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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Wir zeigen eine chirurgische Implantation und Aufnahmeverfahren visuelle elektro Signale aus dem Auge (ERG) und Gehirn (visuell evozierte Potentiale) zu messen in der bewussten Ratten, die mehr analog zum menschlichen Zustand ist, wo Aufnahmen ohne Narkose verwechselt durchgeführt werden.

Zusammenfassung

Die Vollfeld-ERG (ERG) und visuell evozierten Potential (VEP) sind nützliche Werkzeuge, Netzhaut- und Sehbahn Integrität sowohl in Labor- und klinischen Umfeld zu bewerten. Derzeit werden präklinische ERG und VEP-Messungen mit Betäubung durchgeführt stabile Elektrodenanordnungen zu gewährleisten. Jedoch hat die Anwesenheit der Anästhesie wurde gezeigt normalen physiologischen Reaktionen zu verunreinigen. Um diese Anästhesie verwechselt zu überwinden, entwickeln wir eine neue Plattform zu testen, ERG und VEP in wachen Ratten. Die Elektroden werden chirurgisch Unter konjunktival auf das Auge implantiert, um die ERG und epidural über dem visuellen Kortex zu untersuchen den VEP zu messen. Eine Reihe von Amplitude und Empfindlichkeit / Timing-Parameter sind sowohl für die ERG und VEP bei steigender Licht Energien untersucht. Die ERG und VEP-Signale werden gezeigt für mindestens 4 Wochen nach der chirurgischen Implantation stabil und wiederholbar sein. Diese Fähigkeit, ERG und VEP-Signale ohne Anästhesie aufnehmen confounds in den vorklinischen setting sollte überlegen Übersetzung klinische Daten zur Verfügung stellen.

Einleitung

Die ERG und VEP sind minimal in vivo - Tools invasive sowohl die Integrität der retinalen und der Sehbahn jeweils im Labor und Klinik zu beurteilen. Die Vollfeld ERG ergibt eine charakteristische Wellenform , die in verschiedene Komponenten aufgeteilt werden können, wobei jedes Element die verschiedene Zellklassen des retinalen Stoffwechselweg 1,2. Die klassische Vollfeld - ERG - Wellenform besteht aus einer anfänglichen negativen Steigung (a-Welle) die Photorezeptoraktivität Post Belichtung repräsentieren 2-4 gezeigt wurde , . Die a-Welle wird durch eine wesentliche positive Wellenform (b-Welle) gefolgt , die elektrische Aktivität der mittleren Netzhaut reflektiert überwiegend die ON-bipolaren Zellen 5-7. Darüber hinaus kann eine Lichtenergie variieren und Inter-Stimulus-Intervall Kegel von der Stange Antworten 8 zu isolieren.

Der Flash-VEP stellt elektrische Potentiale des visuellen Kortex und im Hirnstamm in Reaktion auf retinale Lichtstimulation9,10. Diese Wellenform kann in frühen und späten Komponenten zerlegt werden, wobei die frühe Komponente Reflexions Aktivität von Neuronen des retino-geniculo-striate Weg 11-13 und den späten Anteil darstellt kortikale Verarbeitung in verschiedenen Schichten V1 durchgeführt in Ratten 11,13. Daher gleichzeitige Messung der ERG und VEP liefert umfassende Bewertung der in der Sehbahn beteiligten Strukturen.

Derzeit, um die Elektrophysiologie in Tieren aufzunehmen, wird der Anästhesie eingesetzt, um stabile Platzierung der Elektrode zu ermöglichen. Es gab Versuche, 14-16 in wachen Ratten ERG und VEP zu messen , aber diese Studien eine verdrahtete Einrichtung eingesetzt, die mühsam sein kann und 17 durch die Beschränkung Tier Bewegung und natürliches Verhalten zu Tier Stress führen kann. Mit den jüngsten Fortschritten in der drahtlosen Technologie einschließlich der Verbesserung der Miniaturisierung und Lebensdauer der Batterie ist es nun möglich, eine Telemetrie Ansatz für ERG eine umzusetzend VEP-Aufnahme, die mit verdrahteten Aufnahmen verbunden sind Stress zu verringern und langfristige Rentabilität zu verbessern. Vollständig internalisiert stabile Implantationen von Telemetrie - Sonden haben sich für chronische Überwachung der Temperatur um erfolgreich zu sein, den Blutdruck 18, Aktivität 19 sowie Elektroenzephalographie 20. Solche Fortschritte in der Technologie wird auch mit Wiederholbarkeit und Stabilität der bewussten Aufnahmen helfen, die Plattform der Nutzen für chronische Studien zu erhöhen.

