Einweg-Dosierer für die Verabreichung von Trockenpulver an Mäuse

Zusammenfassung

Die Entwicklung pharmazeutischer Trockenpulver erfordert zuverlässige In-vivo-Tests , häufig unter Verwendung eines Mausmodells. Die Gerätetechnologie zur genauen und reproduzierbaren Abgabe von Trockenpulveraerosolen an Mäuse ist eingeschränkt. In dieser Studie werden Einwegdosierer für die pulmonale Verabreichung von Medikamenten in mausrelevanten Dosen vorgestellt, um die erste Proof-of-Concept-Forschung zu unterstützen.

Zusammenfassung

Trockenpulverinhalatoren bieten zahlreiche Vorteile für die Verabreichung von Medikamenten in die Lunge, darunter stabile Festkörperformulierungen, Gerätetragbarkeit, Bolusmessung und -dosierung sowie einen treibgasfreien Dispergiermechanismus. Für die Entwicklung von pharmazeutischen Trockenpulver-Aerosolprodukten sind robuste In-vivo-Tests unerlässlich. In der Regel beinhalten erste Studien die Verwendung eines Mausmodells für die vorläufige Bewertung, bevor formale Studien an größeren Tierarten durchgeführt werden. Eine wesentliche Einschränkung bei diesem Ansatz ist jedoch das Fehlen geeigneter Gerätetechnologie, um trockene Pulver genau und reproduzierbar an Kleintiere zu verabreichen, was die Nützlichkeit solcher Modelle behindert. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wurden Einweg-Spritzendosierer speziell für die intrapulmonale Verabreichung von trockenen Pulvern in für Mäuse geeigneten Dosen entwickelt. Diese Dosierer laden und fördern eine vorbestimmte Menge an Pulver, die aus einem Pulverbett mit gleichmäßiger Schüttdichte gewonnen wird. Diese diskrete Kontrolle wird erreicht, indem eine stumpfe Nadel mit einer festen Tiefe (Stopfen) in das Pulverbett eingeführt wird, wobei jedes Mal eine feste Menge entfernt wird. Insbesondere hat sich dieses Dosierungsmuster für eine Reihe von sprühgetrockneten Pulvern bewährt. In Experimenten mit vier verschiedenen sprühgetrockneten Modellpulvern zeigten die Dosierer, dass sie Dosen im Bereich von 30 bis 1100 μg erreichen können. Die erreichte Dosis wurde durch Faktoren wie die Anzahl der Stempel, die Größe der Dosiernadel und die verwendete spezifische Formulierung beeinflusst. Einer der Hauptvorteile dieser Dosierer ist ihre einfache Herstellung, die sie für die Verabreichung von trockenen Pulvern an Mäuse während der ersten Proof-of-Concept-Studien zugänglich und kostengünstig macht. Der Einwegcharakter der Dosierer erleichtert den Einsatz in Tierbehandlungsräumen, in denen das Reinigen und Nachfüllen von Mehrwegsystemen und Wägematerialien umständlich ist. Somit hat die Entwicklung von Einwegspritzendosierern eine bedeutende Hürde bei der Verabreichung von murinem Trockenpulver für Proof-of-Concept-Studien beseitigt und es den Forschern ermöglicht, genauere und reproduzierbarere Vorstudien in Kleintiermodellen für die pulmonale Arzneimittelverabreichung durchzuführen.

Einleitung

Der Einsatz von Trockenpulverinhalatoren (DPIs) für die Verabreichung von Medikamenten in der Lunge hat in den letzten drei Jahrzehnten aufgrund des weltweiten Ausstiegs aus Fluorchlorkohlenwasserstoff-Treibmitteln großes Interesse geweckt ^1,2. DPIs bieten zahlreiche Vorteile gegenüber anderen pulmonalen Verabreichungssystemen, wie z. B. Dosieraerosolen und Verneblern, einschließlich Formulierungsstabilität, Portabilität, Benutzerfreundlichkeit und treibgasfreien Verteilungsmechanismen². Bevor DPI-Produkte jedoch in die klinische Translation überführt werden können, müssen mehrere präkl....

Protokoll

Alle Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem Tierschutzgesetz und der Richtlinie des öffentlichen Gesundheitsdienstes zur humanen Pflege und Verwendung von Versuchstieren durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee des Health Science Center der University of Tennessee genehmigt. Gesunden weiblichen BALB/c-Mäusen, ~6-8 Wochen alt, wurde der Trockenpulvergehalt eines Dosierers durch intrapulmonale Aerosolabgabe für eine pharmakokinetische Studie mit Spectinamid 1599 Trockenpulvern verabreicht⁹. Die Tiere stammten aus einer kommerziellen Quelle (siehe Materialtabelle).

Diskussion

Da Mäuse obligate Nasenatmer sind, macht die Verabreichung durch passive Inhalation für erste Proof-of-Concept-Studien die Effizienz und Dosisabschätzung schwierig, da das Pulver Nase und Rachen in Abhängigkeit von den Partikeleigenschaften und der Pulverdispersionseffizienz passieren muss ^7,8,14. Die Verwendung der hierin entwickelten Dosierer umgeht die Nase und den Rachen, wobei der Dosierer in die erste Bronchia.......

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
0.6 mL microcentrifuge tubes	Fisher Scientific	05-408-120
Analytical balance	Mettler Toledo	AR1140	Any analytical balance with sufficient range can be used
Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 21 G	McMaster-Carr	75165A681
Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 22 G	McMaster-Carr	75165A683
Blunt stainless-steel needle, 1 inch, 25 G	McMaster-Carr	75165A687
Disposable syringe with luer lock (1 mL)	Fisher Scientific	14-823-30	3-mL syringes can also be used
Female BALB/c mice	Charles River, Wilmington, MA, USA
High-performance cascade impactor	Next Generation Impactor	Apparatus 5
Lab film (e.g., Parafilm)	Fisher Scientific	S37440
Low-lint wiper (e.g., Kimwipes)	Kimberly-Clark Professional	34133
Low-resistance dry powder inhaler	RS01 mod 7
Polypropylene needle, 1.5 inch, 16 G	McMaster-Carr	6934A111
Polypropylene needle, 1.5 inch, 18 G	McMaster-Carr	6934A53
Polypropylene needle, 1.5 inch, 20 G	McMaster-Carr	6934A55
Precision sectioning saw	TedPella	812-300	Belt sander can be used as an alternative
PTFE needle, 2 inch, 20 G	McMaster-Carr	75175A694
USP General Chapter <601>			http://www.uspbpep.com/usp31/v31261/usp31nf26s1_c601.asp