A Rapid Approach to High-Resolution Fluorescence Imaging in Semi-Thick Brain Slices

A fundamental goal to both basic and clinical neuroscience is to better understand the identities, molecular makeup, and patterns of connectivity that are ...

Baylor College of Medicine (BCM)

Pitx2&#xFF0C;&#x914D;&#x5BF9;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6709;&#x591A;&#x4E2A;&#x4E9A;&#x578B;&#xFF0C;&#x662F;&#x5728;&#x5305;&#x62EC;&#x7259;&#x79D1;&#x3001; &#x773C;&#x79D1;&#x548C;&#x8179;&#x58C1;&#x5F02;&#x5E38;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x6570;&#x529F;&#x80FD; haploinsufficient 1 &#x578B;&#x4E3D;&#x683C;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D; Pitx2 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x9885;&#x9762;&#x90E8;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A; Pitx2 Fgf8 &#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x548C;&#x963B;&#x904F;&#x7269; Bmp4 &#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Pitx2 &#x53EF;&#x80FD;&#x5145;&#x5F53;&#x534F;&#x8C03;&#x5458;&#x9885;&#x9762;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Pitx2 &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x6709;&#x53EF;&#x4E92;&#x6362;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5728;&#x9CC3;&#x5F13;&#x548C; Pitx2 &#x76EE;&#x6807;&#x8DEF;&#x5F84;&#x56DE;&#x5E94;&#x603B; Pitx2 &#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x7F16;&#x7801;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EA7;&#x522B;&#x7684; Pitx2 Pitx2 &#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5408;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x663E;&#x793A; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x9547;&#x538B;&#x8981;&#x6C42;&#x9AD8; Pitx2&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; Fgf8 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7EF4;&#x62A4;&#x8981;&#x6C42;&#x4F4E; Pitx2 &#x53EA;&#x3002;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0; Pitx2 cre &#x91CD;&#x7EC4;&#x9176;&#x6572;&#x95E8;&#x58F0;&#x4E0E;&#x547D;&#x8FD0;&#x6620;&#x5C04;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Pitx2 &#x5973;&#x513F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x6D04;&#x6E38;&#x548C;&#x95ED;&#x5408; Pitx2 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80DA;&#x80CE;&#x9885;&#x9762;&#x5730;&#x533A;&#x79FB;&#x52A8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; Pitx2 &#x51FD;&#x6570;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x603B; Pitx2 &#x5242;&#x91CF;&#x548C;&#x6392;&#x9664;&#x76EE;&#x6807;&#x8DEF;&#x5F84;&#x7684;&#x5FAE;&#x5206;&#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x662F;&#x9F3B;&#x606F;&#x8089;&#x76EE;&#x6807;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A; Pitx2 &#x8C03;&#x63A7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x7684;&#x9885;&#x9762;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x51FD;&#x6570;&#x3002;

Pitx2 &#x9885;&#x9762;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5256;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x65B0;&#x804C;&#x80FD;&#x5728;&#x9CC3;&#x5F13;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#xFF0C;&#x665A;&#x79FB;&#x5F99;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x7259;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

Pitx2, a paired-related homeobox gene that encodes multiple isoforms, is the gene mutated in the haploinsufficient Rieger Syndrome type 1 that includes dental, ocular and abdominal wall anomalies as cardinal features. Previous analysis of the craniofacial phenotype of Pitx2-null mice revealed that Pitx2 was both a positive regulator of Fgf8 and a repressor of Bmp4-signaling, suggesting that Pitx2 may function as a coordinator of craniofacial signaling pathways. We show that Pitx2 isoforms have interchangeable functions in branchial arches and that Pitx2 target pathways respond to small changes in total Pitx2 dose. Analysis of Pitx2 allelic combinations that encode varying levels of Pitx2 showed that repression of Bmp signaling requires high Pitx2 while maintenance of Fgf8 signaling requires only low Pitx2. Fate-mapping studies with a Pitx2 cre recombinase knock in allele revealed that Pitx2 daughter cells are migratory and move aberrantly in the craniofacial region of Pitx2 mutant embryos. Our data reveal that Pitx2 function depends on total Pitx2 dose and rule out the possibility that the differential sensitivity of target pathways was a consequence of isoform target specificity. Moreover, our results uncover a new function of Pitx2 in regulation of cell motility in craniofacial development.

Genetic dissection of Pitx2 in craniofacial development uncovers new functions in branchial arch morphogenesis, late aspects of tooth morphogenesis and cell migration.

