامح أنبوب ضبط النفس من أقل من مدة ساعة وبالمثل، مع أو بدون التكيف 2. تم تصميم وحدة استنشاق لتقديم الهباء الدواء مباشرة إلى الرئتين من الحيوانات مع تجنب التعرض للمشغلين. ورجولية / سمية هذه الأدوية عادة ما تستخدم ضوابط السلامة الهندسية غير معروفة ومتعددة لتجنب التعرض للمشغلين. يجب على المشغلين دائما ارتداء معدات الوقاية الشخصية (القفازات، والمعاطف مختبر، تنفس ونظارات السلامة). الجلسة الكاملة الخارجي للوحدة استنشاق تحت الضغط السلبي في جميع الأوقات أثناء التشغيل، مما يسمح لإزالة آمنة من واحد أو مجموعة من الحيوانات withoالتحرير بقطع المولد الهباء الجوي. ويرد وحدة استنشاق أيضا في الضميمة الثانوية الحفاظ على ضغط سلبي عن طريق منفذ العادم في السقف لمنع أي محاولة للهرب من الهباء الجوي في الغرفة في حالة عطل. يتم تصفية كل الهواء المتدفقة من النظام استنشاق عن طريق فلتر HEPA قبل إطلاقها في البيئة. تم شراء نظام التعرض الأنف الوحيدة المستخدمة في هذه المخطوطة من بائع واحد (انظر الجدول التكميلي من المواد).

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Nose-only exposure inhalation unit</td>
			<td>TSE systems</td>
			<td>700100-KNES-040-ss</td>
			<td>Custom configurations available</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DACO data acquisition system</td>
			<td>TSE systems</td>
			<td>700400-PRO-C-D/1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MC One Jet Mill</td>
			<td>Jetpharma</td>
			<td>DEC MicroJet 10</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Turbula Mixer</td>
			<td>GlenMills Inc</td>
			<td>T2F</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Micronized Lactose</td>
			<td>DFE Pharma</td>
			<td>Lactohale 200</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hydraulic press</td>
			<td>Specac</td>
			<td>GS15011</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cascade impactor filters</td>
			<td>Pall Life Sciences</td>
			<td>7219</td>
			<td>Emfab filter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Absolute filters</td>
			<td>Whatman</td>
			<td>10370302</td>
			<td>5 cm diameter</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Real time aerosol monitor 
			Microdust Pro Monitor</td>
			<td>Casella</td>
			<td>CEL-712</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ipratropium bromide</td>
			<td>Spectrum Chemical</td>
			<td>I1178</td>
			<td>pre-micronized</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>flexiVent FX1 system</td>
			<td>scireq</td>
			<td>FV-FXCS</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

dry powder and nebulized aerosol inhalation of pharmaceuticals delivered to mice using a nose-only exposure system

يتم التعامل مع أمراض الجهاز التنفسي مثل الربو الانسداد المزمن ومرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) حاليا العقاقير المضادة للالتهابات وقصبي المستنشقة. وعلى الرغم من توافر علاجات متعددة، سواء الأمراض تتزايد المخاوف الصحية العامة. غالبية مرضى الربو يتم التحكم جيدا في العلاجات المستنشقة الحالية ولكن عددا كبيرا من المرضى الذين يعانون من الربو الحاد ليسوا كذلك. الربو يصيب ما يقدر بنحو 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم وحوالي 20 في المئة لديها شكل حاد من المرض. وعلى النقيض من الربو، وهناك عدد قليل من العلاجات الفعالة لمرض الانسداد الرئوي المزمن. ما يقدر ب 10٪ من السكان COPD والاتجاه في معدلات الوفيات في ازدياد لمرض الانسداد الرئوي المزمن، بينما تتناقص عن الأمراض الرئيسية الأخرى. على الرغم من أن الأدوية النامية من أجل تسليم المستنشق هو التحدي، وحدة استنشاق الأنف الوحيد تمكن التسليم المباشر للأدوية جديدة لالرئة القوارض للفعالية وسلامة / علم السموم الدراسات ما قبل السريرية. توصيل الدواء المستنشقله مزايا متعددة لأمراض الجهاز التنفسي، حيث تركيز عال في الرئة يحسن فعالية ويقلل من الآثار الجانبية الجهازية. الكورتيزون وموسعات القصبات استنشاق الاستفادة من هذه المزايا والتسليم استنشاقه قد عقد أيضا محتمل لعلاجات بيولوجية في المستقبل. وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين القوارض، البيانات الأساسية المطلوبة قبل البدء في التطوير السريري.

