Energieeffizientes bauen Drogen wie Bispirocyclic Gerüste über Organocatalytic Cycloadditions von α-Imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones

Zusammenfassung

Enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] Skelette sind asymmetrisch durch eine einfache Organocatalytic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion synthetisiert.

Zusammenfassung

Bispirocyclic Gerüste sind eines der wichtigen strukturellen Untereinheiten in vielen Naturprodukten, die vielfältige und attraktive biologische Aktivitäten aufweisen. Vor kurzem haben wir eine effiziente Organocatalytic Strategie entwickelt bietet einfache Zugang zu einer Vielzahl von enantiomerically angereicherten Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] Skelette. In diesem Beitrag zeigen wir Ihnen ein detailliertes Protokoll für die asymmetrische Synthese von Drogen wie Bispirocyclic Verbindungen mit zwei Spirocyclic-Kohlenstoff-Zentren über eine Organocatyltic 1,3-dipolare Cycloaddition Reaktion. Spirocyclization Synthone α-imino γ-Lactone und Alkylidene Pyrazolones bereit sind erstens die unterliegen dann einer Cycloaddition Reaktion in Anwesenheit einer bifunktionelle Squaramide Organocatalyst, die gewünschte Bispirocycles in hohen Ausbeuten zu leisten und ausgezeichnete Stereoselectivities. Chirale Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wird durchgeführt, um die Enantiomeren Reinheit der Produkte zu bestimmen, und der d.r.-Wert wird von Proton kernmagnetische Resonanz (¹H NMR) geprüft. Die absolute Konfiguration des Produkts wird nach einer kristallographischen Röntgenstrahlanalyse zugewiesen. Diese synthetischen Strategie ermöglicht es Wissenschaftlern, eine Vielfalt an Bispirocyclic Gerüste in hohen Ausbeuten und exzellenten Diastereo und Enantioselektivitäten vorzubereiten.

Einleitung

Chirale Spirocyclic Verbindungen gefunden in Naturprodukten, chiraler Liganden verbreitet und metallorganischen komplexe entstanden als attraktive synthetische Ziele aufgrund ihrer strukturellen Komplexität und biologische Aktivität^{1,2, 3}. Insbesondere sind Bispirocyclic Gerüste, gekennzeichnet durch drei Ringe mit zwei starren Spirocenters, strukturelle Untereinheiten in vielen Naturprodukten mit wichtigen biologischen Aktivitäten^4,5. Infolgedessen hat die Konstruktion von Verbindungen mit Stereocontrolled, optisch reinen Bispirocyclic Skelette in den letzten Jahrzehnten große hingewiesen. Eine große Anzahl von Spirocyclic Verbindungen und deren Derivate wurden erfolgreich durch metallorganische Ansätze synthetisiert und Organocatalytic nähert, z. B. asymmetrische Cycloadditions wie 1,3-dipolare Cycloadditions und Diels-Alder Reaktionen^6,7,8. Diese Moleküle sind jedoch meist Monospirocyclic Strukturen, während Bispirocyclic Strukturen sind weniger berichtete über und beschränkt sich auf den Bau von Indol-basierten Bispirocycles.

