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F<sub>1</sub>F<sub>O</sub> ATPase Vesicle Preparation and Technique for Performing Patch Clamp Recordings of Submitochondrial Vesicle Membranes

Mitochondria are involved in many important cellular  functions including metabolism, survival1, development and, calcium signaling2. Two of the most ...

Yale University

&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1; Bcl2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x86CB;&#x767D; Bcl-x(L) &#x7B49;&#x7684;&#x87AF;&#x5408;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E5F;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230; Bcl-x(L) &#x589E;&#x5F3A;&#x80FD;&#x91CF;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6709;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E; F(1)F(O) ATP &#x5408;&#x6210;&#x9176;&#x3001; &beta;-&#x4E9A;&#x57FA;&#x4E0E;&#x76F4;&#x63A5;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684; Bcl-x (L) &#x964D;&#x4F4E;&#x79BB;&#x5B50;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x5185;&#x590D;&#x6742;&#x7684; F(1)F(O) ATPase &#x548C;&#x4ECE;&#x800C;&#x589E;&#x52A0;&#x51C0;&#x8FD0;&#x8F93;&#x7531; F(1)F(O) H(+) F(1)F(O) ATPase &#x6D3B;&#x52A8;&#x671F;&#x95F4;&#x3002;&#x5939;&#x7D27; submitochondrial &#x6CE1;&#x6D53;&#x7F29; F(1)F(O) ATP &#x5408;&#x9176;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5F53;&#x7740; ATP&#x3001; &#x836F;&#x7406;&#x6216;&#x9057;&#x4F20;&#x6D3B;&#x6027;&#x6291;&#x5236;&#x7684; Bcl-x(L) &#x589E;&#x52A0;&#x819C;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x7535;&#x5BFC;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x91CD;&#x7EC4; Bcl-x(L) &#x86CB;&#x767D;&#x76F4;&#x63A5;&#x63D0;&#x9AD8; ATPase &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7EAF;&#x5408;&#x9176;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x7EA7;&#x522B;&#x548C;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; Bcl-x(L) &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x964D;&#x4F4E; F(1)F(O) &#x9176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x52A0;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6548;&#x7387;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x589E;&#x5F3A;&#x7A81;&#x89E6;&#x6548;&#x80FD;&#x5728; Bcl-x (L) &#x4E2D;&#x627E;&#x5230;-&#x8868;&#x793A;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;

Bcl-xl &#x89C4;&#x7BA1;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E92;&#x52A8;&#x4E0E;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; F1FO ATP &#x5408;&#x9176;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4EE3;&#x8C22;&#x6548;&#x7387;&#x3002;

Anti-apoptotic Bcl2 family proteins such as Bcl-x(L) protect cells from death by sequestering apoptotic molecules, but also contribute to normal neuronal function. We find in hippocampal neurons that Bcl-x(L) enhances the efficiency of energy metabolism. Our evidence indicates that Bcl-x(L)interacts directly with the Î²-subunit of the F(1)F(O)Â ATP synthase, decreasing an ion leak within the F(1)F(O) ATPase complex and thereby increasing net transport of H(+) by F(1)F(O) during F(1)F(O) ATPase activity. By patch clamping submitochondrial vesicles enriched in F(1)F(O) ATP synthase complexes, we find that, in the presence of ATP, pharmacological or genetic inhibition of Bcl-x(L) activity increases the membrane leak conductance. In addition, recombinant Bcl-x(L) protein directly increases the level of ATPase activity of purified synthase complexes, and inhibition of endogenous Bcl-x(L) decreases the level of F(1)F(O) enzymatic activity. Our findings indicate that increased mitochondrial efficiency contributes to the enhanced synaptic efficacy found in Bcl-x(L)-expressingÂ neurons.

Bcl-xL regulates metabolic efficiency of neurons through interaction with the mitochondrial F1FO ATP synthase.

Anti-apoptotique Bcl2 prot&eacute;ines de la famille tels que les Bcl-x(L) prot&egrave;gent les cellules de la mort par s&eacute;questration de mol&eacute;cules de l&#39;apoptose, mais contribuent &eacute;galement &agrave; la fonction neuronale normale. Dans les neurones de l&#39;hippocampe, nous trouvons que Bcl-x(L) am&eacute;liore l&#39;efficacit&eacute; du m&eacute;tabolisme &eacute;nerg&eacute;tique. Nos donn&eacute;es indiquent que Bcl-x (L) interagit directement avec la sous-unit&eacute; &beta; de le F(1)F(O) ATP synthase, diminuant une fuite des ions au sein de l&#39;ATPase F(1)F(O) complexe et augmentant le transport net de H(+) de F(1)F(O) au cours de l&#39;activit&eacute; ATPasique de la F(1)F(O). Par patch submitochondriales v&eacute;sicules enrichis dans des complexes F(1)F(O) ATP synthase de serrage, nous constatons que, en pr&eacute;sence d&#39;ATP, l&#39;inhibition pharmacologique ou g&eacute;n&eacute;tique de Bcl-x(L) augmente la conductance de fuite membranaire. En outre, la prot&eacute;ine recombinante Bcl-x(L) augmente directement le niveau de l&#39;activit&eacute; ATPasique de la synthase purifi&eacute;e complexes et inhibition de Bcl-x(L) endog&egrave;nes diminue le niveau de l&#39;activit&eacute; enzymatique F(1)F(O). Nos r&eacute;sultats indiquent qu&#39;une efficacit&eacute; accrue mitochondriale contribue &agrave; l&#39;efficacit&eacute; synaptique accrue dans Bcl-x (L)-exprimant des neurones.

