使用基于种子的 d 映射对基于体素的神经成像研究进行元分析，并结合主题图像的排列 （SDM-PSI）

摘要

我们详细介绍了如何使用基于种子的d映射对基于体素的神经成像研究进行荟萃分析，并结合主题图像的排列（SDM-PSI）。

摘要

大多数对基于体素的神经成像研究进行荟萃分析的方法并不评估影响是否为空，而是评估是否存在统计显著性峰值的收敛，并将证据的评估减少到二进制分类完全基于 p 值（即体素只能是"统计显著性"或"非统计显著性"）。在这里，我们将详细说明如何使用基于种子的 d 映射（使用主体图像的排列 （SDM-PSI） 进行元分析，这是一种使用标准排列测试来评估效果是否无效的新方法。我们还演示如何根据一组标准对证据的强度进行评级，这些标准考虑了一系列统计显著性水平（从更自由到更保守）、数据量或潜在偏差的检测（例如，小研究效应）和过度的意义）。为了举例说明这个程序，我们详细介绍了在强迫症中基于体素的莫普学研究的元分析，并提供从手稿中提取的所有数据，以便读者复制元分析容易。SDM-PSI 还可用于功能磁共振成像、扩散张量成像、位置发射断层扫描和基于表面的测年学研究的元分析。

引言

自磁共振成像技术问世以来，神经影像学界发表了数千篇关于心理功能和神经精神障碍的神经基质的研究。为了总结这些发现，^{已经开发出了}一、^{二、三、四、五、六}的方法。基于体素的原始神经成像研究报告统计显著性峰值的坐标（例如，在患者和对照组之间的灰质体积比较中），元分析方法通常评估某些大脑区域的峰值是否收敛。

然而，我们之前已经表明，这些峰值收敛测试依赖于可能影响元分析结果模式及其统计显著性⁷的微妙假设。具体来说，这些测试假设体素是独立的，并且它们具有相同的"假"峰的概率，而在真正的灰质中，体素与其邻居相关，而体素具有"假"峰的概率取决于其组织组成。此外，它们还包括一些悖论，如统计能力在存在很少的真实效果时增加，当存在多重真实效应时，统计能力会减小。

为了克服这些问题，我们开发了一种方法，将每个研究的统计效果的大脑图归为一，然后进行标准的随机效应元分析，以正式测试效果是否与零不同。此方法称为"基于种子的 d 映射，具有主体图像的排列"（SDM-PSI）^8，其主要功能包括:

• 核算利息结果的增减（例如激活和停用），以便相互矛盾的结果相互抵消^4;
• 使用效果大小估计与随机效应建模，从而提高可靠性^和性能9;
• 可能同时包含可用的三维统计图像（即 t 检验值地图）¹⁰;
• 基于主题的排列测试与FSL"随机化"^工具11相同;
• 使用无阈值群集增强 （TFCE） 统计信息¹²。

我们已详细和充分验证了^{其他4、8、10、13、14的SDM}方法。

此外，我们建议不要依赖基于统计显著性水平（显著与不显著）的体素的二进制分类，而是相反，使用一组^标准22来评估证据的强度。二进制统计显著性减少导致对假正负率和假负率的控制^不力15，而标准使用统计显著性水平的范围，并考虑到数据量或潜在偏差。SDM-PSI 软件返回执行此类分类⁸的必要元素，因此可用于对证据强度进行更精细的分类。

在这里，我们展示如何使用SDM-PSI对基于体素的神经成像研究进行荟萃分析。为了证明该协议，我们使用来自基于体素的细胞学研究的已发表的荟萃分析的数据，该研究调查了强迫症患者（OCD）4的灰质异常。但是，我们不会使用早期元分析中使用的方法，而是使用上述最先进的过程。读者可以从我们的网站下载软件和这些数据（http://www.sdmproject.com/） 来复制分析。

所有旨在对体素为基础的神经成像研究进行荟萃分析的研究人员都可以遵循此协议。该方法可用于功能磁共振成像（fMRI， 例如，BOLD对刺激的反应）^16，体素基测本法（VBM，例如灰质体积）^17，扩散张量成像 （DTI， 例如，分数各向异性）^18，位置发射断层扫描 （PET， 例如， 受体占用）¹⁹和表面测监察 （SBM， 例如皮质厚度） 研究.

