ونحن نعترف: الدكتور توماس بوديمان في بورصة طوكيو SYSTEMS GMBH لبلده الفني الخبرات والمعدات التخصيص. جون فراي (باتيل شركة) والدكتور رودي جايجر (CH تكنولوجيز) لإجراء مناقشات مفيدة لهم. تيان وو، وسام Mboggo، أبريل ميلر، وسين دافيس (أمجين) للمساعدة في التجارب.

<ol>
	<li>Chapman, R. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacology+of+a+potent+and+selective+inhibitor+of+PDE4+for+inhaled+administration.">Pharmacology of a potent and selective inhibitor of PDE4 for inhaled administration.</a> Eur J Pharmacol. 643 (2-3), 274-281 (2010).</li><li>Phillips, J. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Btk+inhibitor+RN983+delivered+by+dry+powder+nose-only+aerosol+inhalation+inhibits+bronchoconstriction+and+pulmonary+inflammation+in+the+ovalbumin+allergic+mouse+model+of+asthma.">Btk inhibitor RN983 delivered by dry powder nose-only aerosol inhalation inhibits bronchoconstriction and pulmonary inflammation in the ovalbumin allergic mouse model of asthma.</a> J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 29 (3), 233-241 (2016).</li><li>Zecchi, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Impact+of+drug+administration+route+on+drug+delivery+and+distribution+into+the+lung:+an+imaging+mass+spectrometry+approach.">Impact of drug administration route on drug delivery and distribution into the lung: an imaging mass spectrometry approach.</a> Eur J Mass Spectrom. 19 (6), 475-482 (2013).</li><li>Cooper, A. E., Ferguson, D., Grime, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Optimisation+of+DMPK+by+the+inhaled+route:+challenges+and+approaches.">Optimisation of DMPK by the inhaled route: challenges and approaches.</a> Curr Drug Metab. 13 (4), 457-473 (2012).</li><li>Leong, B. K., Coombs, J. K., Sabaitis, C. P., Rop, D. A., Aaron, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+morphometric+analysis+of+pulmonary+deposition+of+aerosol+particles+inhaled+via+intratracheal+nebulization,+intratracheal+instillation+or+nose-only+inhalation+in+rats.">Quantitative morphometric analysis of pulmonary deposition of aerosol particles inhaled via intratracheal nebulization, intratracheal instillation or nose-only inhalation in rats.</a> J Appl Toxicol. 18 (2), 149-160 (1998).</li><li>Pauluhn, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Overview+of+inhalation+exposure+techniques:+strengths+and+weaknesses.">Overview of inhalation exposure techniques: strengths and weaknesses.</a> Exp Toxicol Pathol. 57 Suppl 1, 111-128 (2005).</li><li>Wong, B. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+exposure+systems:+design,+methods+and+operation.">Inhalation exposure systems: design, methods and operation.</a> Toxicol Pathol. 35 (1), 3-14 (2007).</li><li>Phalen, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Inhalation Studies Foundations and Techniques. , (2009).</li><li>Siddiqui, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+eosinophilia+correlates+with+allergen+deposition+to+the+lower+respiratory+tract+in+a+mouse+model+of+asthma.">Pulmonary eosinophilia correlates with allergen deposition to the lower respiratory tract in a mouse model of asthma.</a> Clin Exp Allergy. 38 (8), 1381-1390 (2008).</li><li>Brain, J. D., Knudson, D. E., Sorokin, S. P., Davis, M. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+distribution+of+particles+given+by+intratracheal+instillation+or+by+aerosol+inhalation.">Pulmonary distribution of particles given by intratracheal instillation or by aerosol inhalation.</a> Environ Res. 11 (1), 13-33 (1976).</li><li>Liu, F., Li, W., Pauluhn, J., Trubel, H., Wang, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lipopolysaccharide-induced+acute+lung+injury+in+rats:+comparative+assessment+of+intratracheal+instillation+and+aerosol+inhalation.">Lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rats: comparative assessment of intratracheal instillation and aerosol inhalation.</a> Toxicology. 304, 158-166 (2013).</li><li>Bivas-Benita, M., Zwier, R., Junginger, H. E., Borchard, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Non-invasive+pulmonary+aerosol+delivery+in+mice+by+the+endotracheal+route.">Non-invasive pulmonary aerosol delivery in mice by the endotracheal route.</a> Eur J Pharm Biopharm. 61 (3), 214-218 (2005).</li><li>Morello, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Dry-powder+pulmonary+insufflation+in+the+mouse+for+application+to+vaccine+or+drug+studies.">Dry-powder pulmonary insufflation in the mouse for application to vaccine or drug studies.</a> Tuberculosis (Edinb). 89 (5), 371-377 (2009).</li><li>Guillon, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pulmonary+delivery+of+dry+powders+to+rats:+tolerability+limits+of+an+intra-tracheal+administration+model.">Pulmonary delivery of dry powders to rats: tolerability limits of an intra-tracheal administration model.</a> Int J Pharm. 434 (1-2), 481-487 (2012).</li><li>Pauluhn, J., Mohr, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhalation+studies+in+laboratory+animals--current+concepts+and+alternatives.">Inhalation studies in laboratory animals--current concepts and alternatives.</a> Toxicol Pathol. 28 (5), 734-753 (2000).</li><li>Snipes, M. B., McClellan, R. O., Mauderly, J. L., Wolff, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Retention+patterns+for+inhaled+particles+in+the+lung:+Comparisons+between+laboratory+animals+and+humans+for+chronic+exposures.">Retention patterns for inhaled particles in the lung: Comparisons between laboratory animals and humans for chronic exposures.</a> Health Phys. 57 (Sup 1), 69-78 (1989).</li><li>Wright, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+dust-feed+mechanism.">A new dust-feed mechanism.</a> J Sci Inst. 27, 12-15 (1950).</li><li>Scheuch, G., Siekmeier, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Novel+approaches+to+enhance+pulmonary+delivery+of+proteins+and+peptides.">Novel approaches to enhance pulmonary delivery of proteins and peptides.</a> J Physiol Pharmacol. 58 Suppl 5 (Pt 2), 615-625 (2007).</li><li>Phillips, J. E., Ji, L., Rivelli, M. A., Chapman, R. W., Corboz, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Three-dimensional+analysis+of+rodent+paranasal+sinus+cavities+from+X-ray+computed+tomography+(CT)+scans.">Three-dimensional analysis of rodent paranasal sinus cavities from X-ray computed tomography (CT) scans.</a> Can J Vet Res. 73 (3), 205-211 (2009).</li><li>Wolff, R. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Toxicology+studies+for+inhaled+and+nasal+delivery.">Toxicology studies for inhaled and nasal delivery.