Bcl-xL r&eacute;glemente l&#39;efficacit&eacute; m&eacute;tabolique des neurones gr&acirc;ce &agrave; l&#39;interaction avec la mitochondries F1FO ATP synthase.

Anti-Apoptotic Bcl2 Familie Proteine wie Bcl-x(L) sch&uuml;tzen Zellen vor dem Tod durch Sequestrierung Apoptotic Molek&uuml;le, sondern tragen auch zur normalen neuronale Funktion. In Neuronen finden wir, dass Bcl-x(L) die Effizienz des Energiestoffwechsels erh&ouml;ht. Unsere Beweise gibt, dass Bcl-X (L) direkt mit der &beta;-Untereinheit des F(1)F(O) ATP-Synthase, interagiert, sinkende ein Ion-Leck in der F(1)F(O)-ATPase komplexe und wodurch net Transport von H(+) von F(1)F(O) w&auml;hrend der F(1)F(O) ATPase-Aktivit&auml;t. Von Patch spannen Submitochondrial Bl&auml;schen angereichertes F(1)F(O) ATP-Synthase-komplexe finden wir, dass in Gegenwart von ATP, pharmakologische oder genetische Hemmung der Bcl-x(L) Aktivit&auml;t den Membran-Leck-Leitwert erh&ouml;ht. Dar&uuml;ber hinaus rekombinantes Bcl-x(L) Protein erh&ouml;ht direkt ATPase-Aktivit&auml;t des gereinigten Synthase-komplexe und Hemmung der endogenen Bcl-x(L) verringert F(1)F(O) enzymatische Aktivit&auml;t. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die mitochondriale Effizienzsteigerung auf die verbesserte synaptische Wirksamkeit gefunden in Bcl-X (L) tr&auml;gt-Neuronen zum Ausdruck zu bringen.

BCL-xL reguliert metabolische Effizienz von Neuronen durch Interaktion mit der mitochondrialen F1FO-ATP-Synthase.

Anti-apoptotica Bcl2 famiglie proteine quali Bcl-x(L) proteggono le cellule dalla morte sequestrando apoptotic molecole, ma anche contribuiscono alla normale funzione neuronale. Troviamo in neuroni ippocampali che Bcl-x(L) migliora l&#39;efficienza del metabolismo energetico. La nostra prova indica che Bcl-x (L) interagisce direttamente con la subunit&agrave; &beta; del F(1)F(O) ATP sintasi, diminuendo una perdita di ioni all&#39;interno del complesso dell&#39;ATPasi F(1)F(O) e aumentando cos&igrave; il trasporto netto di H(+) di F(1)F(O) durante l&#39;attivit&agrave; F(1)F(O) dell&#39;ATPasi. Patch submitochondrial vescicole arricchite in complessi di F(1)F(O) ATP sintasi di serraggio, troviamo che, in presenza di ATP, inibizione farmacologica o genetica di Bcl-x(L) attivit&agrave; aumenta la conduttanza di membrana perdita. Inoltre, proteina Bcl-x(L) ricombinante direttamente aumenta il livello di attivit&agrave; dell&#39;atpasi di complessi sintasi purificato, e inibizione della Bcl-x(L) endogena diminuisce il livello di attivit&agrave; enzimatica F(1)F(O). I nostri risultati indicano che la maggiore efficienza mitocondriale contribuisce a maggiore efficacia sinaptica trovato in Bcl-x (L)-esprimendo i neuroni.

Bcl-xL regola l&#39;efficienza metabolica dei neuroni attraverso l&#39;interazione con il F1FO trifosfato di Adenosina synthase mitocondriale.

