تعيين متغيرات مرض الزهايمر لجيناتهم المستهدفة باستخدام التحليل الحسابي لتكوين الكروماتين

وفي حين نجحت نظم المعلومات الجغرافية العالمية في تحديد المناطق الجينية المرتبطة بالصفات والأمراض البشرية، فإن الأثر البيولوجي لهذه المتغيرات من المخاطر غير واضح. هنا نحدد بروتوكولاً للتنبؤ حسابياً بجينات الهدف المفترض لمتغيرات خطر GWAS باستخدام ملفات تعريف تفاعل الكروماتين. في كثير من الأحيان تحديد الجينات خطر هو خطوة أولى لفهم آليات المرض، والسماح للنهج العلاجية العادية.

ونأمل أن تؤدي نتائج هذا العمل في نهاية المطاف إلى استراتيجيات نهائية لتشخيص وعلاج مرض الزهايمر. الميزة الرئيسية لهذه التقنية هي أنه باستخدام ترددات الاتصال 3D الكرومون يمكننا تحديد الجينات المتضررة من مرض الزهايمر فرق خطر حتى لو كانت الآلاف أو حتى الملايين من أزواج قاعدة بعيدا. عند محاولة هذا البروتوكول، الإلمام بـ R أو نظام زوج X أمر بالغ الأهمية لأن من المتوقع أن يقوم المستخدم بإجراء البروتوكول بأكمله مع النظام.

لتنفيذ هذا البروتوكول الحسابي، راجع الرمز في مخطوطة النص أو على الشاشة. ابدأ، من خلال الإعداد في R، لتوليد كائن نطاقات G لتعدد أشكال النيوكلاتيد المفردة أو SNPS. لتعيين موضعي، الإعداد في R ثم تحميل المروج ومنطقة exonic وتوليد كائن نطاق G.

تتداخل SNPS ذات مصداقية مع المناطق exonic ومع المناطق المروجة. لربط SNPS بجيناتهم المستهدفة المفترضة باستخدام تفاعلات كروماتون ، قم بتحميل مجموعة بيانات Hi C وإنشاء كائن نطاق G. تداخل SNPS ذات مصداقية مع كائن نطاق Hi C G.

وتجميع الجينات مرشح AD، التي تحددها رسم الخرائط الموضعية وملامح التفاعل chromoton. بعد ذلك، استكشف المسارات التنموية. الإعداد في R ومعالجة بيانات تعريف التعبير.

حدد المراحل التنموية وحدد المناطق القشرية. استخراج ملامح التعبير النمائية للجينات خطر AD ومقارنة قبل الولادة مقابل مستويات التعبير بعد الولادة. تحقق في ملفات تعريف التعبير من نوع الخلية عن طريق إعداد في R واستخراج ملفات تعريف التعبير الخلوية من مخاطر AD.

وأخيراً، قم بإجراء تحليل لإثراء التعليقات الجينية لجينات خطر AD. تحميل وتكوين هوميروس. ثم تشغيل هوميروس ومؤامرة المصطلحات المخصب مع R ستوديو.

وتم التحقيق في مجموعة من 800 من برامج العمل الوطنية ذات المصداقية باستخدام هذه العملية. وكشف رسم الخرائط الموضعية أن 103 من برامج العمل الوطنية تتداخل مع المروجين و42 من برامج التخطيط المتكاملة تتداخل مع الطاردات، في حين أن 84 في المائة من هذه البرامج ظلت غير مشروحة. وباستخدام مجموعات البيانات Hi-C في الدماغ البالغ، تم ربط 208 أنظمة SNPs إضافية بـ 64 جينًا استنادًا إلى القرب المادي.

في المجموع، تم تعيين 284 SNPs موثوقة إلى 112 الجينات خطر AD. ارتبطت جينات خطر AD مع بروتينات السلائف الأميلويد، وتشكيل بيتا اميلويد والاستجابة المناعية، والتي تعكس البيولوجيا المعروفة للمرض. وأظهرت ملامح التعبير النمائية لجينات خطر الشيخوخة الإثراء ملحوظ بعد الولادة دلالة على ارتفاع خطر المرض المرتبطة بالعمر.

وأخيراً، تم التعبير عن الجينات بشكل كبير في ميكروجليا الخلايا المناعية الأولية في الدماغ التي تدعم النتائج المتكررة التي تفيد بأن AD لديه أساس مناعي قوي. هنا نستخدم بيانات Hi-C من أنسجة الدماغ لتحليل التأثير البيولوجي لتباين خطر مرض الزهايمر. ومع ذلك ، لتطبيق هذه الطريقة على GWAS آخر دراسة مستوى البيانات الجديدة مرحبا جيم في الأنسجة ذات الصلة أمر بالغ الأهمية.

ويمكن مواصلة دراسة هذه النتائج والتحقق من صحتها باستخدام التكنولوجيات مقرهار مقرها، مقايسات محسن مراسل، أو عن طريق تقاطع مع مجموعات البيانات الجينومية وظيفية أخرى مثل EQTLs. هنا نحدد العشرات من جينات خطر مرض الزهايمر ونتوقع أن تحديد هذه الجينات يمكن أن يساعدنا على فهم دورها غير معروف من قبل في مرض الزهايمر.