Protokoll

Ethik - Anweisung: Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem australischen Kodex für die Pflege und Verwendung von Tieren für wissenschaftliche Zwecke (2013) durchgeführt. Die Tierethik Genehmigung wurde von der Tierethikkommission der Universität Melbourne erhalten. Die Materialien werden hier für die Laborversuche nur und nicht für medizinische oder veterinärmedizinische Verwendung bestimmt.

1. Vorbereiten Elektroden

Hinweis: Ein Drei-Kanal-Sender ist für die chirurgische Implantation verwendet, die 2 ERG und 1 VEP Aufzeichnung ermöglicht gleichzeitig durchgeführt werden. Die drei aktiven und inaktiven drei Elektroden müssen in eine Ringform vor der Implantation, um das Auge zu befestigen vorgearbeitet werden. Zur Identifizierung hat der Hersteller aktive Elektroden in halb weiß, halb farbigen Kunststoff-Ummantelungen eingeschlossen, während inaktive Elektroden in vollfarbigen Scheiden bedeckt sind. Die Masseelektrode (durchsichtiger Plastikhülle) wird unverändert gelassen. Für alle aktiven und inaktiven elektrOden Verhalten Schritte 1.1, 1.2, 1.3 und 1.7.

  1. Aufdrehen Doppelstrang-Elektrode aus rostfreiem Stahl mit zwei feinen Spitzen versehenen Zange.
  2. Schneiden Sie eine der Edelstahl-Stränge (ca. 1 cm von der Spitze), einen einzigen längeren geraden Strang verlassen verbleibenden, um die Ringelektrode zu formen.
  3. Falten Sie den einzelnen Edelstahl-Strang wieder auf sich selbst und drehen, einen glatten Ring an der Spitze der Elektrode bilden.
  4. Für die ERG aktiven Elektroden Art und Weise diese Schleife ~ 0,2-0,5 mm Durchmesser durch die Basis der Schleife drehen (für den hier beschriebenen Zweck, Form zwei aktive Elektroden auf diese Weise ERG von beiden Augen zu erfassen), und die ERG inaktiv und VEP Elektroden machen die Schleife Durchmesser ~ 0,8 mm Durchmesser (in diesem Beispiel, tun dies für eine aktive VEP Elektrode und alle drei inaktive Elektroden).
  5. Haken Sie die Kreis VEP aktive Elektrode um eine Schraube aus rostfreiem Stahl (Durchmesser 0,7 mm, Länge 3 mm), so dass die Elektrode liegt an dem Schraubenkopf.
  6. Hook die 3 inaktive Elektroden (2 ERG, 1 VEP) um eine zweite Schraube aus rostfreiem Stahl (Durchmesser 0,7 mm, Länge 3 mm).
  7. Ziehen Sie die Kunststoffhülse nach vorne über den spitzen Enden der beiden Edelstahl-Strang-Reizung zu reduzieren.
  8. Sterilisieren der Telemetriesender von ca. 25 ° C für mehr als 10 Stunden in 2% Glutaraldehyd Einweichen. Dann spülen Sie den Sender mit steriler Kochsalzlösung 3 mal.