</a> Mol Pharm. , (2015).</li><li>Oldham, M. J., Phalen, R. F., Budiman, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparison+of+predicted+and+experimentally+measured+aerosol+deposition+efficiency+in+BALB/c+mice+in+a+new+nose-only+exposure+system.">Comparison of predicted and experimentally measured aerosol deposition efficiency in BALB/c mice in a new nose-only exposure system.</a> Aerosol Sci Technol. 43 (10), 970-977 (2009).</li><li>Cannon, W. C., Blanton, E. F., McDonald, K. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+flow-past+chamber:+an+improved+nose-only+exposure+system+for+rodents.">The flow-past chamber: an improved nose-only exposure system for rodents.</a> Am Ind Hyg Assoc J. 44 (12), 923-928 (1983).</li><li>Narciso, S. P., Nadziejko, E., Chen, L. C., Gordon, T., Nadziejko, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adaptation+to+stress+induced+by+restraining+rats+and+mice+in+nose-only+inhalation+holders.">Adaptation to stress induced by restraining rats and mice in nose-only inhalation holders.</a> Inhal Toxicol. 15 (11), 1133-1143 (2003).</li><li>. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. , (2011).</li><li>Zeng, X., Martin, G., Marriott, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation. , (2001).</li><li>O'Riordan, T. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Formulations+and+nebulizer+performance.">Formulations and nebulizer performance.</a> Respir Care. 47 (11), 1305-1313 (2002).</li><li>Pilcer, G., Amighi, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Formulation+strategy+and+use+of+excipients+in+pulmonary+drug+delivery.">Formulation strategy and use of excipients in pulmonary drug delivery.</a> Int J Pharm. 392 (1-2), 1-19 (2010).</li><li>Mercer, T. T., Tillery, M. I., Newton, G. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+multi-stage,+low+flow+rate+cascade+impactor.">A multi-stage, low flow rate cascade impactor.</a> J. Aerosol Sci. 1 (1), 9-15 (1970).</li><li>Forbes, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Challenges+in+inhaled+product+development+and+opportunities+for+open+innovation.">Challenges in inhaled product development and opportunities for open innovation.</a> Adv Drug Deliv Rev. 63 (1-2), 69-87 (2011).</li><li>Alexander, D. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Association+of+inhalation+toxicologists+(AIT)+working+party+recommendation+for+standard+delivered+dose+calculation+and+expression+in+non-clinical+aerosol+inhalation+toxicology+studies+with+pharmaceuticals.">Association of inhalation toxicologists (AIT) working party recommendation for standard delivered dose calculation and expression in non-clinical aerosol inhalation toxicology studies with pharmaceuticals.</a> Inhal Toxicol. 20 (13), 1179-1189 (2008).</li><li>Hsieh, T. H., Yu, C. P., Oberdorster, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deposition+and+clearance+models+of+Ni+compounds+in+the+mouse+lung+and+comparisons+with+the+rat+models.">Deposition and clearance models of Ni compounds in the mouse lung and comparisons with the rat models.</a> Aerosol Sci Technol. 31 (5), 358-372 (1999).</li><li>Phillips, J. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=House+dust+mite+models:+will+they+translate+clinically+as+a+superior+model+of+asthma.">House dust mite models: will they translate clinically as a superior model of asthma.</a> J Allergy Clin Immunol. 132 (1), 242-244 (2013).</li><li>McGovern, T. K., Robichaud, A., Fereydoonzad, L., Schuessler, T. F., Martin, J. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evaluation+of+respiratory+system+mechanics+in+mice+using+the+forced+oscillation+technique.">Evaluation of respiratory system mechanics in mice using the forced oscillation technique.</a> JoVE. (75), e50172 (2013).</li><li>Storms, W. W., DoPico, G. A., Reed, C. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Aerosol+Sch+1000.+An+anticholinergic+bronchodilator.">Aerosol Sch 1000. An anticholinergic bronchodilator.</a> Am Rev Respir Dis. 111 (4), 419-422 (1975).</li><li>Schanker, L. S., Mitchell, E. W., Brown, R. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Species+comparison+of+drug+absorption+from+the+lung+after+aerosol+inhalation+or+intratracheal+injection.">Species comparison of drug absorption from the lung after aerosol inhalation or intratracheal injection.</a> Drug Metab Dispos. 14 (1), 79-88 (1986).</li><li>Biju, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Steroidal+C-21+mercapto+derivatives+as+dissociated+steroids:+discovery+of+an+inhaled+dissociated+steroid.">Steroidal C-21 mercapto derivatives as dissociated steroids: discovery of an inhaled dissociated steroid.</a> Bioorg Med Chem Lett. 21 (21), 6343-6347 (2011).</li><li>West, L. J., Pierce, C. M., Thomas, W. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lysergic+acid+diethylamide:+Its+effects+on+a+male+asiatic+elephant.">Lysergic acid diethylamide: Its effects on a male asiatic elephant.</a> Science. 138 (3545), 1100-1103 (1962).</li><li>Boxenbaum, H., DiLea, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=First-time-in-human+dose+selection:+allometric+thoughts+and+perspectives.">First-time-in-human dose selection: allometric thoughts and perspectives.</a> J Clin Pharmacol. 35 (10), 957-966 (1995).</li><li>Spina, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Current+and+novel+bronchodilators+in+respiratory+disease.">Current and novel bronchodilators in respiratory disease.</a> Curr Opin Pulm Med. 20 (1), 73-86 (2014).</li><li>Degeorge, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Considerations+for+toxicology+studies+of+respiratory+drug+products.">Considerations for toxicology studies of respiratory drug products.</a> Regul.Toxicol.Pharmacol. 25 (2), 189-193 (1997).</li><li>McClellan, R. O., Henderson, R. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Concepts in Inhalation Toxicology. , (1989).</li><li>Patton, J. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+particle+has+landed--characterizing+the+fate+of+inhaled+pharmaceuticals.">The particle has landed--characterizing the fate of inhaled pharmaceuticals.</a> J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 23 Suppl 2, S71-S87 (2010).</li><li>Depreter, F., Pilcer, G., Amighi, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+proteins:+Challenges+and+perspectives.">Inhaled proteins: Challenges and perspectives.</a> Int J Pharm. 447 (1-2), 251-280 (2013).</li></ol>

