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Orthotopic Xenografting of Human Luciferase-Tagged Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells for <em>in vivo</em> Testing of Candidate Therapeutic Agents

Although in vitro screens are essential for the initial identification of candidate therapeutic agents, a rigorous assessment of the drug's ability to ...

University of Alabama at Birmingham - UAB

&#x51E0;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#x9009;&#x62E9;&#x73B0;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624; (MPNSTs) &#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7624; &#xFF08;NF1&#xFF09; 1 &#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x6076;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x3002;&#x4E34;&#x5E8A;&#x89C2;&#x5BDF;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B; NF1 &#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x819C;&#x7624;&#x90FD;&#x662F;&#x8377;&#x5C14;&#x8499;&#x53CD;&#x5E94;&#x8FC5;&#x901F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (ER) &#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x4F1A;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x53D1;&#x751F;&#x9798;&#x819C;&#x7684;&#x6307;&#x5BFC;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5B58;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x9798;&#x819C;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x751F;&#x957F;&#xFF0C;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x7531;&#x54EA;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x673A;&#x5236;&#x59A8;&#x788D;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;1-5 &mu; M 4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x83AB;&#x6614;&#x82AC;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x800C; 0.01-0.1 &mu; M 4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x82EF;&#x6C27;&#x6291;&#x5236; mitogenesis&#x3002;&#x771F;&#x76AE;&#x548C;&#x8513;&#x72B6;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x3001; MPNSTs &#x548C;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x8868;&#x793A; ER&beta; &#x548C; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054; ER-1 (GPER) &#xFF1B;MPNSTs &#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x751F;&#x7269;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x9176;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5206;&#x6CCC; 17 &beta;-&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x3001; &#x5916;&#x6E90; 17 &beta;-&#x96CC;&#x4E8C;&#x9187;&#x4E0D;&#x523A;&#x6FC0; mitogenesis &#x6216;&#x62EF;&#x6551;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA; 4-&#x7F9F;&#x57FA;&#x5F71;&#x54CD;&#x548C;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7684;&#x6297;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20; ICI-182,780 &#x6CA1;&#x6709;&#x4E0D;&#x6A21;&#x4EFF;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5BF9;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;ER&beta; &#x548C; GPER &#x7684;&#x6D88;&#x878D;&#x4E86;&#x9798;&#x819C;&#x6269;&#x6563;&#x3001; &#x751F;&#x5B58;&#x6216;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x8BE5;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x884C;&#x4E3A;&#x901A;&#x8FC7; ER &#x72EC;&#x7ACB;&#x673A;&#x5236;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x9499;&#x8C03;&#x7D20; &#xFF08;&#x4E09;&#x6C1F;&#x62C9;&#x55EA;&#xFF0C;W-7&#xFF09;&#xFF0C;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x6982;&#x62EC; 4-&#x7F9F;&#x57FA;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5BF9;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x4E5F;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x79FB;&#x690D;&#x7624;&#x5C0F;&#x9F20;&#x539F;&#x4F4D;&#x5F3A;&#x5927;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;4-&#x7F9F;&#x57FA;-&#x82EF;&#x6C27;&#x6291;&#x5236;&#x9798;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5B58;&#x6D3B;&#x901A;&#x8FC7; ER &#x65E0;&#x5173;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x6548;&#x529B; MPNSTs &#x4F8B;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x7406;&#x7531;&#x3002;

&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6291;&#x5236;&#x6076;&#x6027;&#x5916;&#x5468;&#x795E;&#x7ECF;&#x9798;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x72EC;&#x7ACB;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

Few therapeutic options are available for malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs), the most common malignancy associated with neurofibromatosis type 1 (NF1). Guided by clinical observations suggesting that some NF1-associated nerve sheath tumors are hormonally responsive, we hypothesized that the selective estrogen receptor (ER) modulator tamoxifen would inhibit MPNST tumorigenesis in vitro and in vivo. To test this hypothesis, we examined tamoxifen effects on MPNST cell proliferation and survival, MPNST xenograft growth, and the mechanism by which tamoxifen impeded these processes. We found that 1-5 Î¼M 4-hydroxy-tamoxifen induced MPNST cell death, whereas 0.01-0.1 Î¼M 4-hydroxy-tamoxifen inhibited mitogenesis. Dermal and plexiform neurofibromas, MPNSTs, and MPNST cell lines expressed ERÎ² and G-protein-coupled ER-1 (GPER); MPNSTs also expressed estrogen biosynthetic enzymes. However, MPNST cells did not secrete 17Î²-estradiol, exogenous 17Î²-estradiol did not stimulate mitogenesis or rescue 4-hydroxy-tamoxifen effects on MPNST cells, and the steroidal antiestrogen ICI-182,780 did not mimic tamoxifen effects on MPNST cells. Further, ablation of ERÎ² and GPER had no effect on MPNST proliferation, survival, or tamoxifen sensitivity, indicating that tamoxifen acts via an ER-independent mechanism. Consistent with this hypothesis, inhibitors of calmodulin (trifluoperazine, W-7), another known tamoxifen target, recapitulated 4-hydroxy-tamoxifen effects on MPNST cells. Tamoxifen was also effective in vivo, demonstrating potent antitumor activity in mice orthotopically xenografted with human MPNST cells. We conclude that 4-hydroxy-tamoxifen inhibits MPNST cell proliferation and survival via an ER-independent mechanism. The in vivo effectiveness of tamoxifen provides a rationale for clinical trials in cases of MPNSTs.

