Herstellung von enantiopuren nicht-aktivierten Aziridinen und Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin

Zusammenfassung

In dieser Studie stellen wir sowohl Enantiomere von Aziridin-2-carboxylat her, die bei der asymmetrischen Synthese von Alkaloiden, einschließlich Biemamid B und D, als auch (-)-Epiallo-Isomuscarin verwendet werden.

Zusammenfassung

Stickstoffhaltige heterocyclische Aziridine sind synthetisch sehr wertvoll für die Herstellung von azacyclischen und acyclischen Molekülen. Es ist jedoch sehr schwierig und mühsam, Aziridine in optisch reiner Form in großem Maßstab herzustellen, um eine asymmetrische Synthese von Azaverbindungen anzuwenden. Glücklicherweise gelang es uns, sowohl Enantiomere (2R)- als auch (2S)-aziridin-2-carboxylate mit der elektronenspendenden α-Methylbenzylgruppe am Ringstickstoff als nicht aktivierte Aziridine zu erreichen. Diese Startaziridine haben zwei verschiedene funktionelle Gruppen - hochreaktiver dreigliedriger Ring und vielseitiges Carboxylat. Sie sind in der Ringöffnung oder Ringtransformation mit Aziridin und in der funktionellen Gruppentransformation zu anderen aus Carboxylat anwendbar. Beide Enantiomere wurden bei der Herstellung von biologisch wichtigen aminoacyclischen und/oder aza-heterocyclischen Verbindungen in asymmetrischer Weise verwendet. Insbesondere beschreibt dieser Bericht die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese beider Enantiomere der 5 ,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potenzielle TGF-β-Inhibitoren. Diese Synthese bestand aus der Regio- und der stereoselektiven Ringöffnungsreaktion von Aziridin-2-carboxylat und der anschließenden Bildung von 4-Aminoteterahydropyrimidin-2,4-dion. Ein weiteres Beispiel in diesem Protokoll befasste sich mit einer hochstereoselektiven Mukaiyama-Reaktion von Aziridin-2-Carboxylat und Silylenolether nach intramolekularer Aziridinringöffnung, um einen einfachen und einfachen Zugang zu (-)-Epiallo-Isomuscarin zu ermöglichen.

Einleitung

Kleine Ringe, die aus Cyclopropanen, Oxiranen und Aziridinen bestehen, finden sich in verschiedenen Verbindungen wie Naturstoffen und Medikamenten ^1,2. Sie werden vor allem als Ausgangsstoffe für die Verwertung ihrer Ringsorte verwendet. Unter den Drei-Ring-Verbindungen wurde Aziridin aufgrund seiner Instabilität und unkontrollierbaren Reaktivität weniger umfassend untersucht³. Wie in den elektrostatischen Potentialkarten gezeigt (Abbildung 1), macht eine Gruppe, die an den Aziridin-Ring-Stickstoff gebunden ist, ob elektronenspendend oder elektronenanziehend, die Basizität von Stickstoff unterschiedlich. Dieser Unterschied bildet einen markanten Kontrast zur Reaktivität und Selektivität der entsprechenden Aziridine.

Abbildung 1: Chemische Strukturen von "aktivierten" und "nicht aktivierten" Aziridinen und elektrostatische Potentialkarten ihrer repräsentativen Beispiele N-Methylaziridin und N-Acetylaziridin⁴. Diese Figur wurde mit Genehmigung von Ranjith et ^al.4 modifiziert. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Wenn der Ringstickstoff eine elektronenentziehende Gruppe wie Sulfonat, Phosphonat und Carbamat hat, nennen wir ihn "aktiviertes" Aziridin. Dies ist bei Nucleophilen leicht reaktiv, um seine Instabilität mit einem begrenzten Umfang der Regiochemie auszugleichen. Diese aktivierten Aziridine werden durch verschiedene katalytische Methoden hergestellt und als Ausgangsmaterial verwendet. Ein Großteil der neueren Aziridinchemie hat sich mit diesen aktivierten Aziridinen befasst. Aktivierte Aziridine leiden jedoch unter bestimmten Einschränkungen, die sich aus ihrer Instabilität und dem begrenzten Reaktionsumfang der Ringöffnung ergeben. Auf der anderen Seite sind Aziridine, die elektronenspendende Substituenten wie Alkyl oder substituierte Alkylgruppen tragen, am Ring Stickstoff, der als "nicht aktiviert" bezeichnet ^wird4, unter den meisten Umständen relativ stabil und können lange Zeit ohne signifikante Zersetzung auf der Bank belassen werden. Die nukleophilen Ringöffnungsreaktionen von nicht aktiviertem Aziridin treten über die Bildung von Aziridinium-Ionen auf. Die meisten Reaktionen der Aziridin-Ringöffnung und Ringtransformationen verlaufen in einer stark regiochemischen Weise. Allerdings wird in nur sehr wenigen Literaturberichten die Herstellung von optisch reinen nicht aktivierten Aziriden mit Substituenten an den C2- oder C3-Positionen ^5,6 diskutiert.