تم حل بروميد قصبي إبراتروبيوم في محلول ملحي 0.9٪ عند تركيز 1 ملغ / مل. وقد شغل حقنة 100 مل مع الحل صياغة إبراتروبيوم وتم إدراج حقنة في ضخ حقنة وضع لتغذية البخاخات طائرة (الشكل 1) في معدل التدفق من 1 مل / دقيقة. تفعيل نظام مراقبة للوحدة استنشاق يبدأ / تدفق الهواء دقيقة 10 L إلى البخاخات طائرة، و 5 L / دقيقة تدفق الهواء التخفيف إلى غرفة التخفيف، و 15.5 لتر / دقيقة من تدفق الهواء فراغ لرسم الهباء الجوي المخدرات من وحدة استنشاق بمجرد أن يمر الأنف من الفئران. تم تنشيط ضخ حقنة في الوقت الحقيقي مضخة رصد الهباء الجوي العينة. تم إدراج أربعة وعشرين الفئران في وحدة استنشاق بعد يؤكد رصد الهباء الجوي في الوقت الحقيقي وتركيز الهباء الجوي في وحدة استنشاق تأتي إلى التوازن (15-30 دقيقة، الشكل 2). مضخات العينة للمرشح المطلق (1 لتر / دقيقة) وشلالتحولت المسبار (0.5 لتر / دقيقة) على مرة واحدة تم ربط جميع الفئران إلى وحدة استنشاق. تمت إزالة أول مجموعة من 8 الفئران من وحدة استنشاق بعد 5 دقائق، المجموعة الثانية بعد 15 دقيقة، والمجموعة الثالثة بعد 45 دقيقة. وقد تم قياس الشعب الهوائية 32 حيث أن الزيادة في الجهاز التنفسي مقاومة النظام (RRS) لجرعة واحدة من مرذذ ميثاكولين (30 ملغ / مل) تسليم 2 ساعة بعد الجرعات إبراتروبيوم باستخدام جهاز التنفس الصناعي القوارض 33. الزيادة في المئة في RRS لكل حيوان، وتحسب كما أقصى RRS خلال فترة 3 دقيقة بعد ميثاكولين مرذذ (Rmax) ناقص قيمة RRS لقياس خط الأساس قبل ميثاكولين (Rbase) مقسوما على Rbase (٪ زيادة في RRS = (Rmax -Rbase) / Rbase)، كانت تستخدم ل quantitate في الشعب الهوائية. تم حل الهباء الجوي تترسب على المرشحات سلسلة المسبار ومرشح المطلق خلال دقيقة و 45 للتعرض الهباء الجوي في<html> 50٪ أسيتونيتريل وكتلة إبراتروبيوم quantitated بواسطة HPLC (الجدول 1). تم احتساب MMAD س / GSD من الهباء الجوي إبراتروبيوم أن تكون 1.7 س / 1.5 ميكرومتر (الشكل 3) وجزء ترسب (DF) من 0.037 بالنسبة للفئران استخدمت لالهباء الجوي مع MMAD من 1.7 ميكرومتر (الشكل 4). وكان جزء قابل للاستنشاق (IF) (1)، تم تمرير الهباء الجوي من خلال ما قبل الفاصل لإزالة الجزيئات غير استنشاق. تم حساب متوسط ​​تركيز إبراتروبيوم في الهباء الجوي (0.5 ميكروغرام / لتر) من كتلة إبراتروبيوم على مرشح المطلق (22 ميكروغرام) مقسوما على معدل تدفق الهواء سحبت من خلال فلتر (1 لتر / دقيقة) مضروبا في وقت أخذ العينات (45 دقيقة). وكان متوسط ​​وزن الجسم من الفئران 0.019 كجم، وكان يحسب لها تهوية دقيقة تنبأ كما 0.021 لتر / دقيقة. باستخدام المعادلة 1، وجرعات المودعة ل5 و 15 و 45 مجموعة التعرض دقيقة كان 0.1، 0.3، و 0.9 ميكروغرام / كغ. على التوالي. <html> = &quot;1&quot;&gt; الابراتروبيوم مستعمل مرذذ ميثاكولين الناجم عن ضيق الشعب الهوائية في 8 أسابيع القديمة C57BL / 6 الفئران. ارتفعت ميثاكولين RRS في غضون ثوان من إدارة مرذذ (الشكل 5، أعلى لوحة). وRRS المجموعة الضابطة (المعرضة للهواء الغرفة بدلا من الهباء الجوي إبراتروبيوم) زيادة من قيمة خط الأساس من 0.62 ± 0.03 بيت إدارة المال 2 O * ق / مل إلى الحد الأقصى لقيمة 1.66 ± 0.12 بيت إدارة المال 2 O * ق / مل، وهو ما يمثل زيادة 168 ± 9٪ في RRS، 70 ق بعد تناوله ميثاكولين الهباء الجوي. وقد تحول دون الزيادة في المئة في مقاومة الجهاز التنفسي بطريقة تعتمد على الجرعة عن طريق جرعات استنشاق من إبراتروبيوم. وقد تحول دون الزيادة في المئة في RRS بنسبة 51 ± 9٪، و 79 ± 14٪، و 89 ± 2٪ (الشكل 5، اللوحة السفلية) بجرعات المودعة استنشاقه من إبراتروبيوم 0.1، 0.3، و 0.9 ميكروغرام / كغ على التوالي. ز &quot;/&gt; الشكل 1: وحدة استنشاق مسحوق جاف مع مولد الهباء الجوي المرفقة. يظهر البخاخات المستخدمة لتوليد الهباء الجوي من المستحضرات السائلة على اليمين. 