Tamoxifen inhibits malignant peripheral nerve sheath tumor growth in an estrogen receptor-independent manner.

Peu d&#x26;#39;options th&#xE9;rapeutiques sont disponibles pour malignes tumeurs des gaines nerveuses p&#xE9;riph&#xE9;riques (MPNSTs), le cancer le plus fr&#xE9;quent associ&#xE9; &#xE0; la neurofibromatose de type 1 (NF1). Guid&#xE9;s par des observations cliniques sugg&#xE9;rant que certaines tumeurs NF1 associ&#xE9;s gaine des nerfs sont sensibles aux hormones, nous avons suppos&#xE9; que le r&#xE9;cepteur des oestrog&#xE8;nes s&#xE9;lectifs (ER) modulateur tamoxif&#xE8;ne emp&#xEA;cherait la tumorigen&#xE8;se schwannome malin in vitro et in vivo. Pour tester cette hypoth&#xE8;se, nous avons examin&#xE9; les effets du tamoxif&#xE8;ne sur la prolif&#xE9;ration cellulaire et de schwannome malin survie, la croissance des x&#xE9;nogreffes schwannome malin, et le m&#xE9;canisme par lequel le tamoxif&#xE8;ne entrav&#xE9; ces processus. Nous avons trouv&#xE9; que 1-5 uM 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne la mort induite par la cellule schwannome malin, tandis que de 0.01 &#xE0; 0.1 uM 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne inhibe la mitogen&#xE8;se. Neurofibromes dermiques et plexiforme, MPNSTs et des lign&#xE9;es cellulaires schwannome malin exprim&#xE9; ER&#x3B2; et G-coupl&#xE9; &#xE0; la prot&#xE9;ine ER-1 (TBS) au primaire; MPNSTs &#xE9;galement exprim&#xE9;es enzymes de biosynth&#xE8;se des &#x153;strog&#xE8;nes. Toutefois, schwannome malin cellules ne s&#xE9;cr&#xE8;tent 17&#x3B2;-estradiol, exog&#xE8;nes 17&#x3B2;-estradiol ne stimulent pas la mitogen&#xE8;se ou de sauvetage 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne effets sur les cellules schwannome malin, et le st&#xE9;ro&#xEF;dien anti-oestrog&#xE8;ne ICI-182, 780 n&#x26;#39;ont pas imiter les effets du tamoxif&#xE8;ne sur les cellules schwannome malin. En outre, l&#x26;#39;ablation de ER&#x3B2; et gper eu aucun effet sur schwannome malin prolif&#xE9;ration, la survie, ou la sensibilit&#xE9; au tamoxif&#xE8;ne, ce qui indique que les actes du tamoxif&#xE8;ne par un m&#xE9;canisme ER-ind&#xE9;pendante. Conform&#xE9;ment &#xE0; cette hypoth&#xE8;se, les inhibiteurs de la calmoduline (trifluop&#xE9;razine, W-7), une autre cible connue tamoxif&#xE8;ne, a r&#xE9;capitul&#xE9; 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne effets sur les cellules schwannome malin. Le tamoxif&#xE8;ne &#xE9;tait &#xE9;galement efficace in vivo, ce qui d&#xE9;montre une activit&#xE9; antitumorale puissante chez les souris greff&#xE9;es avec des cellules orthotopique schwannome malin de l&#x26;#39;homme. On en conclut que le 4-hydroxy-tamoxif&#xE8;ne inhibe la prolif&#xE9;ration cellulaire et la survie schwannome malin par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire d&#x26;#39;un m&#xE9;canisme ER-ind&#xE9;pendante. L&#x26;#39;efficacit&#xE9; in vivo du tamoxif&#xE8;ne fournit une justification pour les essais cliniques dans les cas de MPNSTs.