&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; Bcl2 &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF; Bcl-x(L) &#x306A;&#x3069;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x9694;&#x96E2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6B7B;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x3082;&#x8CA2;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; Bcl-x(L) &#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3068;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;Bcl-x (L) &#x306F;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30EA;&#x30FC;&#x30AF;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x306E; F(1)F(O) ATPase &#x5185;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x6700;&#x65B0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0; H(+) F(1)F(O) &#x3067;&#x306E;&#x7D14;&#x8F38;&#x9001;&#x4E2D;&#x306E; F(1)F(O) atpase F(1)F(O) ATP &#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x306E; &beta; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;F(1)F(O) ATP &#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x6FC3;&#x7E2E; submitochondrial &#x5C0F;&#x80DE;&#x30D1;&#x30C3;&#x30C1;&#x30AF; &#x30E9;&#x30F3;&#x30D7;&#x3067;&#x3001;ATP &#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bcl-x(L) &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x819C;&#x6F0F;&#x308C;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; Bcl-x(L) &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x7CBE;&#x88FD;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E; ATPase &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; Bcl-x(L) &#x306E; F(1)F(O) &#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4E0B;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x52B9;&#x7387;&#x306E;&#x5411;&#x4E0A; (L) Bcl-x &#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x4F1D;&#x9054;&#x52B9;&#x7387;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;-&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bcl &#x30AB;&#x30F3;&#x30D1;&#x30CB;&#x30FC; xL &#x4EE3;&#x8B1D;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; F1FO ATP &#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bcl-x(L) &#xAC19;&#xC740; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic Bcl2 &#xAC00;&#xC871; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; apoptotic &#xBD84;&#xC790; sequestering &#xC758;&#xD574; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB610;&#xD55C; &#xC815;&#xC0C1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; hippocampal &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0;&#xC11C; Bcl-x(L) &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xB300;&#xC0AC; &#xD6A8;&#xC728;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; Bcl-x (L) F(1)F(O) ATP synthase&#xC758; &beta; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704;&#xC640; &#xC9C1;&#xC811; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; F(1)F(O) ATPase &#xB0B4;&#xC758; &#xC774;&#xC628; &#xB204;&#xCD9C; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; F(1)F(O) ATPase &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; F(1)F(O)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; H(+)&#xC758; &#xC778;&#xD130;&#xB137; &#xC804;&#xC1A1; &#xC99D;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD328;&#xCE58;&#xB85C; submitochondrial vesicles F(1)F(O) ATP synthase &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB18D;&#xCD95; &#xD074;&#xB7A8;&#xD551;, ATP, &#xC874;&#xC7AC; Bcl-x(L) &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC804; &#xC800;&#xD574; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB204;&#xCD9C; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; Bcl-x(L) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9C1;&#xC811; &#xC815;&#xD654; synthase &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; ATPase &#xD65C;&#xB3D9; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC0DD; bcl-x(l)&#xC758; F(1)F(O) &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xD6A8;&#xC728; &#xC99D;&#xAC00; Bcl-x (L)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;-&#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xD45C;&#xD604;.

Bcl xL &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; F1FO ATP synthase&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xD6A8;&#xC728;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

Anti-apoptotic Bcl2 familias prote&iacute;nas como Bcl-x(L) protegen las c&eacute;lulas de la muerte por secuestro apoptotic mol&eacute;culas, sino tambi&eacute;n contribuyan a la funci&oacute;n neuronal normal. Nos encontramos en las neuronas de hipocampales que Bcl-x(L) mejora la eficacia del metabolismo energ&eacute;tico. Nuestros datos indican que Bcl-x (L) interact&uacute;a directamente con la subunidad &beta; de la F(1)F(O) ATP Sintetasa, disminuyendo una fuga de iones dentro de la ATPasa F(1)F(O) compleja y aumentando transporte neto de H(+) por F(1)F(O) durante la actividad ATPasa F(1)F(O). Por parche submitochondrial ves&iacute;culas enriquecidas en complejos de F(1)F(O) ATP sintasa de sujeci&oacute;n, nos encontramos con que, en presencia de ATP, inhibici&oacute;n farmacol&oacute;gica o gen&eacute;tica de Bcl-x(L) actividad aumenta la conductancia de la filtraci&oacute;n de membrana. Adem&aacute;s, Bcl-x(L) de prote&iacute;nas recombinante directamente aumenta el nivel de actividad de la ATPasa de complejos sintetasa purificada e inhibici&oacute;n de Bcl-x(L) end&oacute;gena disminuye el nivel de actividad enzim&aacute;tica F(1)F(O). Nuestros resultados indican que la mayor eficiencia mitocondrial contribuye a la eficacia sin&aacute;ptica mejorada en Bcl-x (L)-expresando las neuronas.

BCL-xL regula la eficiencia metab&oacute;lica de las neuronas a trav&eacute;s de la interacci&oacute;n con el mitocondrial F1FO ATP sintasa.

&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6216;&#x635F;&#x4F24;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5BF9;&#x8BB8;&#x591A;&#x6162;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x969C;&#x788D;&#x5305;&#x62EC;&#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316; (ALS) &#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x76F8;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;&#x5F3A;&#x8C03;&#x548C;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x5C55;&#x73B0;&#x5927;&#x7535;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x819C;&#x7535;&#x6D41;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x751F;&#x7269;&#x80FD;&#x91CF;&#x6548;&#x7387;&#x3002;&#x4F4E;&#x6548;&#x80FD;&#x6E90;&#x751F;&#x4EA7;&#x4F7F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x65F6;&#x7684;&#x80FD;&#x6E90;&#x9700;&#x6C42;&#x8D85;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x80FD;&#x91CF;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;ALS &#x5019;&#x9009;&#x836F;&#x7269; dexpramipexole (&#x654F;&#x6377; &#xFF1B;&#x5343;&#x725B;&#x987F;-760704 &#xFF1B;((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) &#x548C;&#x73AF;&#x5B62;&#x7D20; A (CSA) &#x6291;&#x5236;&#x589E;&#x52A0;&#x79BB;&#x5B50;&#x7535;&#x5BFC;&#x9499;&#x6216;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x5927;&#x9F20;&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x4E2D;&#x867D;&#x7136;&#x53EA;&#x6709; CSA &#x6291;&#x5236;&#x809D;&#x6E90;&#x6027;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x9499;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;&#x5728;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x884C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5728;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x76AE;&#x5C42;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x654F;&#x6377;&#x5927;&#x5E45;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x6D88;&#x8017;&#x6C27;&#x6C14;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x7EF4;&#x6301;&#x6216;&#x589E;&#x52A0;&#x751F;&#x4EA7;&#x4E09;&#x78F7;&#x9178;&#x817A;&#x82F7; (ATP)&#x3002;&#x654F;&#x6377;&#x4E5F;&#x5F52;&#x4E00;&#x5316;&#x7684;&#x53D7;&#x4F24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x548C;&#x88AB;&#x4FDD;&#x62A4;&#x514D;&#x53D7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x654F;&#x6377;&#x589E;&#x52A0;&#x6C27;&#x5316;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7531; CSA &#x654F;&#x611F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7535;&#x5BFC;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Dexpramipexole &#x5BF9;&#x8111;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; conductances &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x80FD;&#x91CF;&#x6548;&#x7387;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Cellular stress or injury can result in mitochondrial dysfunction, which has been linked to many chronic neurological disorders including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson's disease (PD). Stressed and dysfunctional mitochondria exhibit an increase in large conductance mitochondrial membrane currents and a decrease in bioenergetic efficiency. Inefficient energy production puts cells, and particularly neurons, at risk of death when energy demands exceed cellular energy production. Here we show that the candidate ALS drug dexpramipexole (DEX; KNS-760704; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) and cyclosporine A (CSA) inhibited increases in ion conductance in whole rat brain-derived mitochondria induced by calcium or treatment with a proteasome inhibitor, although only CSA inhibited calcium-induced permeability transition in liver-derived mitochondria. In several cell lines, including cortical neurons in culture, DEX significantly decreased oxygen consumption while maintaining or increasing production of adenosine triphosphate (ATP). DEX also normalized the metabolic profile of injured cells and was protective against the cytotoxic effects of proteasome inhibition. These data indicate that DEX increases the efficiency of oxidative phosphorylation, possibly by inhibition of a CSA-sensitive mitochondrial conductance.