2. Sender Implantierung

  1. Tiervorbereitung
    1. Desinfizieren Sie den OP-Bereich vor dem Experiment, indem sie mit 70% Ethanol reinigen. Autoklav alle chirurgische Geräte vor dem Gebrauch und warten Anlagen in Chlorhexidin, wenn sie nicht in Gebrauch während der Operation. Decken Sie das Tier mit einem Operationstuch während der Operation eine sterile Umgebung aufrechtzuerhalten. Sicherstellen, dass alle Experimentatoren tragen chirurgische Masken, sterile Handschuhe und Kittel.
    2. Induzieren Anästhesie mit 1,5 bis 2% Isofluran, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 3 l / min und der Wartung des2% bei 2 L / min während des gesamten surgery - 1,5 definiert. Bestätigen ausreichende Narkosetiefe durch das Fehlen eines Pedals Reflex auf den Muskel zwischen den Zehen einklemmen.
    3. Rasur eine 40 mm x 30 mm Fläche, über dem Abdomen von oberhalb der Leiste bis zum Sternum.
    4. Rasur eine 30 mm x 20 mm Fläche, über die Stirn, posterior zu den Augen und ventral der Ohren.
    5. Desinfizieren Sie die zwei rasierten Flächen. Für die Stirnbereich mit 10% Povidon-Iod dreimal (vermeiden Sie die Verwendung von Alkohol-basierte Antiseptika für die Fläche in der Nähe des Auges, mit dem Standard der Praxis in Einklang stehen von der Association of Surgical Technologen festgelegt) zu desinfizieren. Über den Bauch desinfizieren mit 10% Povidon-Jod und 70% Ethanol.
    6. 1 Tropfen Proxymetacain auf die Hornhaut für zusätzliche Lokalanästhesie.
    7. 1 Tropfen Carboxymethylcellulose-Natrium zur Hornhaut Trocknen der Augen zu verhindern.
  2. chirurgische Implantation
    1. Machen Sie eine 10 mm Einschnittauf dem Kopf entlang der vertikalen Mittellinie zwischen den Ohren mit einem chirurgischen Skalpell.
    2. Machen Sie einen 5 mm Einschnitt auf dem Bauch durch die Hautschicht entlang der Mittellinie unterhalb des Brustbeins.
    3. Tunnel ein Durchmesser von 5 mm Kanüle subkutan aus dem Bauch Schnitt auf den Kopf Einschnitt.
    4. Führen Sie die Elektrodendrähte (3 aktiv und 3 inaktiv) des Senders durch die Kanüle aus dem Bauch in den Kopf.
    5. Lassen Sie die Referenzelektrode mit dem Sender Basis und decken die Elektrodenspitze mit aseptischer Gaze.
    6. Decken Sie die Elektrodenspitzen (3 aktiv und 3 inaktiv) mit aseptischer Gaze.
    7. Befestigen Sie den Kopf der Ratte zu einer stereotaktischen Plattform.
    8. Verlängern Sie die Stirn Einschnitt bis 30 mm in der Länge mit einer chirurgischen Schere.
    9. Expose OP-Bereich durch lose Haut mit 2 Nähten Einfahren (3-0) bei ~ 3 und 9 Uhr.
    10. Kratzen Sie die Periost über dem Schädel mit sterilisierten Gaze aus zu belichten Bregma, Lambda und Mittellinie Nähten.
    11. Bohren Sie zwei Löcher durch den Schädel an der VEP aktiv (7 mm ventral Bregma 3 mm lateral Mittellinie) und inaktiven (5 mm rostral auf der Mittellinie zu Bregma) stereotaxische Koordinaten.
    12. Bringen Sie VEP aktive und inaktive Elektroden mit vormontierten Schrauben aus Edelstahl (Durchmesser 0,7 mm, Länge 3 mm) auf den Schädel mit einem kleinen Schraubenzieher auf ~ 1 mm in der Tiefe in die vorgefertigten Löcher. Das verankert die Schraube bis auf die Knochen, ohne die zugrunde liegende Rindengewebe zu schädigen.