جميع المؤلفين المستخدمة من قبل أمجين. وتدفع رسوم النشر لهذا هذا الفيديو المقال من قبل أمجين.

وقد وصفت نظام استنشاق الأنف فقط وتشغيله لتقديم الهباء الأدوية إلى الرئتين من القوارض. تقييد الحيوانات في أصحاب الأنف الوحيد هو طريقة تستخدم عادة لتعريض الحيوانات للمواد المحمولة جوا. وقد أجريت تجربة يدل على مضادات الكولين قصبي بروميد إبراتروبيوم 34 يمكن عكس أكثر قدرة ميثاكولين الناجم عن ضيق الشعب الهوائية عند تسليمها من جراء استنشاق الأنف الوحيد الذي الفئران مع ED 50 من 0،1 ميكروغرام / كغ المودعة الجرعة. وهناك حاجة إلى زيادة أكبر من 10 أضعاف الجرعة الفعالة للإبراتروبيوم لالقصبات بعد الولادة داخل الرغامى (ED 50 داخل الرغامى = 1.3 ميكروغرام / كغ، لا تظهر البيانات) التسليم. هذا ويرجع ذلك إلى نمط ترسب غير متجانس من المخدرات في الرئتين التي تنتجها الجرعات داخل الرغامى 3 و 5 و 10. 10 أضعاف، وزيادة الجرعة الفعالةوقد لوحظت فروق بين تقنيات الجرعات المستنشقة وداخل الرغامى لأدوية أخرى في وقت سابق من قبل الآخرين (4). نمط ترسب غير متجانس من المخدرات في الرئتين التي تنتجها الجرعات داخل الرغامى أيضا يبطئ امتصاص الدواء عن طريق الرئة 35، وخفض المعدل الذي المخدرات تدخل الدورة الدموية ويقلل من فرص رؤية الآثار الجانبية الجهازية. لذلك، لتحسين السلامة / فعالية (مؤشر العلاجية) 36 من الأدوية المستنشقة جديدة، يجب استخدام الأنف فقط تسليم الاستنشاق. سوف ترسب داخل الرغامى اعطاء تقدير دقيق للTI عن طريق توليد جرعات فعالة عالية خطأ في جرعات الرئة وانخفاض في الدورة الدموية. كما يتم تطوير عقاقير جديدة ألقاه طريق الاستنشاق، فإنه من الضروري أن تترجم بشكل مناسب جرعة دواء فعال من الدراسات قبل السريرية فعالية للتنبؤ وEFجرعة الإنسان ficacious للتجارب السريرية. وفاة الشائنة من Tusko الفيل 37 ويستشهد عادة في الكتابات التي تذكرنا استخدام التحجيم متسارعا للتنبؤ جرعات بين الأنواع المخدرات وأن الجرعات بين الأنواع المخدرات لا ينبغي استقراء خطيا على أساس مقارنة بسيطة من الجماهير الجسم. ومن الشائع استخدام نهج متسارعا مع الأس ب المغايرة النسبية 0.67 التنبؤ جرعات المخدرات الإنسان من فعالية قبل السريرية دراسات 38. باستخدام الماوس استنشاق ED 90 من 0،9 ميكروغرام / كغ للإبراتروبيوم، داعية متسارعا 0.67، كتلة جسم الفأر من 0.03 كجم، وكتلة الجسم البشري من 60 كغ. وED البشري حوالي 90 0.07 ميكروغرام / كغ ((0.9 * (0.03 / 60) (1 حتي 0،67) = 0.07) يمكن أن تحسب على النحو الإنسان جرعة المودعة توقع من البيانات الماوس لدينا، وهذا توقع قيمة مشابه للإنسان الفعلي جرعة المودعة فعالة من 0.26 ميكروغرام / كغ، والتي يمكن أن تحسب من تسليمها تفعلذاتها من 40 ميكروغرام 39 مقسوما على كتلة الجسم البشري من 60 كلغ مضروبا في الفم جزء استنشاق ترسب الرئوي البشري 16 0.4 ((40/60) * 0.4 = 0.26). تقديرا لجرعة الإنسان استنشاقه المودعة فعالة يساعد أيضا على التخطيط لجرعات تسليمها المستخدمة في الدراسات استنشاق السموم اللازمة للتجارب السريرية 40. المعدات المتخصصة وكمية كبيرة من مركب اختبار (كميات غرام) المطلوبة لالأنف فقط إيصال الدواء المستنشق يمكن أن يكون قيود كبيرة عند تطوير تقنية استنشاق الأنف الوحيد. A المدى المعايرة دون الحيوانات الحالية أمر ضروري إذا كنت بحاجة لجرعة محددة ل(عادة السموم وليس فعالية الجرعة / الاستجابة) دراسة، وهذا المدى المعايرة تتطلب المزيد من المخدرات لتكون متوفرة. هذا المدى المعايرة ضروري لأن الخصائص الفيزيائية من كل دواء / صياغة يمكن أن تختلف يكفي أن تؤثر بشكل كبير على جرعة المودعةمن المخدرات في الرئتين. مطلوب تعظيم الاستفادة من معدلات الهواء والأعلاف المخدرات إلى المولد الهباء الجوي خلال الفترة السابقة المعايرة لتحقيق حجم الجسيمات الهباء وتركيز للجرعة المحددة المطلوبة. في حين أن معدلات الهواء والأعلاف المخدرات الهباء الجوي مولد المقترحة في الأساليب هي نقطة انطلاق معقولة، هناك إمكانية أن لصياغة دواء معين سيتم إنشاء غير استنشاق (حجم الجسيمات&gt; 5 ملم) الهباء الجوي. في مرحلة ما قبل السريرية، هناك كثير من الأحيان لا يكفي المخدرات متاحة للقيام المدى المعايرة وأنه من المستحيل أن تعرف مسبقا ما الجرعات (إن وجدت) والدخول في الرئتين. أيضا، يتم إنتاج الكهرباء الساكنة أثناء عملية توليد الهباء الجوي، ويمكن أن تؤثر على الوقت اللازم للتركيز الهباء الجوي للتوازن. ومن المهم أن الأرض بشكل صحيح المعدات للحد من تهمة ثابتة. وثمة خيار آخر للحد من الكهرباء الساكنة لإضافة الرطوبة إلى الهواء تزويد وحدة استنشاق، لزيادة التوصيل وتبديد رسوم كهرباء على جسيمات 25. ترطيب الهواء تزويد المولد الهباء الجوي غير مطلوب للراحة الحيوانية خلال (&lt;1 ح) دورات قصيرة الجرعات ولكن ينبغي النظر في حال استخدام الجرعات مرات أطول. يمكن أن يتم تسليم الأدوية إلى الرئتين من الحيوانات عن طريق استنشاق الأنف الوحيد السلبي أو أساليب إدارة داخل الرغامى المباشرة التي تجاوز ترسب البلعوم. يستخدم الأنف الوحيد تسليم استنشاق عادة في مجال استنشاق السموم 41 ولكنها تستخدم لماما في عملية اكتشاف الدواء في وقت مبكر. وهناك حاجة إلى فريق بحثي متعدد التخصصات لإجراء دراسات استنشاق الأنف الوحيد نظرا ل: الحاجة إلى كميات كبيرة من المخدرات، والمعرفة المتخصصة المطلوبة لصياغة وتوليد، وتوصيف هباء. تشغيل المعدات المعقدة، وقياس نجاعة الأدوية في نماذج حيوانية من أمراض الجهاز التنفسي. وتستخدم تقنيات التوصيل الموصوفة هنا لتطوير األصغرل جزيء استنشاق المخدرات ولكن في المستقبل يمكن تطبيقها لتطوير البيولوجية المستنشقة 42 و 43. نأمل الإجراءات والنصائح موثقة في هذه المخطوطة سيسهل الجديد قبل السريري اكتشاف الأدوية والسموم الباحثين لاكتساب المهارات اللازمة لتوصيل الأدوية إلى القوارض عن طريق الاستنشاق الهباء الجوي.