Effects of dexpramipexole on brain mitochondrial conductances and cellular bioenergetic efficiency.

Stress cellulaire ou l&eacute;sion peut entra&icirc;ner un dysfonctionnement mitochondrial, qui a &eacute;t&eacute; li&eacute; &agrave; nombreux troubles neurologiques chroniques, y compris la scl&eacute;rose lat&eacute;rale amyotrophique (SLA) et la maladie de Parkinson (MP). A soulign&eacute; et dysfonctionnels mitochondries pr&eacute;sentent une augmentation des courants de grande conductance membranaire mitochondriale et une diminution de l&#39;efficacit&eacute; bio&eacute;nerg&eacute;tique. Production d&#39;&eacute;nergie inefficace met les cellules et en particulier les neurones, au risque de d&eacute;c&egrave;s lorsque la demande d&#39;&eacute;nergie d&eacute;passe la production d&#39;&eacute;nergie cellulaire. Ici, nous montrons que le candidat ALS drogue dexpramipexole (DEX ; KNS-760704 ; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) et cyclosporine A (CSA) a inhib&eacute; augmente la conductance ionique dans les mitochondries d&#39;enc&eacute;phales tout rat induit par le calcium ou un traitement avec un inhibiteur du prot&eacute;asome, bien que seul CSA inhib&eacute;e de transition de perm&eacute;abilit&eacute; induite par le calcium dans les mitochondries du foie-d&eacute;riv&eacute;. Dans plusieurs lign&eacute;es cellulaires, y compris les cultures, les neurones corticaux DEX a consid&eacute;rablement diminu&eacute; la consommation d&#39;oxyg&egrave;ne tout en maintenant ou en augmentant la production de l&#39;ad&eacute;nosine triphosphate (ATP). DEX aussi normalis&eacute;e du profil m&eacute;tabolique des cellules endommag&eacute;es et a un effet protecteur contre les effets cytotoxiques de l&#39;inhibition du prot&eacute;asome. Ces donn&eacute;es indiquent que DEX augmente l&#39;efficacit&eacute; de la phosphorylation oxydative, &eacute;ventuellement par l&#39;inhibition d&#39;une conductance mitochondriale sensible au CSA.

Effets du dexpramipexole sur les conductances mitochondriale de cerveau et de l&#39;efficacit&eacute; bio&eacute;nerg&eacute;tique cellulaire.

Zellul&auml;ren Stress oder Verletzungen f&uuml;hrt zu mitochondriale Dysfunktion, verbunden mit vielen chronischen neurologischen Erkrankungen wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Morbus Parkinson (PD). Betont und gest&ouml;rte Mitochondrien zeigen eine Zunahme der gro&szlig;en Leitwert mitochondriale Membran Str&ouml;mungen und eine Abnahme der bioenergetische Effizienz. Ineffizienten Energieerzeugung gef&auml;hrdet Zellen und vor allem Neuronen des Todes beim Energiebedarf zellul&auml;ren Energieproduktion &uuml;berschreiten. Hier zeigen wir, dass der Kandidat ALS Droge Dexpramipexole (DEX; KNS-760704; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) und Cyclosporin A (CSA) gehemmt erh&ouml;ht in Ionen Leitwert in ganze Ratte Brain-derived Mitochondrien induziert durch Kalzium oder Behandlung mit einem Proteasom-Inhibitor, obgleich nur CSA Kalzium-induzierte Permeabilit&auml;t &Uuml;bergang in Leber abgeleitete Mitochondrien gehemmt. In mehreren Zelllinien, kortikale Neuronen in der Kultur einschlie&szlig;lich, sank DEX deutlich Sauerstoffverbrauch beim Erhalt oder Ausbau der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP). DEX auch das metabolische Profil der verletzten Zellen normalisiert und Schutzfunktion gegen den zytotoxischen Effekt Proteasom-Hemmung war. Diese Daten zeigen, dass DEX die Effizienz der oxidativen Phosphorylierung, m&ouml;glicherweise durch Hemmung der ein CSA-Sensitive mitochondriale Leitwert erh&ouml;ht.