Um mehr strukturell vielfältigen Bispirocyclic Verbindungen zu erhalten, wurde die Vielseitigkeit der Cycloaddition Synthone für die asymmetrische Bauweise der Spirocyclic Zentren erforscht^9,10,11. Vor allem mit bifunktionelle Squaramide Organokatalysatoren, Azomethine Ylide^12,13,14, z. B. α-imino γ-Lactone und Dipolarophiles, wie z. B. Alkylidene Pyrazolones^{15,16 ,17}, sind in der Lage, eine einfache 1,3-dipolare Cycloaddition konstruieren Bispirocyclic Skelette mit mehreren Stereozentren, so dass sie die perfekte Spirocyclization Synthone (Abbildung 1) zu unterziehen. Nachdem die Optimierung der Struktur des Organocatalyst und Reaktionslösungsmittel, diese Cycloaddition Prozess effizient das gewünschte Produkt mit hohen Erträgen und exzellenten Enantio und Diastereoselectivity bietet. Darüber hinaus zeigt diese Reaktion eine relativ hohe strukturelle Toleranz auf ein breites Spektrum von deutscher Synthone mit unterschiedlichen Funktionsgruppen¹⁸. Diese neue Methode bietet einen effizienten Zugriff auf eine Vielzahl von hoch funktionalisierten Drogen wie Verbindungen mit zwei quartären Spirocenters über eine einfache Organocatalytic Cycloaddition, leuchtende Lichter auf seine Anwendung in der strukturellen Vielfalt orientierten die Synthese dieser interessanten Klasse von Verbindungen.

Protokoll

Achtung: Bitte konsultieren Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch. Chemikalien und Lösungsmitteln verwendet Reagens Klasse waren und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Reaktionen, die Luft oder feuchteempfindlicher Reagenzien oder Zwischenprodukte wurden unter Argon Atmosphäre durchgeführt.

1. Vorbereitung des α-Arylidiene Pyrazolinone Arten

1. Vorbereitung der pyrazolones
   1. Eine 250 mL Rundboden Flasche 40 mL Eisessig aus einem Messzylinder bei Raumtemperatur hinzufügen. Rühren Sie die Lösung unter Zugabe von Hydrazin (1 Äquivalent, 1,58 Mol/L) und Methyl-Acetate (1 Äquivalent, 1,58 Mol/L). Statten Sie den Kolben mit einem Reflux-Kondensator.
      Hinweis: Diese Konzentration wird verwendet, weil eine geringere Konzentration zu einer langsameren Reaktion Rate führt.
   2. Hitze der Reaktionskolben bis 120 ° C in einem Ölbad unter ständigem Rühren 3 h. Nach dem Abkühlen der Reaktionskolben auf Umgebungstemperatur, entfernen Sie den magnetischen Stir bar, mit einem Stir Bar Retriever. Konzentrieren sich die Reaktionsmischung mit einem Drehverdampfer bei 60 ° C. Verschütten des Reaktionsgemisches wegen Unterdruck zu vermeiden.
   3. Der Reaktionskolben 20 mL entionisiertem Wasser hinzu und übertragen Sie die Lösung in einem separatory Trichter. Extrahieren die wässrige Schicht 3 X mit Ethylacetat (30 mL). Kombinieren Sie die organischen Schichten im separatory Trichter und waschen Sie sie 2 X mit Sole (50 mL).
   4. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für 1 h und dann entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraft Filtration.
   5. Entfernen des Lösungsmittels auf einen Drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 35 ° C.
   6. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, gelten Sie die Pyrazolone-Arten bei der Durchführung von Abschnitt 4.
2. Vorbereitung der Α-Arylidiene Pyrazolinone
   1. Pyrazolone (1 Äquivalent, 0,49 Mol/L), Benzaldehyd (1 Äquivalent, 0,49 Mol/L), Magnesiumoxid (0,5 g, entspricht 0,6) und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N₂ Atmosphäre hinzufügen.
   2. Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze wasserfreie Acetonitril (40 mL) hinzu und dann statten Sie die Flasche mit einem Reflux-Kondensator aus. Hitze der Reaktionskolben bis 120 ° C in einem Ölbad unter ständigem Rühren 12 h.
   3. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC), mit Petroleum Ether: Ethylacetat (2:1 [V/V], Aufbewahrung Faktor R_f = 0,86) als ein Eluent.
   4. Nach der vollständigen Einnahme der Pyrazolone cool Reaktionskolben bis auf Raumtemperatur. Filtern von Magnesiumoxid durch eine Celite-Stecker.
   5. Entfernen Sie die überschüssige Acetonitril mit Drehverdampfer unter vermindertem Druck und bei 35 ° C. Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Petroleum Ether: Ethylacetat (10:1 bis 8:1 [V/V]) um das Rohprodukt zu bieten.
   6. Fügen Sie das Rohprodukt in einem 100 mL Erlenmeyerkolben, ausgestattet mit einer magnetischen Stir Bar hinzu, und fügen Sie ein Mindestvolumen von 95 % Ethanol. Legen Sie den Kolben auf einer heißen Platte und zum sanften Kochen bringen Sie, bis der gesamte Volumenkörper nur aufgelöst ist. Nehmen Sie die Flasche aus der heißen Platte und kühlen Sie es ohne jede Erregung langsam ab.
      Hinweis: Wenn die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird die entsprechende α-Arylidiene-Pyrazolinone als reine Kristalle gebildet.