Diese Arbeit zeigt die erfolgreiche Herstellung von α-Methylbenzylgruppen-haltigen chiralen Aziridin-2-carboxylat-Derivaten, insbesondere (-)-Mentholyl(1 R)-phenylethylaziridin-2-carboxylates als diastereomeres Gemisch, aus der Reaktion von 2,3-Dibrompropionat und (1R)-Phenylethylamin. Aus diesem diastereomeren Gemisch wurden enantiopure (1 R)-phenylethyl-(2R)- und (2S)-aziridin-2-carboxylate als ihre (-)-Mentholylester in optisch reiner Form durch selektive Rekristallisation aus MeOH und n-Pentan auf Mehrhundert-Kilo-Skalen erhalten (Abbildung 1)⁷. Diese (-)-Mentholylester können durch Umesterung in Gegenwart von Magnesium oder Kaliumcarbonat⁷ leicht in ihre Ethyl- oder Methylester umgewandelt werden. Diese Verbindungen können auch leicht im Labormaßstab aus den Reaktionen von Alkyl-2,3-Dibrompropionaten oder der Vinyltriflate von α-Ketoester mit chiralem 2-Phenylethylamin hergestellt werden, gefolgt von einer Trennung des diastereomeren Gemisches mittels einfacher ^{Blitzsäulenchromatographie 8}.

Sobald wir enantioreines chirales Aziridin-2-carboxylat haben, können wir verschiedene zyklische und acyclische stickstoffhaltige biologisch wichtige Zielmoleküle synthetisieren, die auf funktionellen Gruppentransformationen von Carboxylat und hochregio- und stereoselektiven Aziridin-Ringöffnungsreaktionen basieren ^6,9,10. Die erste zweckmäßige asymmetrische Synthese wurde sowohl für Enantiomere der 5,6-Dihydrouracil-marinen Naturstoffe Biemamid B und D als potentielle TGF-β-Inhibitoren^11,12 angewendet. Zweitens wurde die diastereoselektive Synthese von β-(Aziridin-2-yl)-β-hydroxyketonen durch Mukaiyama-Aldol-Reaktion von optisch reinem 1-(1-phenylethyl)-aziridin-2-carboxaldehyd und verschiedenen Enolsilanen in Gegenwart von ZnCl2 in hoher Ausbeute (>₈₂%) mit nahezu perfekter Stereoselektivität (98:2 dr) über einen chelatgesteuerten Übergangszustand erreicht. Diese wurden für die asymmetrische Synthese der Epiallo-Isomuscarin-Alkaloide^13,14,15 verwendet.