وهناك العديد من المزايا لإدارة استنشاق المخدرات لعلاج أمراض الجهاز التنفسي. تسليم استنشاق ينطبق كيل العلاجية مباشرة إلى موقع العمل، والرئتين. وتركيز المحلية عالية من المخدرات في الرئتين يقدم ميزة كبيرة أن يقلل جرعة والتعرض النظامية، ويزيد فعالية. هذه هي ميزة الهامة التي يمكن أن تزيد إلى حد كبير ارتفاع مؤشر العلاجية (TI، نسبة جرعة من المخدرات التي تسبب الآثار الجانبية على جرعة من المخدرات التي توفر فعالية) من المخدرات. وقد أثبتت استنشاق β 2 منبهات الأدرينالية، القشرية، والأدوية المضادة للالكوليني فعال في تحسين وظائف الرئة لدى المرضى الذين يعانون من الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن، مع التقليل من الآثار الجانبية الجهازية (عدم انتظام دقات القلب، المناعة، والإمساك) لاحظ عندما تؤخذ هذه الأدوية عن طريق الفم. أصناف الأدوية الجديدة (على سبيل المثال، PDE4 مثبطات (1) ومثبطات BTK 2) لديها مؤخراأثبتت فعاليتها في تحسين وظائف الرئة في نماذج الأمراض الحيوانية ما قبل السريرية ولكن، على غرار بيتا 2 ناهضات، القشرية، والأدوية المضادة للالكوليني، يعانون من الآثار الجانبية الجهازية التي يمكن التقليل من تسليم استنشاقه. بسبب التكلفة الإضافية لتطوير عقاقير عن طريق الفم استنشق مقابل، ينبغي النظر في صيغة استنشاق فقط لمؤشرات الجهاز التنفسي بعد تناوله عن طريق الفم / المنهجية الناجحة تكشف جرعة الحد من الآثار الجانبية النظامية على أساس آلية. قبل سريريا، هي الأمثل المركبات استنشاقه لزيادة TI، الأمر الذي يتطلب في قياسات الجسم الحي فعالية والآثار الجانبية. في البداية يمكن إجراء هذه القياسات في المقايسات منفصلة، ​​وعادة ما يكون قياس تسليمها موضعيا فعالية وتسليمها للنظام قياس الآثار الجانبية، ولكن لمقارنة حقا المركبات، يجب أن تقاس فعالية والآثار الجانبية في نفس الحيوانات بعد استنشاقه الإدارة. وهذا يتطلب دراسات الجرعة / الاستجابة التي ميلانhieve ما يكفي من مجمع تدار إلى الرئتين للحث على الآثار الجانبية قابلة للقياس. الطريقة الوحيدة حاليا لتوزيع موحد جرعات كبيرة من الدواء إلى الرئتين لحيوانات صغيرة متعددة في وقت واحد هو الأنف الوحيد استنشاق 3 و 4 و 5. وقد استعرض نقاط القوة والضعف في تقنيات استنشاق مختلفة مؤخرا 6، 7، 8. يرجى ملء المعدات المتخصصة وكمية كبيرة من اختبار مركب (كميات غرام) الأنف فقط إيصال الدواء المستنشق، ولكن إثبات صحة مفهوم دراسات قد يكون ممكنا بوسائل أخرى. عندما كمية من المخدرات محدودة (كميات ملغ)، وأساليب الإدارة المباشرة هي خيار ولكن كل يعانون من ترسب غير متجانسة، مع المزيد من المخدرات تتركز على طول المجاري التنفسية المركزية، وأقل أيضا ممثلة في متني / السنخيةالمناطق 3 و 4 و 5. الجرعة الفعالة التي ألقاها تقطير المباشر هو أعلى دائما ولا يمكن أبدا مقارنة مباشرة لجرعات استنشاق 4. طرق تقطير المباشرة بما في ذلك الأنف 9، السائل داخل الرغامى 10 و 11 و رذاذ تقطير 12، أو الجاف مسحوق نفخ 13 و 14 يمكن أن تستخدم كأداة فحص لتحديد نطاق الجرعة تقريبي للدراسات استنشاق الأنف الوحيد لاحقة، أو لتحديد ترتيب فعالية / سمية لسلسلة من العقاقير المماثلة هيكليا 15. نظرا لنمط الهوائية ترسب المركزي، قد تكون أساليب الإدارة المباشرة أكثر فائدة لتحديد الآثار المترتبة على المركبات التي تعمل على الخطوط الجوية المركزية (موسعات القصبات أو مثبطات الخلايا البدينة) من طن الرئة الطرفية (مضادات الالتهاب). وخلافا للبشر، الذين يمكن أن يستنشق جرعة كبيرة من الهباء الجوي المركزة من استنشاق نفسا عميقا واحد، وتوليد المستمر لللتنفس (0،5-5 ميكرون الشامل قطر الهوائية المتوسط، MMAD) الهباء الجوي، لمدة تصل إلى ساعة واحدة، وذلك لإيداع جرعة دواء فعال في الرئتين القوارض التنفس بصورة تلقائية في نظام استنشاق الأنف الوحيد (16). مولدات الهباء الجوي (البخاخات طائرة أو رايت الغبار تغذية 17) التي يمكن أن تنتج باستمرار المطلوب حجم الهباء الجوي الجسيمات وتركيز للدراسات استنشاق الأنف فقط ليست فعالة جدا في توليد عالية الجودة (للتنفس) الهباء الجوي. معدلات التغذية المخدرات إلى هذه المولدات الهباء الجوي للقويا (IC 50 مساء إلى نانومتر في المقايسات الفنية خلية القائم) المركبات هي عادة في 1-10 ملغ مجموعة / دقيقة، وعادة ما تكون أقل من 1٪ من أن الهباء الجوي المخدرات يجعلها إلى منطقة التنفس من الحيوانات(شكل 1). العديد من الجسيمات المتولدة كبيرة جدا (&gt; 5 ميكرون) لدخول الرئتين وتتم إزالة من قبل المصنف الهباء الجوي (ما قبل فاصل أو الإعصار مع النقطة الفاصلة 5 ميكرون) لتجنب جرعة كبيرة من المخدرات في الأنف. إضافة إلى عدم كفاءة أنظمة استنشاق الأنف الوحيد هو صغير نطاق حجم الجسيمات (0،5-5 ميكرون MMAD) للجسيمات استنشاق. العديد من جسيمات الهباء الجوي أقل من 0.5 ميكرون والزفير (مثل دخان السجائر) ولم تودع في الرئتين 18. أيضا، فإن العديد من &quot;أكبر&quot; جسيمات الهباء الجوي (~ 5 ميكرون) يتم امتصاصها الودائع في الأنف أو نقلها عن طريق إزالة مخاطي هدبي نحو الجزء الخلفي من الحلق حيث يتم ابتلاعها أنها في المعدة 19. عند استخدام استنشاق الأنف فقط، والجرعة المودعة في الأنف هي دائما أكبر من الجرعة المودعة في الرئتين والجرعة الأنف يمكن أن تسهم في التعرض النظامية والآثار الجانبية (20). بطبيعتها، درو استنشاقهز جرعات صغيرة (في حدود ميكروجرام) التقليل من أي النظامية احتمال الآثار الجانبية لعقار تمتصه الأنف والرئة، أو الأنسجة في الجهاز الهضمي. حتى عندما يكون حجم الجسيمات من الهباء الجوي التي تزود بها الحيوانات هو في حدود استنشاق، أي بمعدل 4٪ فقط من جزيئات الهباء الجوي الذي جعله في منطقة التنفس إيداع الحيوانات في الرئتين. أكثر كفاءة مولدات الهباء الجوي المتاحة، ولكن البخاخات طائرة ورايت تغذية الغبار لا مثيل لها لقدرتها على إنتاج الهباء الجوي المستمرة من مختلف تركيبات المساحيق السائلة والجافة، على التوالي. الهباء الجوي للاستنشاق من قبل الفاصل يمر في وحدة استنشاق التعرض الأنف الوحيد 21 يستند على تدفق الماضي تصميم الأنف 22. وحدة استنشاق ديها 3 طبقات (ترد اثنين فقط من طبقات في الشكل 1) وكل الطبقة تحتوي على 10 منافذ التعرض للحيوانات وأخذ العينات الهباء الجوي. وتقع الموانئ محيطيا حول مntral الهباء الجوي الجلسة. توضع الفئران واعية في أصحاب الزجرية الزجاج (6 بوصات طويلة من قبل بوصة قطرها 1.2) والتنفس محتويات الهباء الجوي من وحدة استنشاق. لا تأقلم الفئران لأجهزة ضبط النفس 23. وقد أظهرت التجارب السابقة أن الفئران تتسامح أنبوب ضبط النفس من أقل من مدة ساعة وبالمثل، مع أو بدون التكيف 2. تم تصميم وحدة استنشاق لتقديم الهباء الدواء مباشرة إلى الرئتين من الحيوانات مع تجنب التعرض للمشغلين. ورجولية / سمية هذه الأدوية عادة ما تستخدم ضوابط السلامة الهندسية غير معروفة ومتعددة لتجنب التعرض للمشغلين. يجب على المشغلين دائما ارتداء معدات الوقاية الشخصية (القفازات، والمعاطف مختبر، تنفس ونظارات السلامة). الجلسة الكاملة الخارجي للوحدة استنشاق تحت الضغط السلبي في جميع الأوقات أثناء التشغيل، مما يسمح لإزالة آمنة من واحد أو مجموعة من الحيوانات withoالتحرير بقطع المولد الهباء الجوي. ويرد وحدة استنشاق أيضا في الضميمة الثانوية الحفاظ على ضغط سلبي عن طريق منفذ العادم في السقف لمنع أي محاولة للهرب من الهباء الجوي في الغرفة في حالة عطل. يتم تصفية كل الهواء المتدفقة من النظام استنشاق عن طريق فلتر HEPA قبل إطلاقها في البيئة. تم شراء نظام التعرض الأنف الوحيدة المستخدمة في هذه المخطوطة من بائع واحد (انظر الجدول التكميلي من المواد).