2. Synthese von α-imino γ-Lactone Arten

1. Hinzufügen von α-amino-γ-Butyrolacton Hydrobromide (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L), Magnesiumsulfat (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L), Triethylamin (1 Äquivalent, 0,41 Mol/L) und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N₂ Atmosphäre.
2. Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze fügen Sie 36 mL wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Rühren Sie die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h. Hinzufügen der entsprechenden Thiophen-2-Carbaldehyde (1,1 Äquivalent, 0,45 Mol/L) zur Lösung und rühren Sie für ein anderes 12 h.
3. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V]) als ein Laufmittel bis vollständigen Verbrauch der Gattung Lacton aufgetreten ist, und dann Filter aus der Reaktionsmischung, mit einem Filterpapier mit einer Porengröße von 30−50 μm.
4. Die resultierende Mischung 5 mL entionisiertem Wasser hinzu und trennen Sie die organische Schicht aus der wässrigen Phase zu. Extrahieren die wässrige Phase 2 X mit Dichlormethan (30 mL). Kombinieren Sie die organischen Schichten im separatory Trichter und waschen Sie sie 2 X mit Sole (50 mL).
5. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für 1 h und dann entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraft Filtration. Entfernen des Lösungsmittels auf einen Drehverdampfer bei vermindertem Druck und bei 35 ° C.
6. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, gelten Sie α-Imino γ-Lactone Arten bei der Durchführung von Abschnitt 4.

3. Synthese von bifunktionelle Squaramide Katalysator C5¹⁹

Hinweis: Für die Synthese von Organokatalysatoren 5C, siehe Abbildung 2.

1. Vorbereitung des 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Verbindung 1)
   1. 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 Äquivalent, 0,63 Mol/L), 3,5-Bis (Trifluormethyl) Anilin (1.1 Äquivalent, 0,69 Mol/L), 20 mL Methanol und eine magnetische Stir Bar in einem Ofen getrocknet 100 mL Rundboden Kolben unter N₂ Atmosphäre hinzufügen.
   2. Rühren Sie die Mischung bei Raumtemperatur für 48 h. Die Bildung des gelben Niederschlags ist Indiz dafür, dass die Reaktion stattfindet.
   3. Filter der Reaktionslösung durch einen Trichter ausgestattet mit Filterpapier und waschen das feste Produkt 3 X mit Methanol (15 mL). Trocknen Sie die gelbliche Lösung im Vakuum über Nacht um die Endprodukte als gelbliche Lösung leisten.
2. Synthese des Katalysators C5
   1. Fügen Sie 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Verbindung 1; 1 Äquivalent, 0,2 Mol/L) und (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (zusammengesetzte 2; 1 Äquivalent, 0,2 Mol/L) und eine magnetische Stir Bar in ein 25 mL Rundboden Kolben unter N₂ Atmosphäre.
   2. Fügen Sie wasserfrei Dichlormethan (5 mL), mit einer luftdichten Spritze. Rühren Sie die Mischung bei Raumtemperatur für 48 h.
   3. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Dichloromethane:methanol (10:1 [V/V], R_f = 0,49) als ein Eluent. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, konzentrieren sich die Reaktionsmischung mit einem Drehverdampfer bei 40 ° C.
   4. Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Dichloromethane:methanol (20:1 [V/V]), das gewünschte Produkt zu bieten.