Auswirkungen des Dexpramipexole auf Gehirn mitochondriale Conductances und zellul&auml;re bioenergetische Effizienz.

La disfunzione mitocondriale, che &egrave; stata collegata a molti disordini neurologici cronici tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e malattia di Parkinson (MdP) possono provocare lesioni o stress cellulare. Sollecitato e disfunzionali mitocondri presentano un aumento delle correnti di membrana mitocondriale grande conduttanza e una diminuzione di efficienza bioenergetica. Produzione di energia inefficiente mette le cellule e particolarmente i neuroni, a rischio di morte quando richieste di energia superano la produzione di energia cellulare. Qui vi mostriamo che il candidato ALS droga dexpramipexole (DEX; KNS-760704; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) e ciclosporina A (CSA) inibito aumenta di conduttanza ionica nei mitocondri brain-derived intero ratto indotta da calcio o trattamento con un inibitore del proteasoma, sebbene solo CSA inibita transizione di permeabilit&agrave; indotta da calcio nei mitocondri derivato dal fegato. In diverse linee cellulari, tra cui i neuroni corticali nella cultura, DEX significativamente diminuito consumo di ossigeno mentre mantenere o aumentare la produzione di adenosina trifosfato (ATP). DEX anche normalizzato il profilo metabolico delle cellule lese ed era protettivo contro gli effetti citotossici di inibizione del proteasoma. Questi dati indicano che DEX aumenta l&#39;efficienza della fosforilazione ossidativa, possibilmente tramite inibizione di una conduttanza mitocondriale CSA-sensibili.

Effetti di dexpramipexole conductances mitocondriale cervello ed efficienza bioenergetica cellulare.

&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3084;&#x3051;&#x304C;&#x306F;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7; (ALS) &#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5; (PD) &#x306A;&#x3069;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6162;&#x6027;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x5B66;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x793E;&#x4F1A;&#x79E9;&#x5E8F;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x819C;&#x96FB;&#x6D41;&#x306E;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x5C0E;&#x96FB;&#x7387;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3084;&#x751F;&#x7269;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x52B9;&#x7387;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x975E;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x751F;&#x7523;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x7279;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x751F;&#x7523;&#x306E;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x9700;&#x8981;&#x3092;&#x8D85;&#x3048;&#x308B;&#x3068;&#x6B7B;&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ALS &#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x85AC; dexpramipexole (DEX; &#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;KNS-760704&#x3002;((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) &#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30DD;&#x30EA;&#x30F3; A (CSA) &#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x5EA6;&#x3067;&#x809D;&#x81D3;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x9077;&#x79FB; CSA &#x3060;&#x3051;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3002;&#x6587;&#x5316;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067; DEX &#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3;&#x4E09;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178; &#xFF08;ATP&#xFF09; &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x4E2D;&#x306E;&#x9178;&#x7D20;&#x6D88;&#x8CBB;&#x91CF;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;DEX &#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306E;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;DEX &#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;&#x52B9;&#x7387;&#x304C;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F; CSA &#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8133;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x751F;&#x7269;&#x30A8;&#x30CD;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x52B9;&#x7387; dexpramipexole &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;

&#xC138;&#xD3EC; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB610;&#xB294; &#xC0C1;&#xD574; &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; (ALS), &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD) &#xB4F1; &#xB9CE;&#xC740; &#xB9CC;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xC5ED; &#xAE30;&#xB2A5; mitochondria &#xC804;&#xC2DC; &#xD070; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC804;&#xB958; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; bioenergetic &#xD6A8;&#xC728;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;. &#xBE44;&#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC218;&#xC694; &#xCD08;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC5D0;&#xB108;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; &#xD2B9;&#xD788; &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xB454;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xD6C4;&#xBCF4; ALS &#xC57D;&#xBB3C; dexpramipexole (&#xB371; &#xC2A4;; KNS 760704; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) &#xBC0F; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xCCB4;&#xCF54; &#xAC04; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xCE7C;&#xC298; &#xC720;&#xB3C4; &#xC804;&#xD658;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; cyclosporine A (CSA) &#xC800;&#xD574; &#xC804;&#xCCB4; &#xC950; &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCE7C;&#xC298; &#xB610;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xC628; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00;. &#xBB38;&#xD654;, &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xB371; &#xC2A4;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC544;&#xB370;&#xB178;&#xC2E0; &#xC0BC;&#xC778;&#xC0B0; (ATP)&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xB610;&#xB294; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0B0;&#xC18C;&#xC758; &#xC18C;&#xBE44; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB371; &#xC2A4;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC190;&#xC0C1;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC; &#xD504;&#xB85C;&#xD544;&#xC744; &#xC815;&#xC0C1;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; cytotoxic &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB294;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xCCB4;&#xCF54;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4;&#xC758; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB371; &#xC2A4; &#xC0B0;&#xD654; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xB2A5; &#xD558; &#xAC8C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD568;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Dexpramipexole&#xC758; &#xB1CC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; conductances &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; bioenergetic &#xD6A8;&#xC728;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;.

