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摘要

聚（乙二醇）（PEG）的电刷臂的星形聚合物（BASPs）与窄质量分布及可调谐纳米级的大小是通过PEG-降冰片烯大分子单体随后将得到的生活的各部分的传递的开环易位聚合（ROMP）合成刷引发剂含有不同量的刚性，光可切割双降冰片烯交联剂的小瓶。

摘要

便利的方法多样功能化纳米粒子的快速，平行合成，使发现新配方的药物释放，生物成像，并支持催化作用。在这份报告中，我们展示了刷臂星形聚合物（BASP）纳米粒子的“刷第一”的方法平行合成。在该方法中，降冰片烯封端的聚（乙二醇）（PEG）大分子单体（PEG-MM）通过开环易位聚合反应（ROMP）的第一聚合以生成一个活刷大分子引发剂。这引发剂原液等分试样加入到含有不同量的光分解双降冰片烯交联剂的小瓶。暴露在交联剂引发了一系列动力学控制刷+刷和明星+明星偶合反应，最终产生BASPs与内核由聚乙二醇组成的交联剂和电晕的。最终BASP大小取决于交联剂的添加量。我们开展同步论文对没有特殊的预防措施以消除空气和水分的台式3 BASPs。该样品的特征在于用凝胶渗透色谱（GPC）;结果密切同意与我们以前的灵活运用惰性（手套箱）条件的报告。关键的实际特征，优点和刷第一方法的潜在缺点进行了讨论。

引言

纳米粒子的聚合物已被广泛研究其作为平台用于药物递送，支持催化，生物成像，并自组装1-3的潜在用途。现代应用要求纳米粒子合成是轻便，重现性好，化学功能兼容，并服从多样化4,5。应变烯烃的开环复分解聚合（ROMP）是一个功能强大的方法论的官能聚合物的纳米结构具有受控尺寸和窄的质量分布1,6〜8的合成。例如，降冰片烯官能化的聚（乙二醇）（PEG）大分子单体（MMS）可以有效地通过ROMP聚合生成水溶性的瓶刷聚合物。使用这种方法，即携带多个可释放的药物分子，荧光团，和自旋造影剂的纳米结构可迅速地并在平行6，9，10制备。

只读存储器磷已也被用于“臂先”合成星形聚合物。在臂先法，线性聚合物是交联的多官能交联剂，得到球形纳米结构聚合物臂。施罗克和同事报道了第一臂先ROMP合成星形聚合物的通过降冰片烯，dicarbomethoxynorbornadiene，并与双官能交联剂的降冰片烯三甲基甲硅烷保护的dicarboxynorbornene线性聚合物的交联。11,12 Buchmeiser已扩展这种方法对材料的合成与的应用范围，其中包括支持催化，组织工程和层析13-17。大谷和他的同事已经通过相关的“输入-输出”聚合战略18，19做星形聚合物纳米粒子与功能性的表面。

大多数臂先聚合涉及单体，聚合物和明星偶联反应之间复杂的相互作用。钍通过这通常会导致较宽的分子量（MW）的分布逐步增长机构E后者的收益。为了克服这一限制在相关臂先原子转移自由基聚合反应，Matyjaszewski等人进行的预制聚合物的MM臂先交联，以提供星形聚合物具有非常窄的分子量分布20。在这种情况下，空间体积的MM中，和星武器的比例增加至起始位点，抑制控制不佳星+星型连接器的进程，并导致为生，环比增长机制。

当我们试图在同一策略中ROMP的具有降冰片烯封端的PEG-MM和一个双 - 降冰片烯的交联剂的情况下，星形聚合物具有非常广泛的，多模态分子量分布得到。这一结果表明，在该系统中，单独的MM不够笨重抑制星形+星形耦合。为了增加空间体积的明星武器，并有可能限制这种uncontroLLED耦合，我们试图先聚合的MM，形成瓶刷聚合物，在没有交联剂，然后加入交联剂。我们很高兴地发现，在一定条件下，这种“刷第一”的方法提供了简单的访问“刷臂星形聚合物”（BASPs）与窄分子量分布和可调谐的核心和电晕功能。