    13. Um die ERG aktiven Elektroden implantieren verwenden, um eine 8-0 Naht, um vorübergehend das obere Augenlid zurückzuziehen.
    14. Legen Sie eine 16 bis 21 G Kanüle subkutan hinter dem Auge bis zum überlegen Fornix conjunctivae.
    15. Entfernen Sie die Führungsnadel.
    16. Ziehen Sie die aktive Elektrode durch die verkürzte Kunststoff-Katheter von der Stirn auf das Auge. Dann entfernen Sie die Kunststoff-Katheter.
    17. Eine temporäre Naht (8-0), die durch die Elektrodenschleife eingeschraubt ist, zu verhindern, dass die elektrode aus zurück in den Tunnel zurückzieht.
    18. Machen Sie einen 0,5 mm Einschnitt auf der oberen Bindehaut um 12 Uhr, 1 mm hinter Limbus. Verwenden Sie stumpfe Dissektion die darunter liegende Lederhaut freizulegen.
    19. Implantieren eines 8-0 oder 9-0 Naht unmittelbar hinter dem Limbus bei halber scleral Dicke.
    20. Entfernen temporärer Naht von ERG aktiven Elektrode.
    21. Anchor die ERG aktive Elektrode zur Hälfte scleral Dicke Naht von 3 aufeinander folgenden Knoten binden die Spitze der Elektrode sicherzustellen, liegt in der Nähe des Limbus.
    22. Schließen Sie die Bindehautlappen mit 1 bis 2 unterbrochen Nähten (8-0 zum 9 - 0). Stellen Sie sicher, dass die Bindehaut vollständig die ERG-Elektrode zur Verbesserung des Komforts umfasst.
    23. Entfernen Sie das Augenlid Einziehen Naht.
    24. Wiederholen Sie den Vorgang für das andere Auge.
    25. Bewerben Cyanacrylat Gel über den Schädel alle rostfreie Schrauben und Elektrodendrähte zu sichern. Sicherstellen, dass die ERG aktiven Elektroden sind nicht zu eng gezogen, bevor sie en Sicherungkönnen Augenbewegungen.
    26. Schließen Sie die Kopfwunde ein nicht resorbierbares 3 unter Verwendung von - 0 Naht.
    27. Drehen Sie Nagetier Bauchbereich zu belichten. Verlängern Sie die Bauchhauteinschnitt bis 40 mm entlang der linea alba mit chirurgische Scheren.
    28. Machen Sie eine 35 mm Schnitt durch die innere Muskelwand der inneren Bauchhöhle zu belichten.
    29. Mit Hilfe von zwei Nähten (3-0) befestigen Sie den Senderkörper auf der rechten Seite inneren Bauchdecke des Tieres. Vermeiden Sie die Leber in Kontakt.
    30. Schleife die Masseelektrode und sicher in dieser Form mit einer Naht (3-0). Legen Sie es in die Bauchhöhle freischwebend.
    31. Schließen Sie das Peritoneum eine fortlaufende Naht mit (3-0).
    32. Schließen Sie den Hautschnitt mit Einzelnähten (3-0).
  3. Die postoperative Betreuung
    1. Überwachen Sie das Tier, bis es genügend Bewusstsein wiedererlangt Brustlage zu halten. Haus das Tier folgenden einzeln die Operation.
    2. Verwalte carprsubkutan ofen für Analgesie (5 mg / kg) einmal täglich für 4 Tage.
    3. Fügen prophylaktischen oralen Antibiotika (Enrofloxin, 5 mg / kg) an das Trinkwasser für 7 Tage nach der Operation.
    4. Tragen Sie eine entzündungshemmende Salbe auf die Haut Inzisionsstellen Reizung für die ersten 7 Tage nach der Operation zu reduzieren.