<table><tbody><tr><td>Nose-only exposure inhalation unit</td><td>TSE systems</td><td>700100-KNES-040-ss</td><td>Custom configurations available</td></tr><tr><td>DACO data acquisition system</td><td>TSE systems</td><td>700400-PRO-C-D/1</td><td></td></tr><tr><td>MC One Jet Mill</td><td>Jetpharma</td><td>DEC MicroJet 10</td><td></td></tr><tr><td>Turbula Mixer</td><td>GlenMills Inc</td><td>T2F</td><td></td></tr><tr><td>Micronized Lactose</td><td>DFE Pharma</td><td>Lactohale 200</td><td></td></tr><tr><td>Hydraulic press</td><td>Specac</td><td>GS15011</td><td></td></tr><tr><td>Cascade impactor filters</td><td>Pall Life Sciences</td><td>7219</td><td>Emfab filter</td></tr><tr><td>Absolute filters</td><td>Whatman</td><td>10370302</td><td>5 cm diameter</td></tr><tr><td>Real time aerosol monitor&lt;br/&gt; Microdust Pro Monitor</td><td>Casella</td><td>CEL-712</td><td></td></tr><tr><td>Ipratropium bromide</td><td>Spectrum Chemical</td><td>I1178</td><td>pre-micronized</td></tr><tr><td>flexiVent FX1 system</td><td>scireq</td><td>FV-FXCS</td><td></td></tr></tbody></table>

dry powder and nebulized aerosol inhalation of pharmaceuticals delivered to mice using a nose-only exposure system

يتم التعامل مع أمراض الجهاز التنفسي مثل الربو الانسداد المزمن ومرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) حاليا العقاقير المضادة للالتهابات وقصبي المستنشقة. وعلى الرغم من توافر علاجات متعددة، سواء الأمراض تتزايد المخاوف الصحية العامة. غالبية مرضى الربو يتم التحكم جيدا في العلاجات المستنشقة الحالية ولكن عددا كبيرا من المرضى الذين يعانون من الربو الحاد ليسوا كذلك. الربو يصيب ما يقدر بنحو 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم وحوالي 20 في المئة لديها شكل حاد من المرض. وعلى النقيض من الربو، وهناك عدد قليل من العلاجات الفعالة لمرض الانسداد الرئوي المزمن. ما يقدر ب 10٪ من السكان COPD والاتجاه في معدلات الوفيات في ازدياد لمرض الانسداد الرئوي المزمن، بينما تتناقص عن الأمراض الرئيسية الأخرى. على الرغم من أن الأدوية النامية من أجل تسليم المستنشق هو التحدي، وحدة استنشاق الأنف الوحيد تمكن التسليم المباشر للأدوية جديدة لالرئة القوارض للفعالية وسلامة / علم السموم الدراسات ما قبل السريرية. توصيل الدواء المستنشقله مزايا متعددة لأمراض الجهاز التنفسي، حيث تركيز عال في الرئة يحسن فعالية ويقلل من الآثار الجانبية الجهازية. الكورتيزون وموسعات القصبات استنشاق الاستفادة من هذه المزايا والتسليم استنشاقه قد عقد أيضا محتمل لعلاجات بيولوجية في المستقبل. وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين القوارض، البيانات الأساسية المطلوبة قبل البدء في التطوير السريري.