最近，我们报道了刷第一ROMP合成使用格拉布斯第三代催化剂A（图1）21 PEG BASPs的。在这项工作中，PEG-MM B暴露催化剂 A产生的生活刷大分子引发剂与定义的骨架长度（B 1，图1）。 乙 1等分转移到含有不同量的交联剂的C小瓶启动BASP形成。的分子量，并且BASPs的，因此大小，几何形状增加了用C的添加量。我们提供了一种机理假设对于此几何级数增长过程，并证明功能性，氮氧化物芯和电晕标记BASPs可以容易，而不需要后聚合改性的步骤或顺序添加单体制备。然而，在所有的报道的例子中，我们关注的催化剂失活，我们进行了手套箱内氮气气氛下，所有的反应。

由于我们的初步报告中，我们发现，刷第一种方法是非常有效的从广泛的降冰片烯终止彩信和功能交联剂形成BASPs的。我们还发现，该方法可以在台式执行没有特殊的预防措施，以除去空气或水分。

此处，一系列不同分子量和脱乙酰三BASPs将SY通过刷子先法在环境条件下nthesized。简言之，10当量乙的将被暴露在15分钟1.0当量的催化剂A（图1a），以产生一个BI与平均聚合度为10（DP）。三等分这批商业智能的将被转移的C 20 的当量（N， 图1b），以含有10，15分开的小瓶，和。 4小时后，聚合反应将通过添加乙基乙烯基醚淬灭。星形聚合物兆瓦和分子量分布将使用凝胶渗透色谱仪配备有一个多角度激光光散射检测器（GPC-MALLS）进行表征。

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研究方案

我们首先描述从3 kDa的O-（2 -氨基乙基）聚乙二醇（PEG-NH 2）和降冰片烯基-N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯，PEG-MM B中的合成和纯化。前者化合物可自Sigma Aldrich公司购买，或根据文献方法22,23通过阴离子聚合制得。后者化合物可以在两个步骤中，根据已发布的程序21来制备。接下来，我们描述了从市售格拉布斯第二代催化剂的合成催化剂A的 。然后，我们演示了如何使用这个复杂的刷第一BASP合成。这个实验详细介绍了从BI带有DP = 10使BASPs与N = 10，15，和20。所有反应均在使用标准的闪烁瓶在通风橱进行。

注意：一定要戴手套，实验室外套，和实验室眼镜，以及与危险化学品工作时，遵循共同的实验室安全操作规范。任何有机溶剂必须在通风橱内进行处理。固体可以被测量出的通风橱以外的平衡。化学品不应该接触到皮肤，眼睛或口腔接触。强烈建议开始之前阅读的MSDS在此过程中每个溶剂和固体使用。

1。的PEG-MM B上下游

  1. 添加PEG-NH 2（300毫克，0.0001摩尔，1.0当量）以40毫升闪烁小瓶中装有搅拌棒。
  2. 溶解PEG-NH 2的3ml的无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。
  3. 加36毫克的降冰片烯-NHS酯（0.000105摩尔，1.05当量）21。
  4. 盖上瓶盖，并搅拌过夜，反应混合物在室温下进行。
  5. 取出搅拌棒，加入乙醚到反应溶液中以沉淀的PEG-MM 乙 。
  6. 过滤白色流感FFY沉淀并用乙醚洗涤广泛。可替换地，该悬浮液转移至50μm的离心管中，离心分离机以4000 rpm离心5分钟，在室温下，再滗出上清液。再加入新鲜的乙醚，离心，倾倒。我们建议重复此步骤3次，总共5倍。
  7. 在真空下干燥24小时的沉淀物以除去残余的二乙醚。

2。的PEG-MM净化

在我们以前的报告中，PEG-MM B的从市售PEG-NH 2的制备及用于合成的BASP未经进一步纯化干燥（ 即步1.7后）。在这个研究中，我们改变PEG-NH 2的源（商业与自制的），这样我们之前和之后更严格制备高效液相色谱（制备型HPLC）纯化的MM比较BASP形成的结果。在这项研究中，医生的其余部分步骤1.7之后获得IED MM被称为B1。制备型高效液相色谱用于纯化B1，得到B2。一个类似的制备型HPLC上纯化MM在我们通过阴离子聚合反应实验室合成被称为B3。制备型HPLC是使用贝克曼库尔特HPLC（127P溶剂模块和166p检测器模块）与1毫升样品环，在室温下安捷伦ZORBAX 300SB-C18 PrepHT端反相柱进行。