1) تغذية رايت الغبار، 2) الإعصار، 3) ضخ حقنة، 4) البخاخات طائرة إدراجها في مرحلة ما قبل الفاصل، 5) خالط الهواء التخفيف. عند تسليم الهباء مرذذ، يتم استبدال تغذية الغبار والأعاصير التي كتبها ضخ حقنة، البخاخات طائرة / قبل الفاصل، وخالط الهواء التخفيف. وجهة نظر الموسع (معدلة من اولدهام 21) يعرض مسار تدفق الهباء الجوي في منطقة التنفس حول الأنف الحيوان الذي يتم إنشاؤه عن طريق إدخال أنبوب الزجرية في وحدة استنشاق. الهباء الجوي يملأ الهباء الجوي المركزي (الرمادي) الجلسة المكتملة للوحدة استنشاق، يتدفق إلى الأنف الحيوان حيث يتم سحبها مرة أخرى عن طريق فراغ طفيف في (أبيض) بكامل هيئتها الخارجية وفي مرشحات جمع النفايات (لا يظهر). <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig1large.jpg" target="_blank">رر</a>تخفيف انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم. <img alt="الشكل 2" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig2.jpg" /> الشكل 2: في الوقت الحقيقي القياسات رصد الهباء الجوي تأكيد تركيز الهباء الجوي في وحدة استنشاق يصل التوازن ~ 30 دقيقة بعد تشغيل المولد الهباء الجوي. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig2large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الشكل (3)" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig3.jpg" /> الشكل (3): كتلة إبراتروبيوم التي تم جمعها في كل مرحلة من مراحل المسبار سلسلة (أزرق شريط الرسم البياني) مضافين مع تناسب منحنى (المنحنى الأسود) المستخدمة لحساب MMAD وGSD توزيع حجم الجسيمات الهباء الجوي. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig3large.jpg" target="_blank">رجاء</a>انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم. <img alt="الشكل (4)" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig4.jpg" /> الشكل 4: نسبة ترسب الرئتين الماوس بوصفها وظيفة من MMAD لالهباء تسليمها من جراء استنشاق الأنف فقط (بصيغتها المعدلة من هسيه 31). لالجسيمات أحجام أقل من 0.5 ميكرون الأكبر من الهباء الجوي والزفير ولا تودع في الرئتين (مثل دخان السجائر). لالجسيمات أحجام أكبر من 5 ميكرون، ويتم ترشيح أكثر من الهباء الجوي من قبل الأنف. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig4large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الرقم 5" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig5.jpg" /> الشكل 5: الزيادة السريعة في مقاومة الجهاز التنفسي الناجمة عن administe ميثاكولين مرذذيتم حظر الأحمر إلى الفئران عن طريق إبراتروبيوم تسليمها من جراء استنشاق الأنف الوحيد الذي الفئران (ن = 8 في كل مجموعة، أعلى لوحة). مستعمل إبراتروبيوم والناجم عن زيادة ميثاكولين في مقاومة الجهاز التنفسي مع ED 50 من 0،1 ميكروغرام / كغ جرعة المودعة (* ف &lt;0.05 مقابل السيطرة، واللوحة السفلية). <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig5large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always" style=";text-align:right;direction:rtl"><tbody><tr><td colspan="3"> استخدمت بيانات المسبار سلسلة لحساب MMAD وGSD </td></tr><tr><td> تصفية المرحلة </td><td> إبراتروبيوم على مرشح بواسطة HPLC (ملغ) </td><td> مرحلة قص القطر (مم) </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 0.002 </td><td> 6 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 0.19 </td><td> 4.5 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 1.43 </td><td> 2.5 </td></tr><tr><td> 4</td><td> 2.55 </td><td> 1.5 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 2.95 </td><td> 1.2 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 1.03 </td><td> 0.7 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 0.37 </td><td> 0.5 </td></tr></tbody></table> الجدول 1: بيانات المسبار تتالي المستخدمة لحساب MMAD وGSD

