许多细胞信号是亲水的，因此不能通过质膜。然而，小的或疏水的信号分子可以穿过质膜的疏水核心并与位于细胞内的内部或细胞内受体结合。许多哺乳动物类固醇激素使用这种细胞信号传导机制，一氧化氮（NO）气体也是如此。

与膜结合受体类似，配体与细胞胞浆或细胞核中的受体结合会引起受体的构象变化。与转录因子一样，活性受体可以与受体特异性DNA结合位点结合，从而增加或减少靶基因的转录。如果细胞内受体位于细胞质中，受体-配体复合物必须首先穿过核膜。

许多类固醇激素，包括雌激素和睾酮，利用细胞内受体诱导特异性效应。例如，雌激素可以通过膜扩散;雌激素与其受体结合导致受体二聚并将配体-受体复合物转运到细胞核。一旦进入细胞核，复合物就可以与称为雌激素反应元件（EREs）的DNA序列结合。依赖于其它转录因子和共同激活因子，雌激素受体（ERs）与EREs的结合可能导致靶基因转录的增加或减少。

其它细胞内受体的激活，包括一些甲状腺激素受体，需要配体穿过质膜和核膜，因为相应的受体位于细胞核中。然后，这些配体-受体复合物可以与DNA结合，类似于上述机制。