  1. 建立高效液相色谱用溶剂A：去离子水（Millipore公司的净化系统，18.2Ω）与1％乙酸，溶剂B：乙腈。
  2. 总理泵和平衡柱用95％A和5％B。
  3. 溶解PEG-MM在乙腈或甲醇（150毫克/毫升）。
  4. 通过13mm的0.45微米尼龙注射器过滤器过滤。
  5. 设置HPLC方法：
    - 流量：20毫升/分钟
    - 0-1分钟：10％B和90％的线性梯度
    - 1-10分钟：LINEAř梯度90％B和10％
    - 10-13分钟：切换到初始条件（5％B和95％），并重新平衡柱
    - 将UV检测器，以检测吸光度256 nm处
  6. 加载0.8毫升样品置于样品环。
  7. 注入样品。
  8. 收集的主要吸收峰（规定的条件下，该产品5-7分钟之间洗脱）。
  9. 必要时重复。合并纯馏分一起在一个圆底烧瓶中。
  10. 通过旋转蒸发除去所有的溶剂。
  11. 再溶解的产物在二氯甲烷中，加入硫酸钠干燥。轻轻摇动或定期搅拌烧瓶≅1小时。
  12. 用烧结玻璃过滤器过滤混合物。
  13. 通过旋转蒸发浓缩。在真空下干燥过夜。
  14. 的PEG-MM可以在光盘2的特征在于1 H-NMR Cl 2中 （15-20 mg/0.7毫升CD 2 Cl 2中 ，500 MHz或建议更高超过128扫描和弛豫延迟中，d1= 2.0秒），和MALDI-TOF使用正电离模式和2 - （4 - 羟基苯基偶氮）苯甲酸作为MALDI基质。
  15. 的PEG-MM可以在4℃保存数月在闪烁瓶中

3。催化剂A的制备

  1. 格拉布斯第二代催化剂（500毫克，0.589毫摩尔）加入20ml小瓶配有搅拌棒。
  2. 加入吡啶（约0.474毫升，5.89毫摩尔，10当量）的小瓶。溶液的颜色应立即从红色变为绿色。使反应搅拌，直到所有的红颜色的消失，该溶液变得粘稠（15-30分钟）。
  3. 填写反应小瓶用冷戊烷以沉淀复杂的一个 。
  4. 过滤悬浮液收集绿色沉淀物（催化剂A）。 4倍洗净用15毫升冷戊烷。
  5. 干燥绿色固体在真空下过夜。
  6. 复杂的A可以是在室温下在台式干燥器存放数月无显著的活性损失。对于额外的预防措施，我们通常存储复杂的手套箱内的-20°C冰箱。为了方便，我们预先称重已知金额一成4毫升闪烁小瓶立即干燥（步骤3.5）后。然后，我们存储这些小瓶在手套箱冷冻。当准备运行一个ROMP反应，我们只是需要一小瓶出手套箱，并使用如下所述（步骤4.4）。

