11.12 : Small interfering RNAs (siRNA)

小干扰 RNA 或 siRNA 是短调节 RNA 分子，可以在转录后沉默基因，在某些情况下还可以在转录水平上沉默。siRNA 对于保护细胞免受病毒感染和沉默转座子遗传元件非常重要。

在细胞质中，siRNA 由双链 RNA 加工而成，该 RNA 来自内源性 DNA 转录或病毒等外源性来源。然后，这种双链 RNA 被 ATP 依赖性核糖核酸酶 Dicer 切割成 21-23 个核苷酸长的片段，两端有两个核苷酸突出端。然后将该 siRNA 加载到另一种蛋白质 Argonaute 上。Argonaute 有四个不同的结构域 – N 端、PAZ、Mid 和 PIWI。其 PIWI 结构域具有 RNase 活性，使 Argonaute 能够切割靶标 mRNA。然后，Argonaute-siRNA 复合物与解旋酶和其他蛋白质结合，形成 RNA 诱导沉默复合物 （RISC）。在 RISC 中，正义链与反义链或引导链分离，后者被认为是由解旋酶催化的。正义链在细胞质中被降解，引导链将 RISC 引导至互补的靶标 mRNA。

靶 mRNA 的命运取决于向导 mRNA 与靶 mRNA 的碱基配对是最佳还是次优。如果引导链显示与靶标 mRNA 的最佳碱基配对，则靶标 mRNA 被 Argonaute 切割。然后再次重复使用 RISC 复合物以靶向另一种 mRNA。相反，如果引导链与靶 mRNA 链显示次优碱基配对，Argonaute 将不会切割 mRNA。相反，它会导致翻译停滞，因为 RISC 复合物会阻碍核糖体结合和易位。然后，这些 mRNA 被定向到加工体（P 体），在那里它们逐渐降解。在细胞核中，siRNA 可以沉默转座 DNA 元件，从而防止它们在基因组中不需要和危险的随机插入。

siRNA 应用

由于 siRNA 会沉默特定基因，因此它在分子生物学研究和治疗应用中都有重要的应用。在研究中，它们可用于通过沉默该基因来研究体内和体外的特定基因功能。它们还可用于沉默致命病毒的基因，并可用作有效的抗病毒剂。siRNA 正在通过靶向相应的致病基因，探索作为多种疾病的潜在治疗方法，包括阿尔茨海默氏症和癌症等神经系统疾病。siRNA 可用于个性化基因治疗，因为它们具有高度特异性，并且可以很容易地针对不同的靶基因进行设计。此外，治疗性 siRNA 被编程为靶向 mRNA 而不是 DNA，因此永久性 DNA 修饰的风险显著降低。