La disfunci&oacute;n mitocondrial, que se ha relacionado con muchos trastornos neurol&oacute;gicos cr&oacute;nicos como esclerosis lateral amiotr&oacute;fica (ELA) y enfermedad de Parkinson (EP) pueden ocasionar lesiones o estr&eacute;s celular. Tensionado y mitocondrias disfuncionales exhiben un aumento en las corrientes de membrana mitocondrial de gran conductancia y una disminuci&oacute;n en la eficiencia bioenerg&eacute;tico. Producci&oacute;n de energ&iacute;a ineficiente pone las c&eacute;lulas y particularmente de las neuronas, en peligro de muerte cuando las demandas de energ&iacute;a exceden la producci&oacute;n de energ&iacute;a celular. Aqu&iacute; se muestra que el candidato ALS drogas dexpramipexole (DEX; KNS-760704; ((6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine) y ciclosporina A (CSA) inhibidas aumenta en la conductancia del ion en la mitocondria derivado del cerebro entero rata inducido por calcio o tratamiento con un inhibidor de la proteasoma, aunque s&oacute;lo CSA inhibida transici&oacute;n de permeabilidad inducido por calcio en mitocondrias de h&iacute;gado derivados. En varias l&iacute;neas celulares, incluyendo las neuronas corticales en cultura, DEX disminuy&oacute; significativamente el consumo de ox&iacute;geno, manteniendo o aumentando la producci&oacute;n del adenos&iacute;n trifosfato (ATP). DEX tambi&eacute;n normaliz&oacute; el perfil metab&oacute;lico de las c&eacute;lulas da&ntilde;adas y protecci&oacute;n contra los efectos citot&oacute;xicos de la inhibici&oacute;n del proteasoma. Estos datos indican que DEX aumenta la eficiencia de la fosforilaci&oacute;n oxidativa, posiblemente por la inhibici&oacute;n de una conductancia mitocondrial de CSA-sensible.

Efectos del dexpramipexole en conductancias mitocondrial de cerebro y eficacia bioenerg&eacute;tica celular.

Ischemia transitoria globale nei ratti induce la morte ritardata dei neuroni CA1 dell&#39;ippocampo. Primi eventi includono l&#39;attivazione di caspase, scissione della morte proteine Bcl-2 famiglie e attivit&agrave; del grande canale mitocondriale. Tuttavia, &egrave; chiaro che questi eventi hanno un ruolo causale nella morte neuronale indotta da ischemia. Abbiamo trovato che l&#39;inibitore di Bcl-2 e Bcl-x(L) ABT-737, che migliora la morte delle cellule tumorali, protetto da ratti contro la morte neuronale in un modello clinicamente rilevante di ischemia cerebrale. BCL-x(L) prominente &egrave; espresso nei neuroni adulti e pu&ograve; essere clivata da caspases per generare un frammento di pro-death, &Delta;N-Bcl-x(L). Abbiamo trovato che ABT-737 somministrato prima o dopo ischemia inibito &Delta;N-Bcl-x (L)-indotta da attivit&agrave; del canale mitocondriale e morte neuronale. Per stabilire un ruolo causale per &Delta;N-Bcl-x(L), abbiamo generato knock-in topi che esprimono una forma caspase-resistente di Bcl-x(L). I topi knock-in esposta marcatamente ridotta attivit&agrave; mitocondriale canale e ridurre la vulnerabilit&agrave; alla morte neuronale indotta da ischemia. Questi risultati suggeriscono che tronca Bcl-x(L) potrebbe essere un obiettivo terapeutico potenzialmente importante nella lesione ischemica cerebrale.

N-terminali spaccati Bcl-xL media morte neuronale indotta da ischemia.

&#x77ED;&#x6682;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x5927;&#x9F20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8FDF;&#x53D1;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C; CA1 &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x5305;&#x62EC;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x5288;&#x88C2;&#x7684;&#x53CD; bcl-2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x901A;&#x9053;&#x5927;&#x578B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x662F;&#x5426;&#x5728;&#x7F3A;&#x8840;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x6709;&#x56E0;&#x679C;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Bcl-2 &#x548C; Bcl-x(L) &#x6291;&#x5236;&#x5242; ABT 737&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5927;&#x9F20;&#x5BF9;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x8111;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;Bcl-x(L) &#x7A81;&#x51FA;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x6210;&#x4EBA;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5206;&#x89E3;&#x7684;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6765;&#x751F;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x503E;&#x5411;&#x4E8E;&#x7247;&#x6BB5;&#xFF0C;&Delta;N-Bcl-x(L)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x5230;&#x4E86; abt &#x751F;&#x6839;&#x7C89; 737 &#x7BA1;&#x7406;&#x4E4B;&#x524D;&#x6216;&#x4E4B;&#x540E;&#x7F3A;&#x8840;&#x6291;&#x5236; &Delta;N-Bcl-x (L)-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x901A;&#x9053;&#x6D3B;&#x52A8;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x5EFA;&#x7ACB; &Delta;N-Bcl-x(L) &#x56E0;&#x679C;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E00;&#x79CD;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x8010;&#x7684; Bcl-x(L) &#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x6572;&#x5165;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6572;&#x95E8;&#x58F0;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x901A;&#x9053;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x964D;&#x4F4E;&#x6613;&#x53D7;&#x7F3A;&#x8840;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x622A;&#x65AD;&#x7684; Bcl-x(L) &#x53EF;&#x4EE5;&#x662F;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x8111;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