研究方案

1. 安装SDM-PSI

1. 转到https://www.sdmproject.com/software/下载计算机操作系统的 SDM-PSI 版本作为 ZIP 文件。
2. 解压缩 ZIP 文件。为了避免问题，请将其解压缩到本地文件夹中，路径中没有空格。
3. 单击文件SdmPsiGui以执行 SDM-PSI 的图形界面，并关闭将自动打开的"关于初始窗口"。
4. 如果SdmPsiGui找不到所有必需的路径，它将自动提供显示首选项窗口。按"是"。
   1. 如果计算机中未安装 MRICron，请转到https://www.nitrc.org/frs/?group_id=152下载计算机操作系统的版本作为 ZIP 文件，然后解压缩 ZIP 文件。
   2. 在首选项窗口的"大脑查看器"选项卡中，确保大脑查看器设置为MRICron，然后单击"大脑查看器可执行文件"旁边的文件夹图标以查找 MRICron 可执行文件。
   3. 确保不同选项卡中的所有剩余路径都具有蓝色标记，这表示路径正确。
5. 如果 SdmPsiGui 未自动显示首选项窗口，请转到"工具"菜单并单击"首选项"。
6. 在"多线程"选项卡中，指定计算中要使用的并发线程数。某些 SDM-PSI 计算需要很长时间（从几小时到几天），并且消耗大量的 RAM 内存（从数百兆字节到千兆字节）。使用多个线程（并行处理）大大减少了时间，但增加了使用的内存。
7. 关闭首选项窗口和 SdmPsiGui。

2. 元分析计划

1. 指定一个精确的问题。例如，"OCD患者有灰质量区域异常吗？
2. 写出明确的纳入标准，以便系统地纳入研究。例如，"所有对OCD和健康对照组个体之间的灰质体积进行全脑体素比较的研究"。
3. 制定明确的排除标准，允许系统地排除那些由于特定原因不能或不应该列入的研究。例如，"少于 10 名患者、重复数据集或无法从中检索所需信息的研究"。
4. 写下从每个研究中提取的数据。以下列表包括建议的数据（其中一些不是严格要求的，但它们的缺失会使元分析陷入贫困:
   • 研究的标识。
   • 样本大小。
   • 统计显著性水平，即研究中使用的 t 值、z 值或 p 值，用于确定哪些体素具有统计显著性。
   • 软件和立体定向空间。有关 SDM-PSI 理解的软件包和立体定向空间的列表，请参阅表 1。
   • 山峰的坐标和高度。峰值的高度是其 t 值或 z 值，但 p 值也很有用。
   • 用于描述样本或执行子组分析或元回归的变量。
5. 为提高审查质量，请考虑遵循"神经成像荟萃分析的十条简单^规则"20和PRISMA^清单21。
6. 为提高审查的透明度，请考虑事先在诸如PROSPERO（https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）等公开数据库上登记协议。

3. 彻底搜索

1. 选择一组关键字，以便查找可能满足包含条件的任何研究。例如，关键字可能是"强迫症"加上"莫默测量"、"基于体素"或"体素"。
2. 对 PubMed 和科学网络等数据库进行搜索:
   1. 转到数据库网站，例如pubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/。
   2. 键入搜索查询。在元分析示例中，查询可能是"强迫症"AND（"莫默霍普学"或"基于体素"或"体素"或"体素"）。在此查询中，运算符"AND"表示算例必须具有所有关键字，运算符"OR"表示算例必须至少具有一个关键字，并且括号指示这些逻辑操作的顺序。因此，检索到的研究必须具有关键字"强迫症"和至少一个关键字"莫默托霍"，"基于体素"或"体素"。请注意，其他策略是可能的。
3. 应用包含/排除条件。例如，从数据库提供的结果中，仅选择分析强迫症患者灰质体积差异的文章，并对照进行全脑体素测本研究，并放弃包括少于 10 名患者的研究和重新分析以前发布的数据的研究。
4. 为了增加搜索的详尽性，请考虑对所选研究中引用的作品进行手动搜索。
5. 为了最大限度地纳入研究并避免数据收集的不确定性，请考虑联系相应的作者，要求提供任何缺失或不清楚的数据。
6. 记录检索到的算例数和因各种原因排除的研究数量。请考虑创建具有这些数字的 PRISMA 流程图^21。