Watch this Scientific Journal Video about Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System at JoVE.com

Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين. بيانات أساسية تمكن تطوير الأدوية المستنشقة السريرية.

مسحوق جاف ومرذذ الهباء استنشاق الصيدلة تسليمها الى الفئران باستخدام فقط الأنف نظام التعرض

Obstructive respiratory diseases like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are currently treated by inhaled anti-inflammatory and ...

dry-powder-nebulized-aerosol-inhalation-pharmaceuticals-delivered-to

Research

Education

JoVE Core

JoVE Journal

Pharmacology

Medicine

Unit 1

Introduction to Respiratory System Drugs

SCIENTISTS IN ACTION

40.4K Views.  Amgen.  وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين. بيانات أساسية تمكن تطوير الأدوية المستنشقة السر...

Video: Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

Endotracheal Intubation in Mice via Direct Laryngoscopy Using an Otoscope

Mice, both wildtype and transgenic, are the principal mammalian model in biomedical research currently. Intubation and mechanical ventilation are necessary for whole animal experiments that require surgery under deep anesthesia or measurements of lung function. Tracheostomy has been the standard for intubating the airway in these mice to allow mechanical ventilation. Orotracheal intubation has been reported but has not been successfully used in many studies because of the substantial technical difficulty or a requirement for highly specialized and expensive equipment. Here we report a technique of direct laryngoscopy using an otoscope fitted with a 2.0 mm speculum and using a 20 G&#160;intravenous catheter as an endotracheal tube. We have used this technique extensively and reliably to intubate and conduct accurate assessments of lung function in mice. This technique has proven safe, with essentially no animal loss in experienced hands. Moreover, this technique can be used for repeated studies of mice in chronic models.

Endotracheal Intubation in Mice via Direct Laryngoscopy Using an Otoscope

We have developed a simple, reliable, and relatively inexpensive method for endotracheal intubation in mice via direct laryngoscopy using an otoscope with a 2.0 mm speculum. This technique is atraumatic and can be used for repeated measurements in chronic experiments. We find it superior to tracheostomy or previously reported nonsurgical techniques.