N &#x8EAB;&#x60A3;&#x5206;&#x89E3; Bcl-xl &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7F3A;&#x8840;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

Transient global ischemia in rats induces delayed death of hippocampal CA1 neurons. Early events include caspase activation, cleavage of anti-death Bcl-2 family proteins and large mitochondrial channel activity. However, whether these events have a causal role in ischemia-induced neuronal death is unclear. We found that the Bcl-2 and Bcl-x(L) inhibitor ABT-737, which enhances death of tumor cells, protected rats against neuronal death in a clinically relevant model of brain ischemia. Bcl-x(L) is prominently expressed in adult neurons and can be cleaved by caspases to generate a pro-death fragment, Î”N-Bcl-x(L). We found that ABT-737 administered before or after ischemia inhibited Î”N-Bcl-x(L)-induced mitochondrial channel activity and neuronal death. To establish a causal role for Î”N-Bcl-x(L), we generated knock-in mice expressing a caspase-resistant form of Bcl-x(L). The knock-in mice exhibited markedly reduced mitochondrial channel activity and reduced vulnerability to ischemia-induced neuronal death. These findings suggest that truncated Bcl-x(L) could be a potentially important therapeutic target in ischemic brain injury.

N-terminally cleaved Bcl-xL mediates ischemia-induced neuronal death.

Isch&eacute;mie globale transitoire chez le rat provoque la mort retard&eacute;e des neurones CA1 de l&#39;hippocampe. Parmi les &eacute;v&eacute;nements d&eacute;but activation de la caspase, clivage de longues prot&eacute;ines de la famille Bcl-2 et l&#39;activit&eacute; mitochondriale de grand canal. Cependant, si ces &eacute;v&eacute;nements ont un r&ocirc;le causal dans la mort neuronale induite par l&#39;isch&eacute;mie est incertaine. Nous avons trouv&eacute; que l&#39;inhibiteur de la prot&eacute;ine Bcl-2 et Bcl-x(L) ABT-737, ce qui am&eacute;liore la mort des cellules tumorales, prot&eacute;g&eacute;s contre la mort neuronale dans un mod&egrave;le cliniquement pertinent d&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale des rats. BCL-x(L) est clairement exprim&eacute; dans les neurones adultes et peut &ecirc;tre cliv&eacute; par caspases pour g&eacute;n&eacute;rer un fragment Pro-mort, &Delta;N-Bcl-x(L). Nous avons trouv&eacute; que ABT-737 administr&eacute;e avant ou apr&egrave;s isch&eacute;mie inhib&eacute;e &Delta;N-Bcl-x (L)-induite par l&#39;activit&eacute; mitochondriale et la mort neuronale. Pour &eacute;tablir un r&ocirc;le causal pour &Delta;N-Bcl-x(L), nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; des souris knock-in exprimant une forme caspase-r&eacute;sistante de Bcl-x(L). Les souris knock-in expos&eacute;s nettement r&eacute;duit l&#39;activit&eacute; mitochondriale et r&eacute;duit la vuln&eacute;rabilit&eacute; &agrave; la mort neuronale induite par l&#39;isch&eacute;mie. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que tronqu&eacute; Bcl-x(L) pourrait &ecirc;tre une cible th&eacute;rapeutique potentiellement importante dans la l&eacute;sion c&eacute;r&eacute;brale isch&eacute;mique.

N-terminale cliv&eacute; Bcl-xL intervient dans la mort neuronale induite par l&#39;isch&eacute;mie.

Transiente globale Isch&auml;mie bei Ratten induziert verz&ouml;gerten Tod der hippocampalen CA1-Neuronen. Fr&uuml;he Veranstaltungen geh&ouml;ren Caspase Aktivierung, Spaltung von Amerika Bcl-2 Familie Proteine und gro&szlig;en mitochondrialen Channel-Aktivit&auml;ten. Ob diese Ereignisse haben eine kausale Rolle in neuronalen Tod Isch&auml;mie-induzierte ist jedoch unklar. Wir fanden, dass die Bcl-2 und Bcl-x(L)-Inhibitor ABT-737, die Tod von Tumorzellen erh&ouml;ht, Ratten gegen neuronalen Tod in einem klinisch relevanten Modell von Gehirn Ischemia gesch&uuml;tzt. BCL-x(L) ist prominent in Erwachsenen Neuronen exprimiert und k&ouml;nnen von Caspases pro Fragment, generieren zerspaltet werden &Delta;N-Bcl-x(L). Wir fanden, dass ABT-737 vor oder nach Isch&auml;mie gehemmt &Delta;N-Bcl-X (L) verabreicht-induzierte mitochondriale Channel-Aktivit&auml;ten und neuronalen Tod. Um eine kausale Rolle f&uuml;r &Delta;N-Bcl-x(L) einzurichten, generierten wir Knock-in M&auml;usen eine Caspase-resistente Form der Bcl-x(L) zum Ausdruck zu bringen. Die Knock-in-M&auml;use zeigte deutlich reduzierte mitochondriale Channel-Aktivit&auml;ten und reduzierte Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Isch&auml;mie-induzierte neuronalen Tod. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass abgeschnittene Bcl-x(L) potenziell wichtige therapeutische Ziel in isch&auml;mische Gehirnverletzung sein k&ouml;nnte.