تم حل بروميد قصبي إبراتروبيوم في محلول ملحي 0.9٪ عند تركيز 1 ملغ / مل. وقد شغل حقنة 100 مل مع الحل صياغة إبراتروبيوم وتم إدراج حقنة في ضخ حقنة وضع لتغذية البخاخات طائرة (الشكل 1) في معدل التدفق من 1 مل / دقيقة. تفعيل نظام مراقبة للوحدة استنشاق يبدأ / تدفق الهواء دقيقة 10 L إلى البخاخات طائرة، و 5 L / دقيقة تدفق الهواء التخفيف إلى غرفة التخفيف، و 15.5 لتر / دقيقة من تدفق الهواء فراغ لرسم الهباء الجوي المخدرات من وحدة استنشاق بمجرد أن يمر الأنف من الفئران. تم تنشيط ضخ حقنة في الوقت الحقيقي مضخة رصد الهباء الجوي العينة. تم إدراج أربعة وعشرين الفئران في وحدة استنشاق بعد يؤكد رصد الهباء الجوي في الوقت الحقيقي وتركيز الهباء الجوي في وحدة استنشاق تأتي إلى التوازن (15-30 دقيقة، الشكل 2). مضخات العينة للمرشح المطلق (1 لتر / دقيقة) وشلالتحولت المسبار (0.5 لتر / دقيقة) على مرة واحدة تم ربط جميع الفئران إلى وحدة استنشاق. تمت إزالة أول مجموعة من 8 الفئران من وحدة استنشاق بعد 5 دقائق، المجموعة الثانية بعد 15 دقيقة، والمجموعة الثالثة بعد 45 دقيقة. وقد تم قياس الشعب الهوائية 32 حيث أن الزيادة في الجهاز التنفسي مقاومة النظام (RRS) لجرعة واحدة من مرذذ ميثاكولين (30 ملغ / مل) تسليم 2 ساعة بعد الجرعات إبراتروبيوم باستخدام جهاز التنفس الصناعي القوارض 33. الزيادة في المئة في RRS لكل حيوان، وتحسب كما أقصى RRS خلال فترة 3 دقيقة بعد ميثاكولين مرذذ (Rmax) ناقص قيمة RRS لقياس خط الأساس قبل ميثاكولين (Rbase) مقسوما على Rbase (٪ زيادة في RRS = (Rmax -Rbase) / Rbase)، كانت تستخدم ل quantitate في الشعب الهوائية. تم حل الهباء الجوي تترسب على المرشحات سلسلة المسبار ومرشح المطلق خلال دقيقة و 45 للتعرض الهباء الجوي في<html> 50٪ أسيتونيتريل وكتلة إبراتروبيوم quantitated بواسطة HPLC (الجدول 1). تم احتساب MMAD س / GSD من الهباء الجوي إبراتروبيوم أن تكون 1.7 س / 1.5 ميكرومتر (الشكل 3) وجزء ترسب (DF) من 0.037 بالنسبة للفئران استخدمت لالهباء الجوي مع MMAD من 1.7 ميكرومتر (الشكل 4). وكان جزء قابل للاستنشاق (IF) (1)، تم تمرير الهباء الجوي من خلال ما قبل الفاصل لإزالة الجزيئات غير استنشاق. تم حساب متوسط ​​تركيز إبراتروبيوم في الهباء الجوي (0.5 ميكروغرام / لتر) من كتلة إبراتروبيوم على مرشح المطلق (22 ميكروغرام) مقسوما على معدل تدفق الهواء سحبت من خلال فلتر (1 لتر / دقيقة) مضروبا في وقت أخذ العينات (45 دقيقة). وكان متوسط ​​وزن الجسم من الفئران 0.019 كجم، وكان يحسب لها تهوية دقيقة تنبأ كما 0.021 لتر / دقيقة. باستخدام المعادلة 1، وجرعات المودعة ل5 و 15 و 45 مجموعة التعرض دقيقة كان 0.1، 0.3، و 0.9 ميكروغرام / كغ. على التوالي. <html> = &quot;1&quot;&gt; الابراتروبيوم مستعمل مرذذ ميثاكولين الناجم عن ضيق الشعب الهوائية في 8 أسابيع القديمة C57BL / 6 الفئران. ارتفعت ميثاكولين RRS في غضون ثوان من إدارة مرذذ (الشكل 5، أعلى لوحة). وRRS المجموعة الضابطة (المعرضة للهواء الغرفة بدلا من الهباء الجوي إبراتروبيوم) زيادة من قيمة خط الأساس من 0.62 ± 0.03 بيت إدارة المال 2 O * ق / مل إلى الحد الأقصى لقيمة 1.66 ± 0.12 بيت إدارة المال 2 O * ق / مل، وهو ما يمثل زيادة 168 ± 9٪ في RRS، 70 ق بعد تناوله ميثاكولين الهباء الجوي. وقد تحول دون الزيادة في المئة في مقاومة الجهاز التنفسي بطريقة تعتمد على الجرعة عن طريق جرعات استنشاق من إبراتروبيوم. وقد تحول دون الزيادة في المئة في RRS بنسبة 51 ± 9٪، و 79 ± 14٪، و 89 ± 2٪ (الشكل 5، اللوحة السفلية) بجرعات المودعة استنشاقه من إبراتروبيوم 0.1، 0.3، و 0.9 ميكروغرام / كغ على التوالي. ز &quot;/&gt; الشكل 1: وحدة استنشاق مسحوق جاف مع مولد الهباء الجوي المرفقة. يظهر البخاخات المستخدمة لتوليد الهباء الجوي من المستحضرات السائلة على اليمين. 1) تغذية رايت الغبار، 2) الإعصار، 3) ضخ حقنة، 4) البخاخات طائرة إدراجها في مرحلة ما قبل الفاصل، 5) خالط الهواء التخفيف. عند تسليم الهباء مرذذ، يتم استبدال تغذية الغبار والأعاصير التي كتبها ضخ حقنة، البخاخات طائرة / قبل الفاصل، وخالط الهواء التخفيف. وجهة نظر الموسع (معدلة من اولدهام 21) يعرض مسار تدفق الهباء الجوي في منطقة التنفس حول الأنف الحيوان الذي يتم إنشاؤه عن طريق إدخال أنبوب الزجرية في وحدة استنشاق. الهباء الجوي يملأ الهباء الجوي المركزي (الرمادي) الجلسة المكتملة للوحدة استنشاق، يتدفق إلى الأنف الحيوان حيث يتم سحبها مرة أخرى عن طريق فراغ طفيف في (أبيض) بكامل هيئتها الخارجية وفي مرشحات جمع النفايات (لا يظهر). <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig1large.jpg" target="_blank">رر</a>تخفيف انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم. <img alt="الشكل 2" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig2.jpg" /> الشكل 2: في الوقت الحقيقي القياسات رصد الهباء الجوي تأكيد تركيز الهباء الجوي في وحدة استنشاق يصل التوازن ~ 30 دقيقة بعد تشغيل المولد الهباء الجوي. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig2large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الشكل (3)" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig3.jpg" /> الشكل (3): كتلة إبراتروبيوم التي تم جمعها في كل مرحلة من مراحل المسبار سلسلة (أزرق شريط الرسم البياني) مضافين مع تناسب منحنى (المنحنى الأسود) المستخدمة لحساب MMAD وGSD توزيع حجم الجسيمات الهباء الجوي. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig3large.jpg" target="_blank">رجاء</a>انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم. <img alt="الشكل (4)" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig4.jpg" /> الشكل 4: نسبة ترسب الرئتين الماوس بوصفها وظيفة من MMAD لالهباء تسليمها من جراء استنشاق الأنف فقط (بصيغتها المعدلة من هسيه 31). لالجسيمات أحجام أقل من 0.5 ميكرون الأكبر من الهباء الجوي والزفير ولا تودع في الرئتين (مثل دخان السجائر). لالجسيمات أحجام أكبر من 5 ميكرون، ويتم ترشيح أكثر من الهباء الجوي من قبل الأنف. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig4large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <img alt="الرقم 5" src="/files/ftp_upload/55454/55454fig5.jpg" /> الشكل 5: الزيادة السريعة في مقاومة الجهاز التنفسي الناجمة عن administe ميثاكولين مرذذيتم حظر الأحمر إلى الفئران عن طريق إبراتروبيوم تسليمها من جراء استنشاق الأنف الوحيد الذي الفئران (ن = 8 في كل مجموعة، أعلى لوحة). مستعمل إبراتروبيوم والناجم عن زيادة ميثاكولين في مقاومة الجهاز التنفسي مع ED 50 من 0،1 ميكروغرام / كغ جرعة المودعة (* ف &lt;0.05 مقابل السيطرة، واللوحة السفلية). <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55454/55454fig5large.jpg" target="_blank">الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always" style=";text-align:right;direction:rtl"><tbody><tr><td colspan="3"> استخدمت بيانات المسبار سلسلة لحساب MMAD وGSD </td></tr><tr><td> تصفية المرحلة </td><td> إبراتروبيوم على مرشح بواسطة HPLC (ملغ) </td><td> مرحلة قص القطر (مم) </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 0.002 </td><td> 6 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 0.19 </td><td> 4.5 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 1.43 </td><td> 2.5 </td></tr><tr><td> 4</td><td> 2.55 </td><td> 1.5 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 2.95 </td><td> 1.2 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 1.03 </td><td> 0.7 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 0.37 </td><td> 0.5 </td></tr></tbody></table> الجدول 1: بيانات المسبار تتالي المستخدمة لحساب MMAD وGSD

Watch this Scientific Journal Video about Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System at JoVE.com

Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين. بيانات أساسية تمكن تطوير الأدوية المستنشقة السريرية.

مسحوق جاف ومرذذ الهباء استنشاق الصيدلة تسليمها الى الفئران باستخدام فقط الأنف نظام التعرض

Obstructive respiratory diseases like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are currently treated by inhaled anti-inflammatory and ...

dry-powder-nebulized-aerosol-inhalation-pharmaceuticals-delivered-to

Research

Education

JoVE Core

JoVE Journal

Pharmacology

Medicine

Unit 1

Introduction to Respiratory System Drugs

SCIENTISTS IN ACTION

40.6K Views.  Amgen.  وحدة استنشاق الموصوفة هنا يمكن أن تولد، عينة لتوصيف، وإيداع موحد الهباء الجوي المخدرات في الرئتين القوارض. وهذا يتيح للتقرير ما قبل السريرية من فعالية وسلامة جرعات المخدرات تودع في الرئتين. بيانات أساسية تمكن تطوير الأدوية المستنشقة السر...

Video: Dry Powder and Nebulized Aerosol Inhalation of Pharmaceuticals Delivered to Mice Using a Nose-only Exposure System

Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Intranasal administration is a method of delivering therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is non-invasive and allows large molecules that do not cross the blood-brain barrier access to the CNS. Drugs are directly targeted to the CNS with intranasal delivery, reducing systemic exposure and thus unwanted systemic side effects1. Delivery from the nose to the CNS occurs within minutes along both the olfactory and trigeminal neural pathways via an extracellular route and does not require drug to bind to any receptor or axonal transport2. Intranasal delivery is a widely publicized method and is currently being used in human clinical trials3.
Intranasal delivery of drugs in animal models allows for initial evaluation of pharmacokinetic distribution and efficacy. With mice, it is possible to administer drugs to awake (non-anesthetized) animals on a regular basis using a specialized intranasal grip. Awake delivery is beneficial because it allows for long-term chronic dosing without anesthesia, it takes less time than with anesthesia, and can be learned and done by many people so that teams of technicians can dose large numbers of mice in short periods. Efficacy of therapeutics administered intranasally in this way to mice has been demonstrated in a number of studies including insulin in diabetic mouse models 4-6 and deferoxamine in Alzheimer's mouse models. 7,8
The intranasal grip for mice can be learned, but is not easy and requires practice, skill, and a precise grip to effectively deliver drug to the brain and avoid drainage to the lung and stomach. Mice are restrained by hand using a modified scruff in the non-dominant hand with the neck held parallel to the floor, while drug is delivered with a pipettor using the dominant hand. It usually takes 3-4 weeks of acclimating to handling before mice can be held with this grip without a stress response. We have prepared this JoVE video to make this intranasal delivery technique more accessible.