Protokoll

1. Synthese der diastereomeren Mischung aus chiralem Aziridin(-)-Mentholylesterderivat (1)

1. 2,3-Dibrompropan (-)-Mentholester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 250 ml Zweihals-Rundbodenkolben unter Stickstoffatmosphäre (_N2) geben.
2. Wasserfreies Acetonitril (60 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben.
3. Dann das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad bei 0 °C abkühlen und das Reaktionsgemisch 5 min rühren.
4. Kaliumcarbonat (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 equiv) bei gleicher Temperatur in das Reaktionsgemisch geben und 30 min rühren lassen.
5. (2R)-Phenylethylamin (2,0 ml, 16,29 nM, 1,2 equiv) tropfenweise bei Raumtemperatur (RT) zugeben und das Reaktionsgemisch 12 h lang rühren lassen.
6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 9:1 v/v Hexan:Ethylacetat (EtOAc; R_f = 0,4) als Elutionsmittel.
7. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, filtrieren Sie die Mischung über Filterpapier (Porengröße 70 mm).
8. Dann fügen Sie Wasser (30 ml) in das organische Filtrat hinzu und extrahieren Sie die organische Schicht mit Et 2 O (₂x 50 ml) zweimal mit einem Trenntrichter.
9. Die kombinierten organischen Extrakte werden über 7,5 g wasserfreies_{Na2SO4 getrocknet} und im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer konzentriert.
   HINWEIS: Nun wird eine rohe Mischung aus diastereomerem chiralem Aziridin, die beide Isomere von (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat und (S)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (4,1 g,90%) erhalten wird.
10. Isolierung von chiralem Aziridin (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (2) durch ein selektives Kristallisationsverfahren
    1. 8,7 g des Rohölgemisches chirales Aziridin (-)-Mentholester 1-Derivat zugeben und in 70 ml Methanol in einem ofengetrockneten 250 ml-Einhalskolben mit rundem Boden lösen.
    2. Nun das Reaktionsgemisch mit einem Heißwasserbad auf 70 °C erwärmen, dann das Reaktionsgemisch bei -10 °C abkühlen, bis sich fester Kristall bildet.
    3. Filtern Sie die feste Verbindung über einem Filterpapier (Porengröße 70 mm), um 2,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl 1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat(2)-ester zu erhalten.
    4. Die Filtratlösung wird mit einem Rotationsverdampfer erneut im Vakuum (<15 mbar) konzentriert, 50 ml Ethanol im verbleibenden Reaktionsgemisch gelöst und bei -10 °C zu 1,2 g (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (2) umkristallisiert.
    5. Verwenden Sie zu diesem Zeitpunkt das andere Alkoholethanol auf die gleiche Weise wie Methanol.
    6. Nach der Rekristallisation erneut über ein Filterpapier (Porengröße 70 mm) filtrieren, die restlichen rohen 5,3 g Filtratlösung mit einem Rotationsverdampfer vollständig im Vakuum (<15 mbar) konzentrieren und 50 ml eines Pentankohlenwasserstofflösungsmittels hinzufügen.
    7. Halten Sie die verbleibende Reaktionslösung bei -15 °C.
       HINWEIS: Nun wird eine feste Verbindung von fast 1,9 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylatester(3) erhalten.
    8. Nachdem Sie Kristalle erhalten haben, konzentrieren Sie die Lösung erneut im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer und lösen Sie sie in 30 ml Pentankohlenwasserstofflösungsmittel auf.
    9. Bei -15 °C erneut rekristallisieren, erhält man 0,8 g (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylate ester (2').
11. Gewinnung von (R)-ethyl-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (3)
    1. (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (2) (0,167 g, 0,57 mM) und einen magnetischen Rührstab in einen ofengetrockneten 25-ml-Zweihalskolben mit rundem Boden unter Stickstoff (_N2)-Atmosphäre geben.
    2. Mit einer luftdichten Spritze 1,8 ml Ethanol in den Reaktionskolben geben und bei RT umrühren.
    3. Dann fügen Sie Kaliumcarbonat (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 equiv) hinzu und rühren Sie es bei RT für 2 Tage um.
    4. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (Eluent, 8:2 v/v, Hexan:Ethylacetat (EtOAc), R_f = 0,6).
    5. Nach Abschluss der Reaktion die Mischung über Filterpapier (Porengröße 70 mm) filtrieren, dann Wasser (5 ml) in das organische Filtrat geben und die organische Schicht mit CH 2 Cl 2 (₂x 15 ml) zweimal mit einem Trenntrichter extrahieren.
    6. Trocknen Sie die kombinierten organischen Extrakte über 3,0 g wasserfreies_{Na2 SO4} und konzentrieren Sie sie im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer.
    7. Reinigen Sie das Rohprodukt durch normale Phasensäulenchromatographie auf Kieselgel (70-230 mesh), um ein reines Produkt (R)-ethyl 1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (3) (950 mg, 88%) zu erhalten. R_f (30% EtOAc/Hexan = 0,50).