3. Führen Sie ERG und VEP Recordings in wachen Ratten

  1. Dunkle anpassen Tier für 12 Stunden vor der ERG und VEP-Aufnahmen
  2. Führen Sie alle experimentellen Manipulationen bei schwacher roter Beleuchtung (17,4 cd.m -2, λ max = 600 nm)
  3. Bewerben Lokalanästhesie (0,5% Proxymetacain) und dilating (0,5% Tropicamid) fällt auf der Hornhaut.
  4. Führen Sie das bewusste Nagetier in einem Maß, klar Verzögerer.
    Anmerkung: Die Länge dieser Kunststoffrohr kann eingestellt werden, um unterschiedliche Größe Ratten unterzubringen mit dem Gesamtdurchmesser auf 60 mm festgelegt. Das vordere Ende der Vorrichtung verjüngt Kopf mo zu minimierenserung und enthält Perforationen normale Atmung zu ermöglichen. Dieser verjüngte Front ermöglicht die Ausrichtung und Stabilisierung der Ratte den Kopf und die Augen für die Öffnung der Kugel Ganzfeld. Man beachte, dass das Nagetier zum Verzögerer akklimatisiert wurde (3 bis 5 Mal) vor der Operation.
  5. Platzieren Sie den Nager vor dem Ganzfeld Schüssel mit den Augen mit der Öffnung der Schale ausgerichtet sind.
  6. Einschalten indwelling Sender durch einen Magneten innerhalb von ~ 5 cm des Senders verläuft. Stellen Sie sicher, dass der Sender die LED-Statusanzeige durch Überprüfung auf der Empfängerbasis eingeschaltet ist.
  7. Sammeln Signale über einen Bereich von Lichtenergie ( das heißt, -5,6 bis 1,52 log cd.sm -2) , wie zuvor beschrieben 21. Kurz gesagt, durchschnittlich mehr Signale an den Dimmer Lichtpegel (~ 80 Wiederholungen) und weniger bei den helleren Lichtenergien (~ 1 Wiederholung). Allmählich verlängern von 1 bis 180 Sekunden von dimmest zum hellsten Lichtpegel der Interstimulus Intervall.
  8. Um die ERG Stange isolierenund Kegel Antworten verwenden einen Doppel Flash - Paradigma 8. Zum Beispiel initiieren zwei Blitze bei 1,52 log cd.sm -2 mit einem 500 ms Inter-Stimulus - Intervall in-between.
  9. Zur Aufzeichnung VEP Signale, durchschnittlich 20 Wiederholungen bei den helleren Lichtenergien (dh 1,52 log cd.sm -2, 5 sec Inter-Stimulus - Intervall).
  10. Zur Beurteilung der Implantatstabilität, die durch Signalvariabilität im Laufe der Zeit beurteilt wird, führen ERG und VEP Aufnahmen 7, 10, 14, 21 und 28 Tage nach der Operation.
  11. Folgende Versuchsperiode euthanize Ratten über intrakardiale Injektion von pentobarbiturate (1,5 ml / kg) nach dem Ketamin: Xylazin Anästhesie (12: 1 mg / kg).

Ergebnisse

Der Photorezeptor - Antwort wird durch den Einbau eines verzögerten Gaußsche an der Vorderkante des anfänglichen absteigenden Schenkel der ERG - Antwort in den oberen 2 Leucht Energien (1,20, 1,52 log csm -2) für jedes Tier analysiert, basierend auf dem Modell von Lamb und Pugh 22, formuliert von Hood und Birch 23. Diese Formel gibt eine Amplitude und eine Empfindlichkeitsparameter, (1C bzw. 1D). Eine hyperbolische Fu...

Diskussion

Aufgrund der minimal-invasive Art visueller Elektrophysiologie, ERG und VEP-Aufnahmen bei menschlichen Patienten werden unter Bedingungen durchgeführt bewußten und erfordern nur die Verwendung von topischen Anästhetika zur Elektrodenplatzierung. Im Gegensatz dazu wird visuelle Elektro in Tiermodellen üblicherweise unter Vollnarkose durchgeführt, durch die Beseitigung freiwilligen Auge und Körperbewegungen stabile Platzierung der Elektroden zu ermöglichen. Jedoch häufig verwendete allgemeine Anästhetika verände...

Offenlegungen

RG and RF are employees to the commercial funder of this research (Pfizer Neusentis and Pfizer Global Research). MI was an employee of Pfizer Global Research during this research and is currently an employee of Proteostasis Therapeutics (Cambridge, USA).

Danksagungen

JC would like to acknowledge the David Hay Memorial Fund, The University of Melbourne for financial support in writing this manuscript. Funding for this project was provided by an ARC Linkage grant 100200129 (BVB, AJV, CTON).

Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
BioamplifierADInstrumentsML 135Amplifies ERG and VEP signals
Carboxymethylcellulose sodium 1.0%AllerganCAS 0009000-11-7Maintain corneal hydration during surgery
Carprofen 0.5%Pfizer Animal Health GroupCAS 53716-49-7Post-surgery analgesia, given with injectable saline for fluid replenishment
Chlorhexadine 0.5%Orion Laboratories27411, 80085Disinfection of surgical instrument
Cyanoacrylate gel activatorRS components473-439Quickly dries cyanoacrylate gel
Cyanocrylate gel RS components473-423Fix stainless screws to skull
Dental burrStorz Instruments, Bausch and LombE0824AMiniature drill head of ~ 0.7 mm diameter for making a small hole in the skull over each hemisphere to implant VEP screws
DrillBoschDremel 300 seriesAutomatic drill for trepanning
EnrofloxinTroy LaboratoriesProphylactic antibiotic post surgey
Ganzfeld integrating spherePhotometric Solutions InternationalCustom designed light stimulator: 36 mm diameter, 13 cm aperture size
Gauze swabsMultigate Medical Products Pty Ltd57-100BDries surgical incision and exposed skull surface during surgery
Isoflurane 99.9%Abbott Australasia Pty LtdCAS 26675-46-7Proprietory Name: Isoflo(TM) Inhalation anaaesthetic. Pharmaceutical-grade inhalation anesthetic mixed with oxygen gas for VEP electrode implant surgery
Kenacomb ointmentAspen Pharma Pty LtdTo reduce skin irritation and itching after surgery
Luxeon LEDsPhillips Lighting Co.For light stimulation, twenty 5 W and one 1 W LEDs, controlled by Scope software
Needle (macrosurgery)World Precision Instruments501959for suturing abdominal and head surgery, used with 3 - 0 suture, eye needle, cutting edge 5/16 circle Size 1, 15 mm
Needle holder (macrosurgery)World Precision Instruments500224To hold needle during abdominal and head surgery
Needle holder (microsurgery)World Precision Instruments555419NTTo hold needle during ocular surgery
Optiva catheterSmiths Medical International LTD16 or 21 GGuide corneal active electrodes from skull to conjunctiva
Povidone iodine 10%Sanofi-AventisCAS 25655-41-8Proprietory name: Betadine, Antiseptic to prepare the shaved skin for surgery 10%, 500 ml
Powerlab data acquisition systemADInstrumentsML 785Acquire signal from telemetry transmitter, paired to telemetry data converter
Proxymetacaine 0.5%Alcon Laboratories CAS 5875-06-9Topical ocular analgesia
Restrainercutom madeFront of the restrainer is tapered to minimize head movement, length can be adjusted to accommodate different rat length, overall diameter is 60 mm. 
Scapel bladeR.G. Medical SuppliesSNSM0206For surgical incision
Scissors (macrosurgery)World Precision Instruments501225for cutting tissue on the abodmen and forhead
Scissors (microsurgery)World Precision Instruments501232To dissect the conjunctiva for electrode attachment
Scope SoftwareADInstrumentsversion 3.7.6Simultaneously triggers the stimulus via the ADI Powerlab system and collects data
ShaverOsterGolden A5Shave fur from surgical areas
Stainless streel screws MicroFastenersL001.003CS3040.7 mm shaft diameter, 3 mm in length 
Stereotaxic frameDavid KopfModel 900A small animal stereotaxic instrument for locating the implantation landmarks on the skull
Surgical drapeVital Medical SuppliesGM29-612EEEnsure sterile enviornment during surgery
Suture (macrosurgery)Ninbo medical needles3-0for suturing abdominal and head surgery, sterile silk braided, 60 cm
Suture needle (microsurgery)Ninbo medical needles8-0 or 9-0for ocular surgery including, suturing electrode to sclera and closing conjunctival wound, nylon suture, 3/8 circle 1 × 5, 30 cm
Telemetry data converter DataSciences InternationalR08allows telemetry signal to interface with data collection software
Telemetry Data Exchange MatrixDataSciences InternationalGathers data from transmitters, pair with receiver
Telemetry data receiverDataSciences InternationalRPC-1Receives telemetry data from transmitter
Telemetry transmitterDataSciences InternationalF50-EEE3 channel telemetry transmitter
Tropicamide 0.5%Alcon Laboratories Iris dilation
Tweezers (macrosurgery)World Precision Instruments500092Manipulate tissues during abdominal and head surgery
Tweezers (microsurgery)World Precision Instruments500342Manipulate tissues during ocular surgery

Referenzen

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