4. 数据收集

1. 对于每个包含的研究，阅读手稿，以找到要提取的特定数据。
2. 系统地保存研究数据，例如，在预先格式化的电子表格文件中键入数据。要尽量减少键入错误，请考虑复制和粘贴感兴趣的数字，并仔细检查保存的数据。
3. 当统计显著性水平不明确时，请考虑遵循以下建议:
   1. 如果稿件报告使用两个全脑统计显著性级别获得的峰值，例如 p 值 < 0.001，而不更正多个比较（从现在起，"未校正阈值"）和家庭误差率 （FWER） < 0.05（从现在开始）已校正阈值"），选择未校正的阈值，并包括使用此未校正阈值获得的所有峰值。选择未校正阈值的原因是，应用未校正阈值的算例通常获得更多的峰值，如果地图具有来自更多峰值的信息，则 SDM 可以更准确地估计地图。
   2. 如果稿件报告使用未校正的提升阈值和已校正的降低阈值（反之亦然）获得的峰值，请选择未校正的阈值，但仅包括使用校正阈值获得的峰值。这是一个保守的近似值，因为它可能会丢弃使用未校正阈值获得的某些峰值。这种情况的一个例子可能是，当手稿指出诸如"我们在某些地区检测到 FWER 校正的较大灰质体积，而我们未在任何区域检测到较小的灰质体积，即使使用未校正的 p 值 < 0.001"。
   3. 如果作者应用了基于聚类的统计信息，请使用聚类成形高度阈值。这是一个保守的近似值，因为某些体素的 t 值可能高于阈值，但作者丢弃了它们，因为它们的簇不够大。
   4. 如果手稿未指定阈值，请使用比最小峰值的 t 值稍小的值。使用此 t 值的原因是，如果作者应用了此统计显著性阈值，而不需要聚类的最小大小，他们就会找到相同的峰值。
4. 记录峰值信息时，执行以下操作:
   1. 排除使用统计显著性阈值获得的峰值，该阈值比为大脑其余部分选择的阈值更自由。这种情况的一个例子是，当作者对一些先验的大脑区域应用更宽松的阈值或小体积校正时。
   2. 将 z 值和 p 值转换为 t 值。单击"转换 SDM-PSI 软件中的峰值"按钮以轻松转换它们。或者，将它们转换在同一电子表格文件中（例如，p 值 = 0.001 和 34 自由度）的"_T.INV（1-0.001，34）";自由度是样本大小减去参数数的总和，在两个样本比较中，两个样本比较是 2 加上原始比较中使用的协变量数。
   3. 对增加峰值（例如激活）使用正 t 值，对下降峰值（例如停用）使用负 t 值。有关如何确定 t 值的符号的指导，请参阅表 2。
      注:我们在个人沟通后从"Heuvel"和"Soriano-Mas"的研究中获得了信息。

5. 将数据引入 SDM-PSI

1. 打开SdmPsiGui并关闭"关于初始窗口"（避免在关闭时按下任何键）。
2. 单击图形界面左上角的"更改元分析"按钮，选择用于元分析的目录（任何新的空选择目录都能做到）。
3. 单击按钮SDM 表编辑器以输入来自研究的一般信息，包括其标识（列"研究"）、其样本大小（列"n1"和"n2"）、用作统计阈值的 t 值（列"t_thr"）以及其他用于执行子组分析或元回归的潜在变量。
4. 在所选目录中，为每个算例创建一个文本文件，其中具有每个峰值的坐标和 t 值:
   1. 打开文本编辑器以创建名为 [研究标识] 的文本文件。例如，对于使用 SPM 进行的研究"Carmona"并报告 MNI 空间中的坐标，文本文件的名称必须为"Carmona.spm_mni.txt"。如果研究没有峰值，软件和立体定向空间可以替换为"no_peaks"。
   2. 将每个峰的坐标和 t 值写入不同的行。例如，文本文件"Carmona.spm_mni.txt"的第一行应该是:
      40,39,21,-5.14
      53,27,21,-3.77
      56,23,20,-3.63

6. 预处理

1. 单击左侧菜单栏的"预处理"按钮，在标有"模式"的列表框中选择研究模式，然后按"确定"。在元分析的示例中，模式为"VBM + 灰质"。
2. 等待（几分钟），而 SDM-PSI 计算潜在效果大小的下限和上限的映射。SdmPsiGui 将显示四个进度条，显示执行状态和当前进程的预计剩余时间。在计算过程中，"处理状态"旁边的圆圈颜色将为黄色，如果执行成功结束，将变为绿色;如果执行失败，则变为红色。

7. 主要分析

1. 单击左侧菜单栏的"平均"按钮，然后按"确定"。
2. 等待（几分钟），而SDM-PSI进行多重归化和元分析（图1）。
3. 单击左侧菜单工具箱中的"阈值"按钮，选择主分析的未校正 p 值（默认情况下为"MyTest_uncorrp"），然后按"确定"。SDM-PSI 将自动打开 MRICron 以可视化结果和包含详细报告的网页。
4. 按左侧菜单工具箱中的FWE 校正按钮，在列表框中选择主分析（默认情况下为"MyTest"），然后按"确定"。
5. 等待（几个小时甚至几天），而SDM-PSI执行排列测试。
6. 单击左侧菜单工具箱中的"阈值"按钮，选择主分析的 TFCE 校正（默认情况下为"MyTest_corrp_tfce"），然后按"确定"。SDM-PSI 将自动打开 MRICron 以可视化结果和包含详细报告的网页。