Le tamoxif&#xE8;ne inhibe la croissance maligne tumeur du nerf p&#xE9;riph&#xE9;rique gaine dans un r&#xE9;cepteur d&#x26;#39;oestrog&#xE8;ne mani&#xE8;re ind&#xE9;pendante de

Nur wenige therapeutische Optionen stehen f&uuml;r maligner peripherer Nerven Scheide Tumoren (MPNSTs), die h&auml;ufigste Malignom Neurofibromatose Typ 1 (NF1) zugeordnet. F&uuml;hrung durch klinische Beobachtungen, die darauf hindeutet, dass einige NF1-assoziierte Nerven Scheide Tumoren sind hormonell reagieren, wir die Hypothese, dass die selektive &Ouml;strogen-Rezeptor (ER) Modulator Tamoxifen MPNST Tumorentstehung in vitro und in vivo zu hemmen w&uuml;rde. Um diese Hypothese zu testen, untersuchten wir Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellproliferation und MPNST Xenograft-Wachstum, &Uuml;berleben und der Mechanismus, mit dem Tamoxifen behindert diese Prozesse. Wir fanden, dass 1-5 &mu;M 4-hydroxy-Tamoxifen MPNST Zelltod, induzierte w&auml;hrend 0.01-0.1 &mu;M 4-hydroxy-Tamoxifen gehemmt Mitogenesis. Dermale und plexiforme Neurofibrome, MPNSTs und MPNST Zelllinien ausgedr&uuml;ckt ER&beta; und G-Protein-gekoppelter ER-1 (GPER); MPNSTs ausgedr&uuml;ckt auch &Ouml;strogen biosynthetischen Enzyme. Jedoch MPNST Zellen nicht absondern, 17&beta;-&Ouml;stradiol, exogene 17&beta;-&Ouml;stradiol nicht stimulieren Mitogenesis oder 4-hydroxy-Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen zu retten und die steroidale antiestrogen ICI-182.780 Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen nicht imitieren. Dar&uuml;ber hinaus hatte Ablation ER&beta; und GPER keine Auswirkungen auf MPNST Verbreitung, &Uuml;berleben oder Tamoxifen Empfindlichkeit, angibt, dass die Tamoxifen &uuml;ber ein ER-unabh&auml;ngigen Mechanismus wirkt. In &Uuml;bereinstimmung mit dieser Hypothese, Inhibitoren der Calmodulin (Trifluoperazin, W-7), ein weiteres Ziel der bekannte Tamoxifen, rekapitulierte 4-hydroxy-Tamoxifen Wirkung auf MPNST Zellen. Tamoxifen war auch effektiv in Vivo, potente antitumor-Aktivit&auml;t in M&auml;use Orthotopically xenografted mit MPNST Humanzellen. Wir schlie&szlig;en, dass 4-hydroxy-Tamoxifen MPNST Zellproliferation und &Uuml;berleben &uuml;ber ein ER-unabh&auml;ngigen Mechanismus hemmt. Die in-vivo Wirksamkeit von Tamoxifen bietet eine Begr&uuml;ndung f&uuml;r klinische Studien in F&auml;llen des MPNSTs.

Tamoxifen hemmt maligner peripherer Nerven Scheide Tumor auf &Ouml;strogen-Rezeptor-unabh&auml;ngigen Weise.

Poche opzioni terapeutiche sono disponibili per i tumori di guaina con maligni dei nervi periferici (MPNSTs), la neoplasia pi&ugrave; comune associato a neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). Guidati da osservazioni cliniche suggeriscono che alcuni tumori della guaina NF1 associato al nervo sono ormonalmente sensibile, abbiamo ipotizzato che il tamoxifene modulatore di selective estrogen receptor (ER) che inibiscono la tumorigenesi maligno in vitro e in vivo. Per verificare questa ipotesi, abbiamo esaminato gli effetti del tamoxifene sulla proliferazione delle cellule maligno e sopravvivenza, crescita xenoinnesto maligno, e il meccanismo da cui il tamoxifen ostacolata questi processi. Abbiamo trovato che 1-5 &mu;M 4-idrossi-tamoxifen induce la morte delle cellule maligno, mentre 0.01-0.1 &mu;M 4-idrossi-tamoxifen inibito endoteliali. Neurofibromi dermici e plessiforme, MPNSTs e maligno linee cellulari espressi ER&beta; e G-protein-coupled ER-1 (GPER); MPNSTs espresso anche enzimi biosintesi degli estrogeni. Tuttavia, le cellule maligno ha fatto non secernono 17 &beta;-estradiolo, 17 &beta;-estradiolo esogeno non stimolano la mitogenesi o salvare 4-idrossi-tamoxifene effetti sulle cellule maligno e l&#39;ICI-182.780 antiestrogen steroidei ha fatto non imitare tamoxifene effetti sulle cellule maligno. Ulteriormente, l&#39;ablazione di ER&beta; e GPER ha avuto alcun effetto sulla sensibilit&agrave; proliferazione, sopravvivenza o tamoxifene maligno, che indica che il tamoxifen agisce attraverso un meccanismo indipendente dalla ER. Coerente con questa ipotesi, gli inibitori della calmodulina (trifluoperazina, W-7), un altro noto tamoxifen destinazione, ricapitolate 4-idrossi-tamoxifene effetti sulle cellule maligno. Tamoxifen fu anche efficacia in vivo, dimostrando potente attivit&agrave; antitumorale in topi orthotopically xenografted con cellule umane maligno. Concludiamo che 4-idrossi-tamoxifen inibisce la proliferazione delle cellule maligno e sopravvivenza attraverso un meccanismo indipendente dalla ER. L&#39;efficacia in vivo del tamoxifene fornisce una spiegazione logica per le sperimentazioni cliniche nei casi di MPNSTs.