التنبيب الرغامي في الفئران<em&gt; عبر</em&gt; تنظير الحنجرة المباشر باستخدام منظار الأذن

Mice, both wildtype and transgenic, are the principal mammalian model in biomedical research currently. Intubation and mechanical ventilation are ...

Flexible Colonoscopy in Mice to Evaluate the Severity of Colitis and Colorectal Tumors Using a Validated Endoscopic Scoring System

The use of modern endoscopy for research purposes has greatly facilitated our understanding of gastrointestinal pathologies. In particular, experimental endoscopy has been highly useful for studies that require repeated assessments in a single laboratory animal, such as those evaluating mechanisms of chronic inflammatory bowel disease and the progression of colorectal cancer. However, the methods used across studies are highly variable. At least three endoscopic scoring systems have been published for murine colitis and published protocols for the assessment of colorectal tumors fail to address the presence of concomitant colonic inflammation. This study develops and validates a reproducible endoscopic scoring system that integrates evaluation of both inflammation and tumors simultaneously. This novel scoring system has three major components: 1) assessment of the extent and severity of colorectal inflammation (based on perianal findings, transparency of the wall, mucosal bleeding, and focal lesions), 2) quantitative recording of tumor lesions (grid map and bar graph), and 3) numerical sorting of clinical cases by their pathological and research relevance based on decimal units with assigned categories of observed lesions and endoscopic complications (decimal identifiers). The video and manuscript presented herein were prepared, following IACUC-approved protocols, to allow investigators to score their own experimental mice using a well-validated and highly reproducible endoscopic methodology, with the system option to differentiate distal from proximal endoscopic colitis (D-PECS).

Over the past few years, new generation endoscopes have emerged as important diagnostic research aids for evaluating murine colitis and colorectal tumors. We present herein a detailed protocol for endoscopic assessment of inflammation and colorectal tumors in mice, as well as a novel scoring system that uses decimal identifiers to document the endoscopic severity of colitis and colorectal tumors.

تنظير القولون في الفئران مرنة لتقييم شدة التهاب القولون والقولون والمستقيم الأورام باستخدام نظام التحقق من صحة بالمنظار التهديف

The use of modern endoscopy for research purposes has greatly facilitated our understanding of gastrointestinal pathologies. In particular, experimental ...

Using In Vitro Live-cell Imaging to Explore Chemotherapeutics Delivered by Lipid-based Nanoparticles

Conventional imaging techniques can provide detailed information about cellular processes. However, this information is based on static images in an otherwise dynamic system, and successive phases are easily overlooked or misinterpreted. Live-cell imaging and time-lapse microscopy, in which living cells can be followed for hours or even days in a more or less continuous fashion, are therefore very informative. The protocol described here allows for the investigation of the fate of chemotherapeutic nanoparticles after the delivery of doxorubicin (dox) in living cells. Dox is an intercalating agent that must be released from its nanocarrier to become biologically active. In spite of its clinical registration for more than two decades, its uptake, breakdown, and drug release are still not fully understood. This article explores the hypothesis that lipid-based nanoparticles are taken up by the tumor cells and are slowly degraded. Released dox is then translocated to the nucleus. To prevent fixation artifacts, live-cell imaging and time-lapse microscopy, described in this experimental procedure, can be applied.

Using In Vitro Live-cell Imaging to Explore Chemotherapeutics Delivered by Lipid-based Nanoparticles

Live-cell imaging is a powerful tool to visualize dynamic processes. The examination of fixed cells provides only static pictures, which can lead to misinterpretation and confusion about the process. This work presents a method to study uptake, drug release, and intracellular localization of liposomal nanoparticles in living cells.

استخدام في المختبر خلية يعيش التصوير لاستكشاف تشريعات تسليمها بالقاعدة الدهنية جسيمات نانوية

Conventional imaging techniques can provide detailed information about cellular processes. However, this information is based on static images in an ...