A method to intranasally administer drugs to awake mice for the purpose of targeting the brain is described. This method allows for repeat dosing over long periods using intranasal administration of drug without anesthesia, and nose-to-brain delivery with minimal systemic exposure.

الأنف التداوي إدارة CNS على الفئران استيقظ

Intranasal administration is a method of delivering  therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is  non-invasive and allows large ...

Development of a Nose-only Inhalation Toxicity Test Chamber That Provides Four Exposure Concentrations of Nano-sized Particles

Using a numerical analysis based on computerized fluid dynamics, a nose-only inhalation toxicity chamber with four different exposure concentrations is designed and validated for flow field uniformity and cross-contamination among the exposure ports for each concentration. The designed flow field values are compared with the measured values from exposure ports located horizontally and vertically. For this purpose, nanoscale sodium chloride particles are generated as test particles and introduced to the inhalation chamber to evaluate the cross-contamination and concentration maintenance among the chambers, for each concentration group. The results indicate that the designed multiconcentration inhalation chamber can be used in animal inhalation toxicity testing without cross-contamination among concentration groups. Moreover, the designed multiconcentration inhalation toxicity chamber can also be converted to a single-concentration inhalation chamber. Further testing with gas, organic vapor, or non-nanoscale particles will ensure the use of the chamber in the inhalation testing of other test articles.

A nose-only inhalation toxicity chamber capable of testing inhalation toxicity at four different exposure concentrations was designed and validated for flow field uniformity and cross-contamination between the exposure ports for each concentration. Here, we present a protocol to confirm that the designed chamber is effective for inhalation toxicity testing.

تطوير دائرة اختبار السمية استنشاق الآنف فقط يوفر أربعة تركيزات التعرض للجسيمات نانو الحجم

Using a numerical analysis based on computerized fluid dynamics, a nose-only inhalation toxicity chamber with four different exposure concentrations is ...

Engineering

Disposable Dosators for Pulmonary Insufflation of Therapeutic Agents to Small Animals

Development of new therapeutic products requires efficacy testing in an animal model. The pulmonary route of administration can be utilized to deliver drugs locally and systemically. Evaluation of dry powder aerosols necessitates an efficient dispersion mechanism to maintain high concentrations in an exposure chamber or for direct endotracheal administration. While solutions exist to expose animals by passive inhalation to dry powder aerosols, most require masses of powder in large excess of the dose delivered. This precludes conducting early feasibility studies as insufficient drug is available at the research or early development stage to support the dose delivery requirements for conventional aerosol delivery systems. When designing an aerosol drug product, aerodynamic performance can relate directly to delivery efficiency and efficacy. Dispersion of powder into an aerosol requires energy input sufficient to overcome interparticulate forces, and particle engineering approaches can substantially improve aerosol performance. We have developed a dispersion system (dosator) which can aerosolize engineered dry powder aerosols efficiently for the purpose of direct pulmonary insufflation, dispersion into an exposure system or generation for analytical purposes.

During development of drugs for pulmonary delivery, it is necessary to evaluate pharmacokinetics and efficacy in an animal model. We present a method to build a disposable aerosol dispersion system from of-the-shelf components that can be used to administer intrapulmonary dry powder aerosol to rodents.

Dosators المتاح لالرئوي النفخ وكلاء العلاجية على الحيوانات الصغيرة

Development of new therapeutic products requires efficacy testing in an animal model. The pulmonary route of administration can be utilized to deliver ...

Whole-Body Nanoparticle Aerosol Inhalation Exposures

Inhalation is the most likely exposure route for individuals working with aerosolizable engineered nano-materials (ENM). To properly perform nanoparticle inhalation toxicology studies, the aerosols in a chamber housing the experimental animals must have: 1) a steady concentration maintained at a desired level for the entire exposure period; 2) a homogenous composition free of contaminants; and 3) a stable size distribution with a geometric mean diameter &lt; 200 nm and a geometric standard deviation &sigma;g &lt; 2.5 5. The generation of aerosols containing nanoparticles is quite challenging because nanoparticles easily agglomerate. This is largely due to very strong inter-particle forces and the formation of large fractal structures in tens or hundreds of microns in size 6, which are difficult to be broken up. Several common aerosol generators, including nebulizers, fluidized beds, Venturi aspirators and the Wright dust feed, were tested; however, none were able to produce nanoparticle aerosols which satisfy all criteria 5.
A whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposure system was fabricated, validated and utilized for nano-TiO2 inhalation toxicology studies. Critical components: 1) novel nano-TiO2 aerosol generator; 2) 0.5 m3 whole-body inhalation exposure chamber; and 3) monitor and control system. Nano-TiO2 aerosols generated from bulk dry nano-TiO2 powders (primary diameter of 21 nm, bulk density of 3.8 g/cm3) were delivered into the exposure chamber at a flow rate of 90 LPM (10.8 air changes/hr). Particle size distribution and mass concentration profiles were measured continuously with a scanning mobility particle sizer (SMPS), and an electric low pressure impactor (ELPI). The aerosol mass concentration (C) was verified gravimetrically (mg/m3). The mass (M) of the collected particles was determined as M = (Mpost-Mpre), where Mpre and Mpost are masses of the filter before and after sampling (mg). The mass concentration was calculated as C = M/(Q*t), where Q is sampling flowrate (m3/min), and t is the sampling time (minute). The chamber pressure, temperature, relative humidity (RH), O2 and CO2 concentrations were monitored and controlled continuously. Nano-TiO2 aerosols collected on Nuclepore filters were analyzed with a scanning electron microscope (SEM) and energy dispersive X-ray (EDX) analysis.
In summary, we report that the nano-particle aerosols generated and delivered to our exposure chamber have: 1) steady mass concentration; 2) homogenous composition free of contaminants; 3) stable particle size distributions with a count-median aerodynamic diameter of 157 nm during aerosol generation. This system reliably and repeatedly creates test atmospheres that simulate occupational, environmental or domestic ENM aerosol exposures.

A whole-body nanoparticle aerosol inhalation exposure facility was constructed for nano-sized titanium dioxide (TiO2) inhalation toxicology studies. This system provides nano-TiO2 aerosol test atmospheres that have: 1) a steady mass concentration; 2) a homogenous composition free of contaminants; and 3) a stable particle size distribution during aerosol generation.

كامل الجسم جسيمات متناهية الصغر الهباء التعرض بالاستنشاق

Inhalation is the most likely exposure route for individuals working with aerosolizable engineered nano-materials (ENM). To properly perform nanoparticle ...