Tamoxifen inibisce la crescita di tumori maligni dei nervi periferici guaina in maniera indipendente dal recettore estrogeno.

&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#xFF08;MPNSTs&#xFF09;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x75C7;1&#x578B;&#xFF08;NF1&#xFF09;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7528;&#x610F;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;NF1&#x95A2;&#x9023;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#x304C;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0E;&#x304B;&#x308C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x304C;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x3067;MPNST&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3084;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;MPNST&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x59A8;&#x3052;&#x3066;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;1-5&#x3BC;M&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x8A98;&#x5C0E;MPNST&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306F;&#x3001;0.01&#x304B;&#x3089;0.1&#x3BC;M&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x8A98;&#x767A;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x76AE;&#x819A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7DB2;&#x72B6;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x816B;&#x3001;MPNSTs&#x3068;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306F;&#x3001;ER&#x3B2;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;ER-1&#xFF08;GPER&#xFF09;&#x3082;&#x767A;&#x73FE;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x751F;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x3092;MPNSTs&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;17&#x3B2;-&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x5206;&#x6CCC;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;17&#x3B2;-&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B8;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3084;&#x30EC;&#x30B9;&#x30AD;&#x30E5;&#x30FC;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x7CFB;&#x6297;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;ICI-182&#x3001;780&#x306F;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;ER&#x3B2;&#x3068;GPER&#x306E;&#x30A2;&#x30D6;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;ER&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;MPNST&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x751F;&#x5B58;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;&#x30C8;&#x30EA;&#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x3001;W-7&#xFF09;&#x3001;&#x5225;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;recapitulated&#x3002;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x6240;&#x4EBA;&#x9593;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6297;&#x816B;&#x760D;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x767A;&#x63EE;&#x3057;&#x3001;&#x307E;&#x305F;in vivo&#x3067;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;4  - &#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;ER-&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;MPNST&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x306E;MPNSTs&#x306E;&#x75C7;&#x4F8B;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x8AD6;&#x7684;&#x6839;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x60AA;&#x6027;&#x672B;&#x68A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x9798;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;

&#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591; (MPNSTs), neurofibromatosis &#xC720;&#xD615; 1 (NF1)&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. N f 1 &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591; &#xC77C;&#xBD80; hormonally &#xBC18;&#xC751;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ER) &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; tamoxifen MPNST tumorigenesis &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xAE08;&#xC9C0; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xCC30;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC874;, MPNST &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; &#xBC0F; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; tamoxifen&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;. &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; 1-5 &mu; M 4-hydroxy-tamoxifen MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; 0.01-0.1 &mu; M 4-hydroxy tamoxifen mitogenesis &#xC800;&#xD574;. &#xD53C;&#xBD80;&#xC640; plexiform neurofibromas, MPNSTs, &#xBC0F; MPNST &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD45C;&#xD604; ER&beta; &#xBC0F; G-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; 1 (GPER); Mpnsts&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC0DD; &#xD569;&#xC131; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB97C; &#xD45C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, MPNST &#xC140; 17&beta; estradiol &#xBD84; &#xBE44; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;, exogenous 17&beta; estradiol mitogenesis &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xAC70;&#xB098; 4 hydroxy tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; MPNST &#xC140; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC131; antiestrogen &#xC2DC;&#xC624; 182,780 MPNST &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, ER&beta; &#xBC0F; GPER&#xC758; &#xC808;&#xC81C;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8; tamoxifen &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC791;&#xB3D9;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; MPNST &#xC99D;&#xC2DD;, &#xC0DD;&#xC874;, &#xB610;&#xB294; tamoxifen &#xAC10;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC00;&#xC124;, calmodulin (trifluoperazine, W-7) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; tamoxifen &#xB300;&#xC0C1; recapitulated MPNST &#xC140;&#xC5D0; 4 hydroxy tamoxifen &#xD6A8;&#xACFC;. Tamoxifen&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; antitumor &#xD65C;&#xB3D9; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; orthotopically xenografted &#xC778;&#xAC04;&#xC758; MPNST &#xC140;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; vivo&#xC5D0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; 4-hydroxy-tamoxifen &#xC5B5;&#xC81C; MPNST &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC874; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xACB0;&#xB860;. Tamoxifen&#xC758; in vivo &#xD6A8;&#xACFC; Mpnsts&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0;&#xB294; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADFC;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tamoxifen&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC545;&#xC131; &#xB9D0; &#xCD08; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE7C; &#xC9D1; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Pocas opciones terap&#xE9;uticas est&#xE1;n disponibles para los tumores malignos de vaina nerviosa perif&#xE9;rica (MPNSTs), el tumor maligno m&#xE1;s com&#xFA;n asociado con neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Guiado por las observaciones cl&#xED;nicas que sugieren que algunos tumores nerviosas NF1 asociados vaina son hormonalmente sensibles, la hip&#xF3;tesis de que el receptor de estr&#xF3;geno selectivo (ER) modulador tamoxifeno podr&#xED;a inhibir la tumorig&#xE9;nesis TMVNP in vitro e in vivo. Para probar esta hip&#xF3;tesis, se examinaron los efectos del tamoxifeno en la proliferaci&#xF3;n celular y la supervivencia MPNST, el crecimiento de xenoinjertos MPNST, y el mecanismo por el cual tamoxifeno impide estos procesos. Se encontr&#xF3; que el 1-5 mM 4-hidroxi-tamoxifeno muerte celular inducida por TMVNP, mientras que 0.01-0.1 mM 4-hidroxi-tamoxifeno inhibe la mitog&#xE9;nesis. Neurofibromas d&#xE9;rmicos y plexiformes, MPNSTs y l&#xED;neas celulares expresaron MPNST ER&#x3B2; y el G-acoplado a la prote&#xED;na ER-1 (GPER); MPNSTs tambi&#xE9;n expres&#xF3; enzimas biosint&#xE9;ticas de estr&#xF3;geno. Sin embargo, MPNST c&#xE9;lulas no segregan 17&#x3B2;-estradiol, ex&#xF3;genos 17&#x3B2;-estradiol no estimulan mitog&#xE9;nesis o rescate 4-hidroxi-tamoxifeno efectos sobre las c&#xE9;lulas MPNST, y el esteroide antiestr&#xF3;geno ICI-182, 780 no imitar los efectos del tamoxifeno en las c&#xE9;lulas MPNST. Adem&#xE1;s, la ablaci&#xF3;n de ER&#x3B2; y GPER tuvo ning&#xFA;n efecto sobre la proliferaci&#xF3;n TMVNP, la supervivencia o sensibilidad tamoxifeno, lo que indica que el tamoxifeno act&#xFA;a a trav&#xE9;s de un mecanismo de ER-independiente. De acuerdo con esta hip&#xF3;tesis, los inhibidores de calmodulina (trifluoperazina, W-7), otro objetivo conocido tamoxifeno, recapitul&#xF3; 4-hidroxi-tamoxifeno efectos sobre las c&#xE9;lulas MPNST. El tamoxifeno tambi&#xE9;n fue eficaz in vivo, lo que demuestra la actividad antitumoral potente en ratones ortot&#xF3;picamente xenoinjertados con c&#xE9;lulas MPNST humanos. Se concluye que el 4-hidroxi-tamoxifeno inhibe la proliferaci&#xF3;n celular y la supervivencia TMVNP a trav&#xE9;s de un mecanismo de ER-independiente. La eficacia in vivo de tamoxifeno proporciona una base para ensayos cl&#xED;nicos en los casos de MPNSTs.