Comparing the Effects of Electronic Cigarette Vapor and Cigarette Smoke in a Novel In Vivo Exposure System

Electronic cigarettes (E-cigarettes) are being widely used, and growing in popularity. It is estimated that more than 9 million adults use them regularly. The potential adverse health effects of electronic cigarette vapor (E-vapor) exposure are poorly defined. While several animal models of E-vapor exposure have been developed, few models expose rodents to clinically relevant quantities of nicotine and make direct comparisons to cigarette smoke within the same exposure system. Here, we present a method for constructing and operating an E-vapor chamber and cigarette smoke chamber. The chambers are constructed by outfitting anesthesia chambers with a computer controlled pumping system that delivers consistent amounts of E-vapor or cigarette smoke to rodents. Nicotine exposure is measured indirectly by quantifying pre and post-exposure serum cotinine levels. This exposure system can be modified to accommodate various types of E-cigarettes&#160;and tobacco cigarettes, and can be used to compare the effects of E-vapor&#160;and cigarette smoke in vivo.

Comparing the Effects of Electronic Cigarette Vapor and Cigarette Smoke in a Novel In Vivo Exposure System

This protocol describes a method for exposing rodents to electronic cigarette vapor (E-vapor) and cigarette smoke. Exposure chambers are constructed by modifying anesthesia chambers with an automated pumping system that delivers E-vapor or cigarette smoke to rodents. This system can easily be modified to accommodate many experimental endpoints.

مقارنة تأثيرات بخار السجائر الإلكترونية ودخان السجائر في رواية<em&gt; في فيفو</em&gt; نظام التعرض

Electronic cigarettes (E-cigarettes) are being widely used, and growing in popularity. It is estimated that more than 9 million adults use them regularly. ...

Generation of a Chronic Obstructive Pulmonary Disease Model in Mice by Repeated Ozone Exposure

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by persistent airflow limitation and lung parenchymal destruction. It has a very high incidence in aging populations. The current conventional therapies for COPD focus mainly on symptom-modifying drugs; thus, the development of new therapies is urgently needed. Qualified animal models of COPD could help to characterize the underlying mechanisms and can be used for new drug screening. Current COPD models, such as lipopolysaccharide (LPS) or the porcine pancreatic elastase (PPE)-induced emphysema model, generate COPD-like lesions in the lungs and airways but do not otherwise resemble the pathogenesis of human COPD. A cigarette smoke (CS)-induced model remains one of the most popular because it not only simulates COPD-like lesions in the respiratory system, but it is also based on one of the main hazardous materials that causes COPD in humans. However, the time-consuming and labor-intensive aspects of the CS-induced model dramatically limit its application in new drug screening. In this study, we successfully generated a new COPD model by exposing mice to high levels of ozone. This model demonstrated the following: 1) decreased forced expiratory volume 25, 50, and 75/forced vital capacity (FEV25/FVC, FEV50/FVC, and FEV75/FVC), indicating the deterioration of lung function; 2) enlarged lung alveoli, with lung parenchymal destruction; 3) reduced fatigue time and distance; and 4) increased inflammation. Taken together, these data demonstrate that the ozone exposure (OE) model is a reliable animal model that is similar to humans because ozone overexposure is one of the etiological factors of COPD. Additionally, it only took 6 - 8 weeks, based on our previous work, to create an OE model, whereas it requires 3 - 12 months to induce the cigarette smoke model, indicating that the OE model might be a good choice for COPD research.

This study describes the successful generation of a new chronic obstructive pulmonary disease (COPD) animal model by repeatedly exposing mice to high concentrations of ozone.

جيل طراز انسداد الشعب الهوائية المزمن في الفئران بالتعرض للأوزون المتكررة

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by persistent airflow limitation and lung parenchymal destruction. It has a very high ...

Contractions of Human-iPSC-derived Cardiomyocyte Syncytia Measured with a Ca-sensitive Fluorescent Dye in Temperature-controlled 384-well Plates

Spontaneously contracting syncytia of cardiomyocytes derived from human-induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM) are a useful model of human cardiac physiology and pharmacology. Various methods have been proposed to record this spontaneous activity and to evaluate drug effects, but many of these methods suffer from limited throughput and/or physiological relevance. We developed a high-throughput screening system to quantify the effects of exogenous compounds on hiPSC-CM's beating frequency, using a Ca-sensitive fluorescent dye and a temperature-controlled imaging multi-well plate reader. We describe how to prepare the cell plates and the compound plates and how to run the automated assay to achieve high sensitivity and reproducibility. We also describe how to transform and analyze the fluorescence data to provide reliable measures of drug effects on spontaneous rhythm. This assay can be used in drug discovery programs to guide chemical optimization away from, or toward, compounds affecting human cardiac function.