Biology

Novel Methods for Intranasal Administration Under Inhalation Anesthesia to Evaluate Nose-to-Brain Drug Delivery

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain barrier. However, there have been few reports regarding not only the quantitative analysis but also optimal administration conditions and dosing regimens for investigations of nose-to-brain delivery. The limited progress in research on nose-to-brain pathway mechanisms using rodents represents a significant impediment in terms of designing nose-to-brain delivery systems for candidate drugs.
To gain some headway in this regard, we developed and evaluated two novel methods of stable intranasal administration under inhalation anesthesia for experimental animals. We also describe a method for the evaluation of drug distribution levels in the brain via the nose-to-brain pathway using radio-labeled [14C]-inulin (molecular weight: 5,000) as a model substrate of water-soluble macromolecules.
Initially, we developed a pipette-based intranasal administration protocol using temporarily openable masks, which enabled us to perform reliable administration to animals under stable anesthesia. Using this system, [14C]-inulin could be delivered to the brain with little experimental error.
We subsequently developed an intranasal administration protocol entailing reverse cannulation from the airway side through the esophagus, which was developed to minimize the effects of mucociliary clearance (MC). This technique led to significantly higher levels of [14C]-inulin, which was quantitatively detected in the olfactory bulb, cerebrum, and medulla oblongata, than the pipette method. This appears to be because retention of the drug solution in the nasal cavity was substantially increased by active administration using a syringe pump in a direction opposite to the MC into the nasal cavity.
In conclusion, the two methods of intranasal administration developed in this study can be expected to be extremely useful techniques for evaluating pharmacokinetics in rodents. The reverse cannulation method, in particular, could be useful for evaluating the full potential of nose-to-brain delivery of drug candidates.

Here, we describe two novel methods of stable intranasal administration under inhalation anesthesia with minimal physical stress for experimental animals. We also describe a method for quantitative evaluation of drug distribution levels in the brain via the nose-to-brain pathway using radiolabeled [14C]-inulin as a model substrate of water-soluble macromolecules.

أساليب مبتكرة للإدارة داخل الآنف تحت التخدير استنشاق لتقييم تسليم المخدرات الآنف إلى المخ

Intranasal administration has been reported to be a potential pathway for nose-to-brain delivery of therapeutic agents that circumvents the blood-brain ...

Intratracheal Administration of Dry Powder Formulation in Mice

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper introduces a noninvasive method of intratracheal delivery of dry powder formulation in mice. A dry powder loading device that consists of a 200 &#181;L gel loading pipette tip connected to an 1 mL syringe via a three-way stopcock is presented. A small amount of dry powder (1-2 mg) is loaded into the pipette tip and dispersed by 0.6 mL of air in the syringe. Because pipette tips are disposable and inexpensive, different dry powder formulations can be loaded into different tips in advance. Various formulations can be evaluated in the same animal experiment without device cleaning and dose refilling, thereby saving time and eliminating the risk of cross-contamination from residual powder. The extent of powder dispersion can be inspected by the amount of powder remaining in the pipette tip. A protocol of intubation in mouse with a custom-made light source and a guiding cannula is included. Proper intubation is one of the key factors that influences the intratracheal delivery of dry powder formulation to the deep lung region of the mouse.

Dry powder formulations for inhalation have great potential in treating respiratory diseases. Before entering human studies, it is necessary to evaluate the efficacy of the dry powder formulation in preclinical studies. A simple and noninvasive method of the administration of dry powder in mice through the intratracheal route is presented.

الإدارة داخل الراشية لصياغة مسحوق جاف في الفئران

In the development of inhalable dry powder formulations, it is essential to evaluate their biological activities in preclinical animal models. This paper ...

Using Nicotine in a Silica-Exposed Mouse Model to Promote Lung Epithelial-Mesenchymal Transition

Smoking and exposure to silica are common among occupational workers, and silica is more likely to injure the lungs of smokers than non-smokers. The role of nicotine, the primary addictive ingredient in cigarettes, in silicosis development is unclear. The mouse model employed in this study was simple and easily controlled, and it effectively simulated the effects of chronic nicotine ingestion and repeated exposure to silica on lung fibrosis through epithelial-mesenchymal transition in human beings. In addition, this model can help in the direct study of the effects of nicotine on silicosis while avoiding the effects of other components in cigarette smoke.
After environmental adaptation, mice were injected subcutaneously with 0.25 mg/kg nicotine solution into the loose skin over the neck every morning and evening at 12 h intervals over 40 days. Additionally, crystalline silica powder (1-5 &#181;m) was suspended in normal saline, diluted to a suspension of 20 mg/mL, and dispersed evenly using an ultrasonic water bath. The isoflurane-anesthetized mice inhaled 50 &#181;L of this silica dust suspension through the nose and were awoken via chest massage. Silica exposure was administrated daily on days 5-19.
The double-exposed mouse model was exposed to nicotine and then silica, which matches the exposure history of workers who are exposed to both harmful factors. In addition, nicotine promoted pulmonary fibrosis through epithelial-mesenchymal transformation (EMT) in mice. This animal model can be used to study the effects of multiple factors on the development of silicosis.

This study describes a mouse model to study the synergistic effect of nicotine on the progression of pulmonary fibrosis in experimental silicosis mice. The dual-exposure mouse model simulates the pathological progression in the lung after simultaneous exposure to nicotine and silica. The methods described are simple and highly reproducible.

استخدام النيكوتين في نموذج فأر معرض للسيليكا لتعزيز الانتقال الظهاري الرئوي اللحمة المتوسطة

Smoking and exposure to silica are common among occupational workers, and silica is more likely to injure the lungs of smokers than non-smokers. The role ...

جرعات يمكن التخلص منها قابلة للتخصيص لتوصيل أدوية الهباء الجوي بالمسحوق الجاف للفئران

Disposable Dosators Intended for Dry Powder Delivery to Mice

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus metering and dosing, and a propellant-free dispersal mechanism. To develop pharmaceutical dry powder aerosol products, robust in vivo testing is essential. Typically, initial studies involve using a murine model for preliminary evaluation before conducting formal studies in larger animal species. However, a significant limitation in this approach is the lack of suitable device technology to accurately and reproducibly deliver dry powders to small animals, hindering such models&#39; utility. To address these challenges, disposable syringe dosators were developed specifically for intrapulmonary delivery of dry powders in doses appropriate for mice. These dosators load and deliver a predetermined amount of powder obtained from a uniform bulk density powder bed. This discrete control is achieved by inserting a blunt needle to a fixed depth (tamping) into the powder bed, removing a fixed quantity each time. Notably, this dosing pattern has proven effective for a range of spray-dried powders. In experiments involving four different model spray-dried powders, the dosators demonstrated the ability to achieve doses within the range of 30 to 1100 &#181;g. The achieved dose was influenced by factors such as the number of tamps, the size of the dosator needle, and the specific formulation used. One of the key benefits of these dosators is their ease of manufacturing, making them accessible and cost-effective for delivering dry powders to mice during initial proof-of-concept studies. The disposable nature of the dosators facilitates use in animal procedure rooms, where cleaning and refilling reusable systems and weighing materials is inconvenient. Thus, developing disposable syringe dosators has addressed a significant hurdle in murine dry powder delivery for proof-of-concept studies, enabling researchers to conduct more accurate and reproducible preliminary studies in small animal models for pulmonary drug delivery.

تسليط الضوء على المؤلف: تطوير جرعة يمكن التخلص منها للاختبار قبل السريري لأجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف في نماذج الصغيرة 

Pharmaceutical dry powder development necessitates reliable in vivo testing, often using a murine model. Device technology for accurately and reproducibly delivering dry powder aerosols to mice is restricted. This study presents disposable dosators for pulmonary drug delivery at mouse-relevant doses, aiding initial proof-of-concept research.

الجرعات التي تستخدم لمرة واحدة مخصصة لتوصيل المسحوق الجاف إلى الفئران

Dry powder inhalers offer numerous advantages for delivering drugs to the lungs, including stable solid-state drug formulations, device portability, bolus ...

مسحوق جاف ومرذذ الهباء استنشاق الصيدلة تسليمها الى الفئران باستخدام فقط الأنف نظام التعرض

Summary

Explore More Videos

PLAYLIST