El tamoxifeno inhibe maligno vaina de nervio perif&#xE9;rico el crecimiento del tumor en un receptor de estr&#xF3;geno de manera independiente

Cholangiocarcinome est une tumeur hautement maligne avec peu d&#39;options th&eacute;rapeutiques. Nous avons pr&eacute;c&eacute;demment rapport&eacute; que le tamoxif&egrave;ne (TMX) induit l&#39;apoptose des cellules de cholangiocarcinome et r&eacute;duit la tumorigen&egrave;se cholangiocarcinome chez la souris. Dans ces &eacute;tudes, nous avons d&eacute;termin&eacute; l&#39;effet de la th&eacute;rapie de combinaison de TMX et gemcitabine (GMT), un autre r&eacute;actif chimioth&eacute;rapeutiques pour nombreux cancers, le cholangiocarcinome tumorigen&egrave;se et &eacute;tudi&eacute; les m&eacute;canismes responsables. GMT inhibe la croissance cellulaire et induit l&#39;apoptose des cellules de cholangiocarcinome de mani&egrave;re dose-d&eacute;pendante. TMX am&eacute;lior&eacute; l&#39;apoptose induite par le GMT de cellules de cholangiocarcinome. Constamment, GMT (15 mg/kg) inhib&eacute;e &agrave; la tumorigen&egrave;se cholangiocarcinome chez la souris nude de 50 %. TMX (15 mg/kg) a am&eacute;lior&eacute; l&#39;effet inhibiteur du GMT sur la tumorigen&egrave;se de 33 %. L&#39;inhibition de la croissance tumorale en corr&eacute;lation avec am&eacute;lior&eacute; l&#39;apoptose dans les tissus tumoraux. Afin d&#39;&eacute;lucider les m&eacute;canismes qui sous-tendent les effets additifs de TMX sur l&#39;apoptose induite par le GMT, nous avons d&eacute;termin&eacute; l&#39;activation des caspases dans les cellules de cholangiocarcinome expos&eacute;es &agrave; GMT, TMX ou les deux. Activation des caspases 9 et 3, ainsi que du cytochrome c rejet dans le cytosol, a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;e dans les cellules expos&eacute;es &agrave; ces deux r&eacute;actifs. En revanche, TMX activ&eacute; caspase 2, tandis que GMT n&#39;a eu aucun effet. L&#39;inhibition de l&#39;activation de la caspase 2 a diminu&eacute; de TMX-, mais pas de GMT-, induite par l&#39;activation de la caspase 3 et l&#39;apoptose des cellules de cholangiocarcinome. De m&ecirc;me, l&#39;activation de la caspase 2 a &eacute;t&eacute; trouv&eacute;e dans les tumeurs de souris trait&eacute;es TMX, mais chez les souris non trait&eacute;es GMT. Par cons&eacute;quent, l&#39;augmentation de l&#39;effet du Groupe TMX sur la mort cellulaire induite par le GMT cholangiocarcinome est partiellement m&eacute;di&eacute; par l&#39;activation de la caspase 2. TMX GMT induisent l&#39;apoptose et inhiber la tumorigen&egrave;se cholangiocarcinome, qui peut &ecirc;tre attribu&eacute;e &agrave; l&#39;activation des signaux distincts d&#39;apoptose par TMX et GMT. Nos &eacute;tudes apportent des preuves in vivo et perspicacit&eacute; mol&eacute;culaire pour soutenir l&#39;utilisation de TMX et GMT en combinaison comme une th&eacute;rapie efficace pour le cholangiocarcinome.