4. asymmetrische Synthese Bispirocyclic Substanzen

1. Trocken Sie eine 50 mL Rundboden Reaktionskolben mit einer magnetischen Stir Bar. Den Kolben aus dem Ofen nehmen und durch Einblasen drauf mit Inertgas vor Gebrauch auf Raumtemperatur abkühlen lassen.
2. Α-Arylidiene-Pyrazolinone (1 Mmol, 1 entspricht, 0,1 Mol/L) und α-imino γ-Lactone (1,2 Mmol, 1,2 entspricht 0,12 Mol/L) in 50 mL Rundboden Kolben unter N₂ Atmosphäre hinzufügen.
3. Reaktionskolben, mit einer luftdichten Spritze fügen Sie wasserfreie Ethylether (10 mL hinzu). Dann fügen Sie die entsprechenden Organocatalyst (0,1 Äquivalent, 0,01 Mol/L hinzu) der Projektmappe und rühren Sie die Reaktionsmischung bei 40 ° C.
4. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion von TLC, mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V], R_f = 0,51) als ein Eluent.
   Hinweis: Die Flecken von der Ausgangs- und Produkte wurden mit einer handgeführten 254 nm UV Lampe visualisiert.
5. Nach Abschluss die Reaktion konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch, mit einem Drehverdampfer bei 40 ° C.
6. Reinigen Sie die Rückstände durch Säulenchromatographie an Kieselgel eluierenden mit Petroleum Ether: Ethylacetat (4:1 [V/V]), das Endprodukt zu liefern.
7. Das Endprodukt von ¹H und ¹³C-NMR-Spektren, mit einem 400 MHz-NMR-Spektrometer zu charakterisieren. Die Ee-Werte des Produkts, mit einer chiralen Spalte zu bestimmen.

Ergebnisse

Untersucht wurden verschiedene Wasserstoffbrücken Spender bifunktionelle Organokatalysatoren in Anwesenheit von Organokatalysatoren in Dichlormethan (DCM) bei 25 ° C (Tabelle 1). Der repräsentative synthetischen Prozess der Organokatalysatoren ist in Abbildung 1dargestellt. Die Vorführung von verschiedenen Organokatalysatoren (Tabelle 1, Einträge 1-6) führte zu C5 mit ausgezeichneten Stereoselektivität (94 % Ee > d.r. ...

Diskussion

Die erfolgreiche Vorbereitung der Skelette, Bispiro [γ-Butyrolacton-Pyrrolidin-4, 4'-Pyrazolone] ist eine Reihe von Faktoren abhängig.

Der entscheidende Schritt von diesem Einschrittverfahren asymmetrische Cycloaddition ist die synergistical Aktivierung der α-Arylidiene Pyrazolinone 1a und zyklischen imino Ester 2a durch den bifunktionelle Squaramide Katalysator. Es wird durch die Bildung von mehreren intermolekulare Wasserstoffbrücken zwischen Katalysator...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%	Innochem (China)	A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%	Adamas	48611B
Dichloromethane, 99.5%	Greagent	G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%	Leyan (China)	1062550
Ethanol, 99.5%	Greagent	G73537B
Ethyl acetate, 99.5%	Greagent	G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%	Greagent	G69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%	TCI	A0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%	Innochem (China)	A24295
Glacial acetic acid, 99.5%	Greagent	G73562B
Magnesium oxide, 99+%	Alfa Aesar	44733
Magnesium sulfate, 98%	Greagent	G80872C
Methanol, 99.5%	Greagent	G75851A
Petroleum ether	Greagent	G84208D
Phenylhydrazine, 98%	Innochem (China)	A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine	DAICEL Group	111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%	Greagent	G82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%	J & K scientific (China)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (China)	432915