N-unheilbar zerspaltet vermittelt Bcl-xL Isch&auml;mie-induzierte neuronalen Tod.

&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x865A;&#x8840;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D77;&#x99AC; ca1 &#x306E;&#x9045;&#x5EF6;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x306F;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x9650;&#x3089; Bcl 2 &#x5BB6;&#x65CF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306E;&#x56E0;&#x679C;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x306F;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; Bcl 2 &#x3084; Bcl-x(L) &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3001;&#x30A2;&#x30D7;&#x30C8;-737 &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x8133;&#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Bcl-x(L) &#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x76EE;&#x7ACB;&#x3064;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x306E;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x5207;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059; &Delta;N-Bcl-x(L)&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4F53;&#x9577;&#x7D04; 737 &#x306E;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F8C;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x865A;&#x8840; &Delta;N Bcl x (L) &#x7BA1;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;-&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x56E0;&#x679C;&#x306E;&#x5F79;&#x5272; &Delta;N-Bcl-x(L) &#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;Bcl-x(L) &#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x5F62;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5C55;&#x793A;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3078;&#x306E;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066; Bcl-x(L) &#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x8133;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

N &#x672B;&#x7AEF;&#x5207;&#x65AD; Bcl-xl &#x306F;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC950; &#xACFC;&#xB3C4; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608; &#xC720;&#xB3C4; hippocampal CA1 &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xB41C; &#xC8FD;&#xC74C;. &#xCD08;&#xAE30; caspase &#xD65C;&#xC131;&#xD654;, anti-death bcl-2 &#xAC00;&#xC871; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xACFC; &#xB300;&#xD615; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4; &#xB4F1;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8; &#xD5C8; &#xD608; &#xC720;&#xBC1C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC778;&#xACFC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bcl-2&#xC640; Bcl-x(L) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; ABT 737, &#xC885;&#xC591; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xAC15;&#xD654;, &#xBCF4;&#xD638; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB1CC; &#xD5C8; &#xD608;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC950;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bcl-x(l)&#xC740; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xAC8C; &#xC131;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; caspases &#xC2F1;&#xD06C;&#xB300; &#xC870;&#xAC01; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558; &#xC5EC; &#xD2B9;&#xD788; &#xC218; &Delta;N-Bcl-x(L). ABT 737 &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608;. &Delta;N-Bcl-x (L) &#xC804;&#xD6C4; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-&#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;. &Delta;n-bcl-x(l)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xACFC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB178;&#xD06C;&#xC5D0; &#xC950; caspase &#xB0B4;&#xC131; Bcl-x(L) &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD45C;&#xD604; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xB178;&#xD06C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xD5C8; &#xD608; &#xC720;&#xBC1C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; &#xC798;&#xB9B0;&#xB41C; Bcl-x(L) &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xB1CC; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD45C;&#xC801;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD2B9;&#xD788; N &#xB9D0;&#xAE30; Bcl xL &#xC911;&#xC7AC; &#xD5C8; &#xD608; &#xC720;&#xBC1C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;.

Isquemia global transitoria en ratas induce muerte retrasada de neuronas de hipocampales CA1. Eventos tempranos incluyen la activaci&oacute;n de caspasas, escote de contra prote&iacute;nas familias de Bcl-2 y actividad del gran canal mitocondrial. Sin embargo, si estos eventos tienen un papel causal en la muerte neuronal inducida por isquemia es incierta. Encontramos que el inhibidor de Bcl-2 y Bcl-x(L) ABT-737, que realza la muerte de las c&eacute;lulas tumorales, protegidos ratas contra la muerte neuronal en un modelo cl&iacute;nico relevante de isquemia cerebral. Bcl-x(L) prominente se expresa en neuronas para adultos y puede ser dividido por caspasas para generar un fragmento partidarios, &Delta;N-Bcl-x(L). Encontramos que el ABT-737 administrado antes o despu&eacute;s de isquemia inhibida &Delta;N-Bcl-x (L)-inducida por la actividad del canal mitocondrial y la muerte neuronal. Para establecer un papel causal para &Delta;N-Bcl-x(L), generamos knock-in los ratones que expresaban una forma caspasa-resistente de Bcl-x(L). Los ratones knock-in exhibidos marcadamente reducci&oacute;n la actividad del canal mitocondrial y menor vulnerabilidad a la muerte neuronal inducida por isquemia. Estos resultados sugieren que Bcl-x(L) truncada podr&iacute;a ser una diana terap&eacute;utica potencialmente importante en el da&ntilde;o cerebral isqu&eacute;mico.

Article	Year
Bcl-xL regulates metabolic efficiency of neurons through interaction with the mitochondrial F1FO ATP synthase. Nature cell biology\| PubMed ID: 21926988	2011
Effects of dexpramipexole on brain mitochondrial conductances and cellular bioenergetic efficiency. Brain research\| PubMed ID: 22364637	2012
N-terminally cleaved Bcl-xL mediates ischemia-induced neuronal death. Nature neuroscience\| PubMed ID: 22366758	2012

Silvio Sacchetti

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