14.4 : Antipsychotika: Typische und atypische Wirkstoffe

Antipsychotika werden in Medikamente der ersten Generation (typische Medikamente), darunter Phenothiazine, und Medikamente der zweiten Generation (atypische Medikamente) eingeteilt. Chlorpromazinhydrochlorid (Thorazine), ein Phenothiazin-Derivat, wirkt sich breit auf das zentrale, autonome und endokrine System aus. Dieses Medikament wirkt, zusammen mit typischen Wirkstoffen wie Haloperidol (Haldol), hauptsächlich durch die Antagonisierung von D2-Rezeptoren und reduziert so die dopaminerge Neurotransmission. Typische Antipsychotika können jedoch Nebenwirkungen wie Sedierung und verschwommenes Sehen verursachen.

Andererseits zeigen atypische Wirkstoffe wie Clozapin (Clozaril), Risperidon (Risperdal), Sulpirid (Dogmatil), Olanzapin (Zyprexa), Quetiapin (Seroquel) und Lurasidon (Latuda) einen schwächeren D_2-Antagonismus, aber einen starken 5-HT_2A-Antagonismus. Ihre komplexe Pharmakologie ermöglicht es ihnen, die Aktivität der 5-HT_2A-Rezeptoren effektiv zu verändern, was zu angstlösenden Wirkungen führt. Die einzigartige Wirksamkeit von Clozapin bei refraktärer Schizophrenie kann auf seine Aktivität an glutamatergen Stellen, insbesondere dem NMDA-Rezeptor, zurückgeführt werden. Trotz ihrer unterschiedlichen chemischen Strukturen und Rezeptoraktivitäten unterliegen alle Antipsychotika einem signifikanten First-Pass-Metabolismus und werden leicht absorbiert. Ihre Metaboliten können Wochen nach der letzten Dosis ausgeschieden werden und lang wirkende Formulierungen können D_2-Rezeptoren wochenlang blockieren. Ein abruptes Absetzen von Medikamenten wie Clozapin kann zu einem schnellen und schweren Rückfall der Symptome führen. Alle wirksamen Antipsychotika blockieren D_2-Rezeptoren, aber das Ausmaß dieser Blockade variiert je nach Medikament. Die meisten Antipsychotika der zweiten Generation und einige der ersten Generation blockieren 5-HT_2A-Rezeptoren ebenso wirksam wie D_2-Rezeptoren. Aripiprazol und Brexpiprazol wirken als partielle Agonisten an D_2-Rezeptoren. Medikamente wie Clozapin und Quetiapin zeigen hauptsächlich einen α_1-Adrenozeptor-Antagonismus, während Risperidon, Olanzapin und Aripiprazol einen unterschiedlich starken α_2-Adrenozeptor-Antagonismus zeigen.

Während früher die Struktur-Funktions-Beziehungen im Vordergrund standen, sind heute Rezeptorbindungs- und Funktionstests für das Verständnis der Wirkmechanismen dieser Medikamente von größerer klinischer Relevanz. So erfordern beispielsweise Antipsychotika mit partiellem Agonismus wie Aripiprazol eine höhere D_2-Besetzungsrate, obwohl der genaue Mechanismus, der auf ihrer Struktur beruht, nicht vollständig verstanden ist.