Tamoxif&egrave;ne am&eacute;liore les effets th&eacute;rapeutiques de la gemcitabine sur cholangiocarcinome tumorigen&egrave;se.

Cholangiokarzinom ist ein hochgradig b&ouml;sartiger Tumor mit begrenzten therapeutischen M&ouml;glichkeiten. Wir haben bereits berichtet, dass Tamoxifen (TMX) induziert Apoptose Cholangiokarzinom Zellen und reduziert Cholangiokarzinom Tumorentstehung bei M&auml;usen. In den vorliegenden Studien haben wir bestimmt die Wirkung der Kombinationstherapie von TMX und Gemcitabin (GMT), ein weiteres Chemotherapeutical-Reagenz bei vielen Krebsarten auf Cholangiokarzinom Tumorentstehung und die verantwortlichen Mechanismen untersucht. GMT Zellwachstum gehemmt und induziert Apoptose Cholangiokarzinom Zellen in gewissem Sinne Konzentration abh&auml;ngig. TMX verbesserte GMT-induzierten Apoptose Cholangiokarzinom Zellen. Konsequent, GMT (15 mg/kg) gehemmt Cholangiokarzinom Tumorigenese nackten M&auml;usen um 50 %. TMX (15 mg/kg) verst&auml;rkt die hemmende Wirkung von GMT auf Tumorentstehung um 33 %. Die Hemmung von Tumorwachstum korreliert mit verst&auml;rkte Apoptose im Tumor-Gewebe. Um die Mechanismen, die die Additiven Wirkungen von TMX auf GMT-induzierten Apoptose zu erhellen, entschlossen wir die Aktivierung von Caspases in Cholangiokarzinom Zellen, GMT, TMX oder beides ausgesetzt. Aktivierung von Caspases 9 und 3, sowie Cytochrom C Freisetzung in das Zytosol wurde in Zellen ausgesetzt beide Reagenzien demonstriert. Im Gegensatz dazu aktiviert TMX Caspase 2, w&auml;hrend GMT keine Auswirkungen hatte. Hemmung der Aktivierung von Caspase 2 sank TMX-, aber nicht GMT-, induzierte Aktivierung von Caspase-3 und Apoptosis Cholangiokarzinom Zellen. Aktivierung der Caspase 2 wurde ebenso von TMX-behandelten M&auml;usen, aber nicht GMT-behandelten M&auml;usen Tumoren gefunden. Daher ist die verst&auml;rkte Wirkung von TMX auf GMT-induzierte Cholangiokarzinom Zelltod teilweise durch Aktivierung der Caspase 2 vermittelt. TMX GMT Apoptose induzieren und hemmen Cholangiokarzinom Tumorentstehung, die die Aktivierung von Apoptosis deutliche Signale von TMX und GMT zugeschrieben werden kann. Unsere Studien bieten in-vivo Beweis und Molekulare Einblick in die Verwendung von TMX und GMT in Kombination als eine wirksame Therapie f&uuml;r Cholangiokarzinom unterst&uuml;tzt.

Tamoxifen erh&ouml;ht die therapeutische Wirkung von Gemcitabin auf Cholangiokarzinom Tumorentstehung.