Spontaneously contracting syncytia of cardiomyocytes derived from human-induced pluripotent stem cells are useful models of human cardiac physiology and pharmacology. Here we present a high-throughput screening system to quantify the effects of exogenous compounds on beating frequency, using a Ca-sensitive fluorescent dye and a temperature-controlled imaging multi-well plate reader.

تقلصات سينسيتيا كارديوميوسيتي المستمدة من اللجنة التوجيهية الإنسان يقاس بصبغة فلورسنت المراعية لكاليفورنيا في 384-جيدا لوحات التحكم في درجة الحرارة

Spontaneously contracting syncytia of cardiomyocytes derived from human-induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM) are a useful model of human cardiac ...

A Rabbit Model of Aqueous-Deficient Dry Eye Disease Induced by Concanavalin A Injection into the Lacrimal Glands: Application to Drug Efficacy Studies

Dry eye disease (DED), a multifactorial inflammatory disease of the ocular surface, affects 1 in 6 humans worldwide with staggering implications for quality of life and health care costs. The lack of informative animal models that recapitulate its key features impedes the search for new therapeutic agents for DED. Available DED animal models have limited reproducibility and efficacy. A model is presented here in which DED is induced by injecting the mitogen concanavalin A (Con A) into the orbital lacrimal glands of rabbits. Innovative aspects of this model are the use of ultrasound (US) guidance to ensure optimal and reproducible injection of Con A into the inferior lacrimal gland; injection of Con A into all orbital lacrimal glands that limits compensatory production of tears; and use of periodic repeat injections of Con A that prolong the state of DED at will. DED and its response to test agents are monitored with a panel of parameters that assess tear production, the stability of the tear film, and the status of the corneal and conjunctival mucosa. They include tear osmolarity, tear break-up time, Schirmer&#39;s tear test, rose bengal staining, and tear lactoferrin levels. The induction of DED and the monitoring of its parameters are described in detail. This model is simple, robust, reproducible, and informative. This animal model is suitable for the study of tear physiology and of the pathophysiology of DED as well as for the assessment of the efficacy and safety of candidate agents for the treatment of DED.

This article describes the development of a method to induce acute or chronic dry eye disease in rabbits by injecting concanavalin A to all portions of the orbital lacrimal gland system. This method, superior to those already reported, generates a reproducible, stable model of dry eye suitable for the study of pharmacological agents.

نموذج أرنب من مرض العين الجاف المُقوّل المُسبّب بواسطة Concanavalin حقنة في الغدد اللارِسية: تطبيق على دراسات فعالية الدواء

Dry eye disease (DED), a multifactorial inflammatory disease of the ocular surface, affects 1 in 6 humans worldwide with staggering implications for ...

Establishment of a Severe Dry Eye Model Using Complete Dacryoadenectomy in Rabbits

Dry eye disease (DED) is a complex disease with multiple etiologies and variable symptoms, having ocular surface inflammation as its key pathophysiologic step. Despite advances in our understanding of DED, significant knowledge gaps remain. Advances are limited in part due to the lack of informative animal models. The authors recently reported on a method of DED induced by injecting all orbital lacrimal gland (LG) tissues with the lectin concanavalin A. Here, we report a novel model of aqueous-deficient DED based on the surgical resection of all orbital LG (dacryoadenectomy) tissues. Both methods use rabbits because of their similarity to human eyes in terms of the size and structure of the ocular surface. One week after removal of the nictitating membrane, the orbital superior LG was surgically removed under anesthesia, followed by removal of the palpebral superior LG, and finally removal of the inferior LG. Dacryoadenectomy induced severe DED, evidenced by a marked reduction in the tear break up time test and the Schirmer&#39;s tear test, and significantly increased tear osmolarity and rose bengal staining. Dacryoadenectomy-induced DED lasted at least eight weeks. There were no complications and animals tolerated the procedure well. The technique can be mastered relatively easily by those with adequate surgical experience and appreciation of the relevant rabbit anatomy. Since this model recapitulates the features of human aqueous-deficient DED, it is suitable for studies of ocular surface homeostasis, DED, and candidate therapeutics.