4。的生活刷聚合物原液（BI）与准备DP = 10

  1. 在3具有气密螺丝帽配有搅拌棒毫升的小瓶中，掂量出MM 的B 65毫克（0.020毫摩尔，10当量）。这个量相当于20毫克的MM各3种不同尺寸BASPs的和5mg剩针对BI的GPC分析。用刮刀直接添加的MM到小瓶的底部。风帆y以防止材料粘附到小瓶的侧面，这种情况下可能会导致MM污染在最后BASP产物。
  2. 溶解MM 的B 158微升的THF。加入THF，以避免溶剂挥发后，立即盖上瓶盖。注：MM的聚合过程中的最终浓度应为0.05米。若158微升THF中的此处添加，然后243微升的催化剂溶液，步骤4.4，将被添加到得到401微升THF总的，对应于[MM = 0.05 M的溶剂在该步骤中的量可以变化，只要溶剂在步骤4.4的量也各不相同，得到[MM] 0.05。我们发现，聚合反应进行了[MM] <0.05有时不继续完成转换。
  3. 让解决方案搅拌，直到所有的MM溶解。如果需要加热掉以轻心。避免飞溅的粘稠溶液到侧面或小瓶的帽。
  4. 接下来，添加一个已知量（2.8毫克这个例子）催化剂A至3 ml小瓶（或获得与预先称重的催化剂A小瓶）的。添加无水THF（466微升在这个例子中），得到6毫克/毫升催化剂溶液。立即盖上瓶盖。使催化剂完全溶解;。如果需要轻轻摇动小瓶该催化剂溶液应立即使用ROMP。注1：该催化剂溶液应该是一个森林绿的颜色。如果是黑色或绿色，棕色，那么它有可能分解，它可能不会产生令人满意的ROMP的结果。如果发生分解，我们建议制备新鲜催化剂（根据上面第3部分），或者用新蒸馏的THF中。注2：添加到A中十二烷基硫酸钠的量被选择，以确保最终的[MM]为〜0.05。这一数额可以调整，只要补偿作出调整，在步骤4.2 MM的解决方案。
  5. 加入243微升（1.46毫克; 1当量到B ）快速（未滴加）到搅拌的MM溶液。尝试添加到小瓶时保持针尖正上方的MM的解决方案。避免反应混合物喷溅到侧面和小瓶的盖子，如飞溅会导致在最终BASP残余MM和BI杂质。
  6. 紧接在加盖的小瓶中，并让该反应混合物搅拌15分钟，以形成刷大分子引发剂（BI）。

5。 BASPs的形成

  1. 添加3.6±0.1毫克（6.18微摩尔，10当量到BI的步骤5.2要传输的量），5.5±0.1毫克（9.28μmol，15式到BI的步骤5.2要传输的量），和7.3± 0.1毫克（12.4μmol，20式到BI的被转移步骤5.2量）交联剂的C三个独立3毫升小瓶装有搅拌棒。试图直接称量交联剂到小瓶的底部，以防止材料粘附到所述小瓶的侧面。注：交联剂C不是在THF中高度可溶。出于这个原因，将固体直接用于此步。在情况下，交联剂是水溶性的，则交联剂的浓缩原液可与不同量的该溶液中可以转移到小瓶中。再次，在最后的聚合反应的浓度应> 0.05 M;如果溶剂加入交联剂然后补偿性减少溶剂应在别处进行。
  2. 新增的BI解决方案，每个含有C三个小瓶的123微升（0.618微摩尔）。尝试添加到小瓶时保持针尖正上方的固体交联剂。加入BI解决方案一次性全部而非溶液。
  3. 盖上小瓶，搅拌反应在室温下，直到完成。与此特定的MM和交联剂的组合，反应完成后在〜4小时;继续搅拌达24小时，有对BASP生长没有明显的效果。通过GPC监测，以确保BI的完全转化。
  4. 通过加入1滴乙基乙烯基醚，其余BI解决方案和每个的N = 10，15，和20 BASP反应混合物淬灭反应。搅拌10分钟，以确保完全猝灭。

6。 GPC样品制备

的GPC-MALLS测定的结果，得到在Agilent 1260 LC系统配备的Shodex GPC KD-806M柱，悦黎明HELEOS-II MALLS检测器，和一个悦的Optilab T-REX折射率检测器在室温下进行。 DMF与0.025M的溴化锂以1.0ml /分的流速分被用作洗脱剂。结果用惠悦公司提供的阿斯特拉6软件进行分析。

  1. 采用了全新的玻璃吸管每个反应瓶中，沾枪头到反应溶液中，以拟定反应的小样本。冲洗移液管的内部用250微升的0.025M的溴化锂在DMF中，得到大约3毫克/毫升的最终浓度。
  2. 样品存入一个GPC小瓶前​​用0.45微米的聚四氟乙烯过滤器过滤稀释样品。
  3. 建立GPC-MALLS测定的运行，一旦运行完成后分析结果。