8. 异质性、出版偏见和分级

1. 单击左侧菜单工具箱上的"提取"按钮，从主分析中选择峰值（默认情况下为"MyTest_z_p_0.05000_10_neg_peak1"），然后按"确定"。SDM-PSI 将自动打开一个包含此峰值统计信息的网页。写下异质性 I²统计。
2. 单击左侧菜单工具箱上的偏置测试按钮，从主分析中选择峰值（默认情况下为"MyTest_z_p_0.05000_10_neg_peak1"），然后按"确定"。SDM-PSI 将自动打开一个网页，其中包含漏斗图和小研究效果测试的结果和过度意义测试的结果。前者测试漏斗图是否存在不对称（即，在小研究中较大的效果大小），这可能表明，只有在发现大效应大小或其他偏置源时，才会发表小型研究。后者测试具有统计显著性结果的研究数量是否大于预期，这可能表明，只有在发现具有统计显著性的结果或其他偏差来源时，才会发布研究。
3. 从顶部工具箱中按"证据分级"按钮，从列表框中选择主分析（默认情况下为"MyTest"），然后按"确定"。几秒钟后，SDM-PSI 将自动打开 MRICron 以显示证据的类别。

结果

如在MRICron中打开的地图所示，当主要分析阈值（图2，步骤7.6）时，OCD患者在前额结节/中额叶皮质中的灰质体积在统计学上明显较小。随附的网页详细说明群集中度小（143 体素），主要位于布罗德曼区域 32，并且群集的峰值为 MNI [2，32， 32]，z 值为 -4.97，FWER 校正 p 值为 0.01。

在步骤 8.1 和 8.2 中获取的网页中，低I²统计信息（1.5%）表示异质性很小，漏斗图不显示不对称（图3），小研究效果试验和多显著性试验均为阴性。然而，背前结节皮层中灰质体积较小的证据是中等弱的，如MRICron在分级证据时打开的地图所示，特别是由于数据量有限。

当主要分析使用不太严格的统计显著性水平（步骤 7.3）阈值时，患者在纹状体和上部环状陀螺中也显示出显著较大的灰质体积（未校正的 p 值 = 0.00006 和分别为 0.0002），但这些异常的证据应视为较弱。

图 1:平均执行期间 SDP-PSI 图形用户界面的主窗口。请点击此处查看此图的较大版本。

图2:与匹配的健康对照组相比，强迫症患者的灰质体积在统计学上明显较小。
统计意义的簇覆盖143个体素，其峰值为MNI[2，32，32]，并且主要包括背前结节/中额叶皮质，布罗德曼区域32。请点击此处查看此图的较大版本。

图3:在背前结节皮层中统计上明显小于灰质体积的聚类峰的漏斗图。请点击此处查看此图的较大版本。

软件包	SDM 中的编码
统计参数映射 （SPM）	Spm
FMRIB 软件库 （FSL）	fsl
其他软件包	其他
立体定向空间	SDM 中的编码
蒙特利尔神经研究所	姆尼
原始塔莱尔赫	塔尔
使用布雷特变换转换为塔赖拉赫的 MNI	布雷特

表1:SDM-PSI理解的软件包和立体空间列表。

	在:	在:
单样本fMRI研究	任务 > 基线（激活）	任务 < 基线（停用）
双样本fMRI研究	患者 > 任务控制 > 基线（超激活）	患者 < 任务控制 > 基线（低激活）
	患者 < 任务 < 基线控制（停用失败）	患者 > 任务 < 基线中的控制（过度停用）
双样本 VBM / FA 研究	患者 > 控制（较大体积 /FA）	患者 < 控制（体积较小/FA）

表 2:峰值的 t 值的符号。

讨论

如前所述，大多数基于体素的元分析方法使用具有某些限制的峰值收敛的测试，然后完全基于 p 值对证据进行二进制分类。

在此协议中，我们详细介绍了如何使用 SDM-PSI 进行基于体素的元分析，它具有许多积极功能，包括标准排列测试，以评估影响的统计显著性。此外，我们还展示了如何使用一组标准对证据的强度进行分级，这些标准超越了完全依赖于一个统计显著性级别的二进制分类。

为了便于复制示例元分析，我们提供从以前的元分析中从手稿中提取的数据。有趣的是，在荟萃分析的手稿中，证据"似乎"比我们用更新的方法发现的证据更强大。因此，我们建议谨慎对待以前基于体素的元分析中的证据进行非系统评估。

我们希望，按照这个方案，神经成像元分析提供更丰富和更颗粒描述的神经成像发现的证据。

材料

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