2. Regio und stereoselektive Aziridinringöffnung durch Azidnucleophil zur Totalsynthese von Biemamid B und Biemamid D

1. Synthese von (R)-ethyl-2-azido-3-(((R)-1-phenylethyl)amino)propanoat (5)
   1. Transfer (500 mg, 2,20 mM, 1,0 Äquiv) von chiralem (S)-ethyl 1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (4) und einem magnetischen Rührstab in einen ofengetrockneten 50 ml-Zweihalskolben mit rundem Boden unter offener Atmosphäre.
   2. 50% wässriges Ethanol (15 ml) in das Reaktionsgemisch geben.
   3. Das Reaktionsgemisch bei 0 °C abkühlen lassen und konzentrierte Schwefelsäure (36 N) tropfenweise hinzufügen, um einen pH-Wert von nahezu 4,0 zu halten, und 5 min umrühren.
   4. Natriumazid (370 mg, 5,70 mM, 2,5 equiv) bei 0 °C zugeben und das Reaktionsgemisch 10 min bei gleicher Temperatur rühren und dann bei RT erwärmen lassen.
   5. Dann AlCl 3_∙6H₂O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 equiv) als Katalysator bei derselben RT zugeben und weitere₃ h rühren lassen.
   6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (Eluent, 6:4 v/v, Hexan:Ethylacetat (EtOAc), R_f = 0,2).
   7. Das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen 20 mL gesättigtem_{NaHCO 3} abschrecken.
   8. Anschließend die Rohmischung über einem Celitpad mit Ethanol (2 x 10 ml) filtrieren.
   9. Konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer.
   10. Die organische Schicht mit CH 2 Cl 2 (₂x 50 ml) zweimal mit einem Trenntrichter extrahieren.
   11. Dann trocknen Sie die kombinierte organische Schicht über 5,0 g wasserfreies_{Na2 SO4} für 5 min.
   12. Konzentrieren Sie die rohe organische Schicht im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohazidprodukt zu erhalten.
   13. Reinigen Sie das Rohprodukt mit normaler Phasensäulenchromatographie auf Kieselgel (70-230 mesh), indem Sie mit 40% EtOAc/Hexan (R _f = 0,20) eluieren, um 490 mg (90% Ausbeute) (R)-ethyl 2-azido-3-(((R)-1-phenylethyl)amino)propanoat (5) als viskose Flüssigkeit zu erhalten.
2. Synthese von (9H-Fluoren-9-yl)methyl(3-((R)-3-methyl-2,4-dioxo-1-((R)-1-phenylethyl)hexahydropyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamat (7)
   1. 150 mg chirales (R)-5-amino-3-methyl-1-((R)-1-phenylethyl)-dihydropyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 25-ml-Zweihalskolben mit rundem Boden unter_{N2-Atmosphäre.}
   2. Trockenes CH 2Cl₂ (15,0 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben.
   3. Dann das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad bei 0 °C abkühlen und das Reaktionsgemisch 5 min rühren.
   4. Fmoc-beta-Alanin (377 mg, 1,20 mM, 2,0 equiv) und DIPEA (0,67 ml, 3,64 mM, 6,0 equiv) bei 0 °C zugeben und 5 min umrühren.
   5. EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 equiv) und HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 equiv) in das Reaktionsgemisch bei 0 °C geben und 10 min bei gleicher Temperatur rühren lassen.
   6. Halten Sie das Reaktionsgemisch bei RT und lassen Sie es weitere 8 h rühren.
   7. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie mit (2:8 v/v, Hexan:Ethylacetat (EtOAc), R_f = 0,4) als Elutionsmittel.
   8. Das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) abschrecken.
   9. Waschen Sie die kombinierte organische Schicht mit Sole (15 ml) und extrahieren Sie dann die organische Schicht mit CH 2 Cl2 (₂ x 20 ml) zweimal mit einem Trenntrichter.
   10. Dann trocknen Sie die kombinierte organische Schicht über 5,0 g wasserfreies_{Na2 SO4} für 5 min und konzentrieren Sie sie im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer.
   11. Reinigen Sie das Rohprodukt mit normaler Phasensäulenchromatographie auf Kieselgel (70-230 mesh), indem Sie mit 80% EtOAc/Hexan (R_f = 0,40) eluieren, um 295 mg (7) (90% Ausbeute) zu erhalten.

3. Stereoselektive Mukaiyama-Aldol-Reaktion mit chiralem Aziridin-2-carboxaldehyd und dessen Regio und stereoselektiver Aziridin-Ringöffnung durch internes Hydroxynucleophil zur Totalsynthese von (-)-Epiallo-Somuscin (17)