Il colangiocarcinoma &egrave; un tumore altamente maligno con limitate opzioni terapeutiche. In precedenza abbiamo segnalato che tamoxifen (TMX) induce l&#39;apoptosi delle cellule di colangiocarcinoma e riduce il colangiocarcinoma tumorigenesi nei topi. Negli studi presenti, abbiamo determinato l&#39;effetto della terapia di combinazione di TMX e Gemcitabina (GMT), un altro reagente antiblastici per molti tumori, il colangiocarcinoma tumorigenesi e indagato i meccanismi responsabili. GMT ha inibito la crescita cellulare e induce apoptosi delle cellule di colangiocarcinoma in modo concentrazione-dipendente. TMX enhanced GMT-induced apoptosis delle cellule di colangiocarcinoma. Coerentemente, GMT (15 mg/kg) inibito colangiocarcinoma tumorigenesi nei topi nudi del 50%. TMX (15 mg/kg) ha migliorato l&#39;effetto inibitorio di GMT su tumorigenesi del 33%. L&#39;inibizione della crescita tumorale correlata con enhanced apoptosi nei tessuti tumorali. Per delucidare i meccanismi alla base gli effetti additivi di TMX sull&#39;apoptosi indotta da GMT, abbiamo determinato l&#39;attivazione delle caspasi nel colangiocarcinoma cellule esposte a GMT, TMX o entrambi. Attivazione della caspasi 9 e 3, cos&igrave; come il citocromo c rilascio nel citosol, &egrave; stata dimostrata in cellule esposte a entrambi i reagenti. Al contrario, TMX attivato caspase 2, considerando che GMT ha avuto alcun effetto. Inibizione dell&#39;attivazione di caspase 2 diminuita TMX-, ma non GMT-, indotta da attivazione di caspase 3 e l&#39;apoptosi delle cellule di colangiocarcinoma. Analogamente, attivazione di caspase 2 &egrave; stato trovato nei tumori da topi trattati TMX, ma i topi non trattati GMT. Pertanto, l&#39;effetto maggiore di TMX sulla morte cellulare indotta da GMT colangiocarcinoma &egrave; parzialmente mediata da attivazione di caspase 2. TMX GMT indurre apoptosi e inibire la tumorigenesi colangiocarcinoma, che possono essere attribuito all&#39;attivazione dell&#39;apoptosi distinti segnali di TMX e GMT. I nostri studi forniscono prove in vivo e visione molecolare per supportare l&#39;utilizzo di TMX e GMT in combinazione come una terapia efficacia per colangiocarcinoma.

Tamoxifene migliora gli effetti terapeutici di gemcitabina su colangiocarcinoma tumorigenesi.

Cholangiocarcinoma is a highly malignant tumor with limited therapeutic options. We have previously reported that tamoxifen (TMX) induces apoptosis of cholangiocarcinoma cells and reduces cholangiocarcinoma tumorigenesis in mice. In the present studies, we determined the effect of combination therapy of TMX and gemcitabine (GMT), another chemotherapeutical reagent for many cancers, on cholangiocarcinoma tumorigenesis and investigated the responsible mechanisms. GMT inhibited cell growth and induced apoptosis of cholangiocarcinoma cells in a concentration-dependent manner. TMX enhanced GMT-induced apoptosis of cholangiocarcinoma cells. Consistently, GMT (15â€‰mg/kg) inhibited cholangiocarcinoma tumorigenesis in nude mice by 50%. TMX (15â€‰mg/kg) enhanced the inhibitory effect of GMT on tumorigenesis by 33%. The inhibition of tumor growth correlated with enhanced apoptosis in tumor tissues. To elucidate the mechanisms underlying the additive effects of TMX on GMT-induced apoptosis, we determined the activation of caspases in cholangiocarcinoma cells exposed to GMT, TMX, or both. Activation of caspases 9 and 3, as well as cytochrome c release to the cytosol, was demonstrated in cells exposed to both reagents. In contrast, TMX activated caspase 2, whereas GMT had no effect. Inhibition of caspase 2 activation decreased TMX-, but not GMT-, induced activation of caspase 3 and apoptosis of cholangiocarcinoma cells. Similarly, activation of caspase 2 was found in tumors from TMX-treated mice, but not GMT-treated mice. Therefore, the enhanced effect of TMX on GMT-induced cholangiocarcinoma cell death is partially mediated by activation of caspase 2. TMX and GMT both induce apoptosis and inhibit cholangiocarcinoma tumorigenesis, which may be attributed to the activation of distinct apoptosis signals by TMX and GMT. Our studies provide in vivo evidence and molecular insight to support the use of TMX and GMT in combination as an effective therapy for cholangiocarcinoma.

Tamoxifen enhances therapeutic effects of gemcitabine on cholangiocarcinoma tumorigenesis.