缩略语表：

答 ：格拉布斯第三代双吡啶催化剂

B：聚（乙二醇）（PEG）大分子单体（MM）

B1：使用市售的（Aldrich）制备的PEG-NH 2和无HPLC纯化使用PEG MM制备。

B2：PEG MM使用市售的（Aldrich）制备的PEG-NH制备 2和HPLC纯化后使用。

B3：用PEG MM制备新合成的PEG-NH 2和HPLC纯化后使用。

BASP：刷臂星形聚合物

BI：居住刷引发

C：光降解交联剂

D：摩尔质量分散度指数

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DP：数均聚合度

GPC：凝胶渗透色谱法

制备型HPLC：制备性高效液相色谱法

商场：多角度激光光散射

MM：大分子

分子量：分子量

男女女：重均MO拉尔质量

否：数量交联剂等值（ 的C到A比）

NHS：N-羟基

PEG：聚乙二醇

PEG-MM：降冰片烯的PEG大分子单体（也称为化合物B）的

ROMP：开环易位聚合

THF：四氢呋喃

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结果

图2示出的GPC迹线用于各种从B1，B2和B3制备BASPs的。在所有情况下，该数据表明，增加交联剂（N）的当量导致增加的BASP的大小。由于观察到在我们以前的报告中，10当量的交联剂是不足以实现统一BASPs;在N = 10的样品显示了一个清楚的多模态跟踪的GPC用大量残留聚合物刷，特别是在未纯化的MM B1的情况下（ 图2...

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讨论

刷一BASP合成的关键优势是独特的能力，快速合成不同大小和组成的纳米结构并行而不需要专门的设备。在本研究中，我们证明了刷第一合成方法，使用降冰片烯官能化的PEG大分子单体（B，图1）和一个双-降冰片烯硝基苄酯交联剂（C，图1）。从B中的PEG链赋予水溶性的最终BASP结构。对硝基苄基交联剂是光降解。

这是一...

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披露声明

作者什么都没有透露。

致谢

我们感谢化学的麻省理工学院和麻省理工学院林肯实验室的高级概念委员会支持这项工作。

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材料

NameCompanyCatalog NumberComments
Grubbs Second Generation CatalystMateria (or Sigma Aldrich)C848 (Sigma Aldrich: 569747) Used as purchased from manufacturer.
*Provided as a generous gift.
PyridineSigma Aldrich270970Used as purchased from manufacturer
O-(2-aminoethyl)polyethylene glycol 3000Sigma Aldrich07969Used as purchased from manufacturer
PEG-MMN/AN/ASynthesized following reported procedures (Ref. 21, protocol 1)
norbornene-N-hydroxysuccinimidyl (NHS) esterN/AN/ASynthesized following reported procedures (Ref. 21)
Bis-norb-NBOC CrosslinkerN/AN/ASynthesized following reported procedures (Ref. 21)
PentaneSigma Aldrich158941Used as purchased from manufacturer
Tetrahydrofuran (HPLC grade)Sigma Aldrich34865Dried and purified over a solvent purification columns
DichloromethaneVWRBDH1113-4LGUsed as purchased from manufacturer
Acetonitrile (HPLC grade)Sigma Aldrich34998Used as purchased from manufacturer
Acetic Acid Sigma AldrichA6283Used as purchased from manufacturer
Sodium sulfate Sigma Aldrich239313Used as purchased from manufacturer
Diethyl etherSigma Aldrich673811Used as purchased from manufacturer
Dimethylformamide (HPLC grade) Sigma Aldrich270547Used as purchased from manufacturer
Lithium BromideSigma Aldrich213225Used as purchased from manufacturer
MillQ Biocel A10Millipore
Beckmann Coulter HPLC (127p solvent module, 166p detector)Beckmann Coulter
Zorbax 300SB-C18 PrepHT reverse phase column Agilent
1260 Infinity Liquid Chromatography Agilent
GPC KD-806M columnShodex
Dawn Heleos II Light ScattererWyatt
Optilab T-rEX Refractive Index DetectorWyatt
Glass Scintillation Vials - 40 mlChemglassCG-4909-05
Glass Scintillation Vials - 4 ml ChemglassCG-4904-06
Glass Scintillation Vials (PTFE-lined cap) - 2 ml Agilent5183-4518
Stir-barsVWR5894xvarious sizes
13 mm 0.45 µm Nylon Syringe filterPerkinElmer02542903
13 mm 0.45 µm polytetrafluoroethylene syringe filterPerkinElmer02542909
1 ml disposable syringes VWR53548-001
Swing bucket centrifuge or similarShould be able to reach approximately 4,000 rpm
Round bottom flask
Fritted glass filter assembly
Rotary Evaporator
Balance

参考文献

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