A novel approach is presented to induce chronic dry eye disease in rabbits by surgically removing all orbital lacrimal glands. This method, distinct from those previously reported, produces a stable, reproducible model of aqueous deficient dry eye well suited to study tear physiology and pathophysiology and ocular therapeutics.

إنشاء نموذج العين الجافة الشديدة باستخدام استئصال الددريوادادينال الكامل في الأرانب

Dry eye disease (DED) is a complex disease with multiple etiologies and variable symptoms, having ocular surface inflammation as its key pathophysiologic ...

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper introduces a noninvasive method of intratracheal delivery of dry powder formulation in mice. A dry powder loading device that consists of a 200 &#181;L gel loading pipette tip connected to an 1 mL syringe via a three-way stopcock is presented. A small amount of dry powder (1-2 mg) is loaded into the pipette tip and dispersed by 0.6 mL of air in the syringe. Because pipette tips are disposable and inexpensive, different dry powder formulations can be loaded into different tips in advance. Various formulations can be evaluated in the same animal experiment without device cleaning and dose refilling, thereby saving time and eliminating the risk of cross-contamination from residual powder. The extent of powder dispersion can be inspected by the amount of powder remaining in the pipette tip. A protocol of intubation in mouse with a custom-made light source and a guiding cannula is included. Proper intubation is one of the key factors that influences the intratracheal delivery of dry powder formulation to the deep lung region of the mouse.

Dry powder formulations for inhalation have great potential in treating respiratory diseases. Before entering human studies, it is necessary to evaluate the efficacy of the dry powder formulation in preclinical studies. A simple and noninvasive method of the administration of dry powder in mice through the intratracheal route is presented.

الإدارة داخل الراشية لصياغة مسحوق جاف في الفئران

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

A Novel Inhalation Mask System to Deliver High Concentrations of Nitric Oxide Gas in Spontaneously Breathing Subjects

Nitric Oxide (NO) is administered as gas for inhalation to induce selective pulmonary vasodilation. It is a safe therapy, with few potential risks even if administered at high concentration. Inhaled NO gas is routinely used to increase systemic oxygenation in different disease conditions. The administration of high concentrations of NO also exerts a virucidal effect in vitro. Owing to its favorable pharmacodynamic and safety profiles, the familiarity in its use by critical care providers, and the potential for a direct virucidal effect, NO is clinically used in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). Nevertheless, no device is currently available to easily administer inhaled NO at concentrations higher than 80 parts per million (ppm) at various inspired oxygen fractions, without the need for dedicated, heavy, and costly equipment. The development of a reliable, safe, inexpensive, lightweight, and ventilator-free solution is crucial, particularly for the early treatment of non-intubated patients outside of the intensive care unit (ICU) and in a limited-resource scenario. To overcome such a barrier, a simple system for the non-invasive NO gas administration up to 250 ppm was developed using standard consumables and a scavenging chamber. The method has been proven safe and reliable in delivering a specified NO concentration while limiting nitrogen dioxide levels. This paper aims to provide clinicians and researchers with the necessary information on how to assemble or adapt such a system for research purposes or clinical use in COVID-19 or other diseases in which NO administration might be beneficial.

This simple and highly adaptable system device for the inhalation of high-concentration nitric oxide (NO) gas does not require mechanical ventilators, positive pressure, or high gas flows. Standard medical consumables and a snug-fitting mask are used to safely deliver NO gas to spontaneously breathing subjects.

نظام قناع استنشاق جديد لتقديم تركيزات عالية من غاز أكسيد النيتريك في مواضيع التنفس التلقائي

Nitric Oxide (NO) is administered as gas for inhalation to induce selective pulmonary vasodilation. It is a safe therapy, with few potential risks even if ...