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Cholangiocarcinoma &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC635;&#xC158;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC545;&#xC131; &#xC885;&#xC591; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; tamoxifen (TMX) cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; cholangiocarcinoma tumorigenesis &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; cholangiocarcinoma tumorigenesis&#xC5D0; TMX gemcitabine (&#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;), &#xB9CE;&#xC740; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; chemotherapeutical &#xC2DC; &#xC57D;&#xC758; &#xC870;&#xD569; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xCC45;&#xC784; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;. GMT &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD558; &#xACE0; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. TMX cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis GMT &#xC720;&#xB3C4; &#xAC15;&#xD654;. 50% &#xD558; &#xC5EC; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; cholangiocarcinoma tumorigenesis&#xB97C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC; (15 mg/kg)&#xC744; &#xC800;&#xD574;. TMX (15 mg/kg) tumorigenesis&#xC5D0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; 33% &#xD5A5;&#xC0C1;. &#xC0C1;&#xD638; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB418;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC131;&#xC7A5;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; apoptosis &#xC885;&#xC591; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;. &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC; &#xC720;&#xB3C4; apoptosis&#xC5D0; TMX &#xCCA8;&#xAC00;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; caspases &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;, TMX, &#xB610;&#xB294; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB450;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACB0;&#xC815;. &#xD65C;&#xC131;&#xD654; caspases 9&#xC640; 3&#xC758; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD06C;&#xB86C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; cytosol, c &#xCD9C;&#xC2DC; &#xB450; &#xC2DC; &#xC57D;&#xC744; &#xB178;&#xCD9C; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, TMX &#xD65C;&#xC131;&#xD654; caspase 2, &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC544;&#xBB34; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Caspase 2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC800;&#xD574; TMX-&#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xAC8C;-&#xAC10;&#xC18C;, caspase 3&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, 2 caspase&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; TMX &#xCDE8;&#xAE09; &#xB41C; &#xC950; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, GMT &#xC720;&#xB3C4; cholangiocarcinoma &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; TMX &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; 2 caspase&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. TMX&#xC640; &#xADF8;&#xB9AC;&#xB2C8;&#xCE58; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xB450; apoptosis &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC4;&#xAC1C; apoptosis&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; TMX&#xC640; GMT&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; cholangiocarcinoma tumorigenesis. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC70; &#xBC0F; cholangiocarcinoma&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB85C; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C; TMX&#xC640; GMT&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBD84;&#xC790; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tamoxifen cholangiocarcinoma tumorigenesis&#xC5D0; gemcitabine&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Es un tumor altamente maligno con limitadas opciones terap&eacute;uticas. Hemos divulgado previamente que el tamoxifeno (TMX) induce la apoptosis de las c&eacute;lulas de colangiocarcinoma y reduce la tumorig&eacute;nesis colangiocarcinoma en ratones. En los estudios actuales, determinamos el efecto de la terapia de la combinaci&oacute;n de TMX y gemcitabina (GMT), otro reactivo de agentes para muchos c&aacute;nceres, en tumorigenesis colangiocarcinoma e investig&oacute; los mecanismos responsables. GMT inhibe el crecimiento celular e indujo apoptosis de las c&eacute;lulas de colangiocarcinoma de manera dependiente de la concentraci&oacute;n. TMX hab&iacute;a mejorado GMT-indujo apoptosis de las c&eacute;lulas de colangiocarcinoma. Constantemente, GMT (15 mg/kg) inhibida el tumorigenesis de colangiocarcinoma en ratones desnudos en un 50%. TMX (15 mg/kg) mejora el efecto inhibitorio de GMT en tumorigenesis con 33%. La inhibici&oacute;n del crecimiento tumoral correlacionada con mayor apoptosis en los tejidos del tumor. Para aclarar los mecanismos subyacentes a los efectos aditivos de TMX en la apoptosis inducida por GMT, determinamos la activaci&oacute;n de las caspasas en c&eacute;lulas de colangiocarcinoma expuestas a GMT, TMX o ambos. Activaci&oacute;n de las caspasas 9 y 3, as&iacute; como de citocromo c liberaci&oacute;n en el citosol, fue demostrado en las c&eacute;lulas expuestas a ambos reactivos. Por el contrario, TMX hab&iacute;a activada caspase 2, mientras que GMT no tuvo ning&uacute;n efecto. Inhibici&oacute;n de la activaci&oacute;n de caspasas 2 disminuy&oacute; TMX-, pero no GMT-, inducida por la activaci&oacute;n de la caspasa 3 y apoptosis de las c&eacute;lulas de colangiocarcinoma. Asimismo, la activaci&oacute;n de la caspasa 2 fue encontrada en tumores de los ratones tratados con TMX, pero los ratones no tratados con GMT. Por lo tanto, el efecto mejorado de TMX en la muerte celular inducida por GMT colangiocarcinoma parcialmente est&aacute; mediado por la activaci&oacute;n de la caspasa 2. TMX y GMT tanto inducen apoptosis e inhiben la tumorig&eacute;nesis colangiocarcinoma, que pueden ser atribuido a la activaci&oacute;n de se&ntilde;ales distintas de la apoptosis por TMX y GMT. Nuestros estudios proporcionan evidencia in vivo y molecular insight para apoyar el uso de TMX y GMT conjuntamente como una terapia eficaz para colangiocarcinoma.

Amy N. Turk

Department of Pathology

University of Alabama at Birmingham - UAB

Orthotopic Xenografting of Human Luciferase-Tagged Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells for in vivo Testing of Candidate Therapeutic Agents

Amy N. Turk

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Department of Pathology

University of Alabama at Birmingham - UAB

Orthotopic Xenografting of Human Luciferase-Tagged Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells for in vivo Testing of Candidate Therapeutic Agents

Department of Pathology