24.6 : Circadian Rhythms and Gene Regulation

生物钟参与调节所有动物复杂生理学的许多方面。1935 年，德国动物学家 Hans Kalmus 和 Erwin Bünning 发现黑腹果蝇存在昼夜节律。然而，生物钟背后的内部分子机制仍然是一个谜，直到 1984 年，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 发现了 Per 基因在 24 小时周期内振荡的表达。在随后的几年中，发现了许多其他相关基因，昼夜节律的调节机制被进一步揭示。Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 对理解内部生物钟的贡献于 2017 年获得诺贝尔生理学或医学奖。

昼夜节律的分子机制

在果蝇中，周期 （PER） 蛋白是控制细胞内部昼夜节律的主要调节蛋白。PER 与另一种称为 Timeless （TIM） 的必需蛋白质形成复合物并进入细胞核。在这里，它可以通过反馈抑制来调节细胞中 PER 的表达水平。此外，它还通过抑制转录激活因子 Clock 和 Cycle 的活性来控制其他基因的表达。重要的是，PER/TIM 复合物的稳定性取决于有无光，这意味着它在白天条件下会降解。结果是 PER/TIM 复合物下游基因的表达受光控制，这种现象允许生物钟同步。

在哺乳动物中，昼夜节律的调节以非常相似的方式工作。然而，由于添加了几个旁系同源基因，整个通路的调控比果蝇复杂得多。

昼夜节律的意义

地球上的所有生物体都是在 24 小时昼夜循环的情况下进化而来的，并相应地调整了它们的细胞、生理和行为反应。例如，哺乳动物的睡眠和醒来、体温和激素释放的昼夜周期都受昼夜节律控制。不规则的昼夜节律会导致许多健康问题，例如双相情感障碍或睡眠障碍。此外，昼夜节律的紊乱会对身体的其他系统（包括心血管系统）产生不利影响。