1. Synthese von (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)butan-2-on (12)
   1. (R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carbaldehyd(10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) und einen magnetischen Rührstab in einen ofengetrockneten 25 ml Zweihals-Rundbodenkolben unter_{N2-Atmosphäre.}
   2. Trockener CH₃CN (4,0 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben.
   3. Dann das Reaktionsgemisch mit einem Eis-Aceton-Bad bei -20 °C abkühlen und das Reaktionsgemisch 5 min rühren.
   4. ZnCl₂ wasserfrei (108 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv) in das Reaktionsgemisch bei -20 °C geben und 5 min rühren lassen.
   5. Dann wird Trimethyl(prop-1-en-2-yloxy)silan (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 equiv), gelöst in trockenem CH 3 CN (_3,0ml), zu dem Reaktionsgemisch bei -20 °C tropfenweise gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei gleicher Temperatur rühren lassen.
   6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie mit 8:2 v/v Hexan:Ethylacetat (EtOAc), R_f = 0,2) als Elutionsmittel.
   7. Das Reaktionsgemisch mit gesättigtem_{NaHCO 3} (4 ml) abschrecken.
   8. Extrahieren Sie die organische Schicht mit EtOAc (2 x 15 ml) zweimal mit einem Trenntrichter.
   9. Trocknen Sie die kombinierte organische Schicht mit 3,0 g wasserfreiem_{Na2 SO4} und konzentrieren Sie sie im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer.
   10. Reinigen Sie das Rohprodukt mit normaler Phasensäulenchromatographie auf Kieselgel (70-230 mesh), indem Sie mit 80% EtOAc/Hexan (R _f = 0,20) eluieren, um 58 mg (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl)butan-2-on) (12) (85% Ausbeute) zu erhalten.
2. Synthese von (R)-N-((2 R,3S,5 R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl)-1-phenylethanamin(15)
   1. (S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((R)-1-(R)-1-phenylethyl)-aziridin-2-yl)butan-2-on (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 25 ml Zweihals-Rundbodenkolben unter_{N2-Atmosphäre.}
   2. Wasserfreies THF (50 ml) mit einer luftdichten Spritze in den Reaktionskolben geben.
   3. Das Reaktionsgemisch mit einem Trockeneis-Aceton-Bad bei -78 °C abkühlen lassen und 5 min rühren lassen.
   4. Dann wird Lithium-tri-sec-butylborohydrid (L-Selectrid) (1 M Lösung in THF) (2,3 ml, 2,0 equiv) tropfenweise in das Reaktionsgemisch bei -78 °C gegeben und weitere 25 min rühren lassen.
   5. Die Reaktionsmischung auf RT erwärmen und 8 h rühren lassen.
   6. Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels TLC unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan (R_f = 0,40) als Elutionsmittel.
   7. Nach dem vollständigen Verbrauch von Verbindung 13 wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 M NaOH (5 ml) abgeschreckt.
   8. Die organische Schicht mit EtOAc (3 x 15 ml) extrahieren und dann mit Salzlake (15 ml) waschen.
   9. Die organische Schicht über 3,0 g wasserfreies_{Na2 SO4} trocknen und im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer konzentrieren.
   10. Das Rohprodukt wird mit_normaler Phasensäulenchromatographie auf Kieselgel (70-230 mesh, Eluent, 8:2 v/v, Hexan:Ethylacetat (EtOAc), R f = 0,2) gereinigt, um eine reine Verbindung (15) (382 mg, 95% Ausbeute) zu erhalten.
3. Synthese von (-)-Epiallo-Isomuscariniodid (17)
   1. Transferverbindung 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 equiv) und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten 10 ml Rundkolben unter_{N2-Atmosphäre} .
   2. Fügen Sie 3 ml EtOAc-Reaktionskolben mit einer luftdichten Spritze hinzu.
   3. Anschließend wird dem Reaktionsgemisch bei RT Methyliodid (0,4 mL, 3,0 mM) zugegeben.
   4. 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 Equiv) in das Reaktionsgemisch bei 0 °C geben.
   5. Halten Sie dann das Reaktionsgemisch bei RT und lassen Sie es für weitere 16 h rühren.
   6. Verdampfen Sie das Lösungsmittel im Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer, um das Rohprodukt zu erhalten.
   7. Dreimal waschen, indem (3 x 5 ml) 10% MeOH in EtOAc in die rohe Reaktionsmischung gegeben werden.
   8. Dann die Rohmischung mit n-Pentan (5 ml) waschen und unter Vakuum (<15 mbar) mit einem Rotationsverdampfer konzentrieren, um reines (-)-Epiallo-Isomuscariniodid (17) (32 mg, 68%) zu erhalten.

4. Charakterisierung aller Produkte

1. Charakterisieren Sie alle neuen Verbindungen durch ¹H, 13 C NMR-Spektroskopie und hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS) 7,8,11.

Ergebnisse

Hier berichten wir über die Synthese von enantiopuren Aziridin-2-carboxylaten. Die diastereomeren Gemische aus (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat(2) und (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-((R)-1-phenylethyl)aziridin-2-carboxylat (3) (4,1 g,90 %) wurden in quantitativer Ausbeute aus 2,3-Dibrompropan(-)-mentholylester und (1 R)-pheny...

Diskussion

Aziridine als stickstoffhaltige dreigliedrige Heterocyclen haben ein enormes Potenzial für synthetische Ausgangsmartiale oder Zwischenprodukte, um stickstoffreiche organische Moleküle herzustellen. Basierend auf der Gruppe, die am Ring Stickstoff lagert, werden sie als "aktivierte" und "nicht aktivierte" Aziridine klassifiziert, deren chemische Reaktivität und Selektivität unterschiedlich sind. Es stehen jedoch nur sehr begrenzte Methoden zur Verfügung, um dieses wertvolle Aziridin in optisch aktiver Form herzustell...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7