PITX2, un g&egrave;ne hom&eacute;otique jumel&eacute; les codant plusieurs isoformes, est le g&egrave;ne mut&eacute; dans les haplo&iuml;des semi-dominantes Rieger Syndrome de type 1 qui comprend des anomalies dentaires, oculaires et abdominal wall comme caract&eacute;ristiques cardinales. L&#39;analyse pr&eacute;c&eacute;dente du ph&eacute;notype des souris null Pitx2 cranio-facial r&eacute;v&egrave;le que Pitx2 est un r&eacute;gulateur positif de Fgf8 et un r&eacute;presseur de signalisation Bmp4, sugg&eacute;rant que Pitx2 peut agir comme un coordonnateur des voies de signalisation cranio-faciales. Nous montrons que Pitx2 isoformes ont des fonctions interchangeables dans les arcs branchiaux et que les voies cible Pitx2 r&eacute;pondent &agrave; de faibles variations dans la dose totale de Pitx2. Analyse des combinaisons all&eacute;liques Pitx2 qui codent des niveaux variables de Pitx2 a montr&eacute; que la r&eacute;pression de signalisation de la Bmp exige Pitx2 haute alors que l&#39;entretien de la signalisation Fgf8 exige seulement faible Pitx2. Sort-cartographie &eacute;tudes avec frapper Pitx2 cre recombinase dans all&egrave;le ont r&eacute;v&eacute;l&eacute; que les cellules de fille Pitx2 sont migrateurs et d&eacute;placer de mani&egrave;re aberrante dans la r&eacute;gion cranio-faciale des embryons mutants Pitx2. Nos donn&eacute;es r&eacute;v&egrave;lent que la fonction Pitx2 d&eacute;pend Pitx2 total dose et exclure la possibilit&eacute; que la sensibilit&eacute; diff&eacute;rentielle des voies de la cible &eacute;tait une cons&eacute;quence de la sp&eacute;cificit&eacute; de l&#39;isoforme cible. De plus, nos r&eacute;sultats d&eacute;couvrent une nouvelle fonction de Pitx2 dans la r&eacute;gulation de la motilit&eacute; cellulaire en d&eacute;veloppement cranio-faciale.

Dissection g&eacute;n&eacute;tique de Pitx2 dans d&eacute;veloppement craniofacial d&eacute;voile de nouvelles fonctions dans la morphogen&egrave;se de l&#39;arc branchial, aspects fin de dent la morphog&eacute;n&egrave;se et la migration cellulaire.

Genetische Analyse von PITX2 in kraniofazialen Entwicklung enth&#xFC;llt neue Funktionen in Kiemenbogens Morphogenese, sp&#xE4;te Aspekte der Zahn Morphogenese und Zellmigration.

PITX2, un accoppiato-related homeobox gene che codifica per molteplici isoforme, &egrave; il gene mutato in haploinsufficient Rieger sindrome di tipo 1 che comprende anomalie dentarie, oculari e addominale parete come segni cardinali. Precedente analisi del fenotipo cranio-facciale di topi Pitx2 null ha rivelato che Pitx2 era un regolatore positivo della Fgf8 sia un repressore della segnalazione Bmp4, suggerendo che Pitx2 pu&ograve; funzionare come un coordinatore delle vie di segnalazione craniofacciale. Mostriamo che Pitx2 isoforme hanno funzioni intercambiabili in archi branchiali e che percorsi target Pitx2 rispondono a piccole variazioni della dose totale di Pitx2. Analisi delle combinazioni alleliche Pitx2 che codificano diversi livelli di Pitx2 ha mostrato che repressione della segnalazione Bmp richiede alta Pitx2 mentre la manutenzione di Fgf8 segnalazione richiede solo basso Pitx2. Destino-mapping studi con un colpo di Pitx2 cre recombinase in allele ha rivelato che cellule figlie Pitx2 sono migratorie e muoversi in modo anomalo nella regione cranio-facciale di Pitx2 embrioni mutanti. I nostri dati rivelano che la funzione Pitx2 dipende Pitx2 totale dose ed escludere la possibilit&agrave; che la sensibilit&agrave; differenziale di percorsi di destinazione era una conseguenza della specificit&agrave; del target isoforma. Inoltre, i nostri risultati scoprono una nuova funzione di Pitx2 nella regolazione della motilit&agrave; cellulare nello sviluppo craniofacciale.

Dissezione genetica di Pitx2 nello sviluppo craniofacciale scopre nuove funzioni nella morfogenesi arco branchiale, tardi aspetti della migrazione delle cellule e morfogenesi dente.

Pitx2 &#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; &#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; &#x30DA;&#x30A2;&#x95A2;&#x9023;&#x30DB;&#x30E1;&#x30AA; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x6B6F;&#x79D1;&#x3001;&#x773C;&#x3001;&#x8179;&#x90E8;&#x306E;&#x58C1;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x67A2;&#x6A5F;&#x537F;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x30CF;&#x30D7;&#x30ED; &#x30EA;&#x30FC;&#x30AC;&#x30FC;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4; 1 &#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x89E3;&#x6790; Pitx2 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x982D;&#x84CB;&#x9854;&#x9762;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CE;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E; Pitx2 Fgf8 &#x306E;&#x6B63;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068; Bmp4 &#x306F;-Pitx2 &#x984E;&#x9854;&#x9762;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30CD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x96FB;&#x6C17;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3001;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;Pitx2 &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x9C13;&#x30A2;&#x30FC;&#x30C1;&#x3067;&#x4EA4;&#x63DB;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x95A2;&#x6570;&#x304C;&#x3042;&#x308A; Pitx2 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7D4C;&#x8DEF; Pitx2 &#x7DDA;&#x91CF;&#x306E;&#x5408;&#x8A08;&#x306E;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Pitx2 &#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; Pitx2 &#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6291;&#x5727;&#x9AD8; Pitx2 Fgf8 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x3060;&#x3051;&#x4F4E; Pitx2 &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x904B;&#x547D;&#x306E;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7814;&#x7A76; Pitx2 cre recombinase &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x3067;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068; Pitx2 &#x5A18;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7570;&#x5E38; Pitx2 &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x80DA;&#x306E;&#x982D;&#x84CB;&#x9854;&#x9762;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x79FB;&#x52D5;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Pitx2 &#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x7D2F;&#x8A08; Pitx2 &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x7DDA;&#x91CF;&#x3057;&#x3001;&#x5DEE;&#x52D5;&#x611F;&#x5EA6;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x982D;&#x84CB;&#x9854;&#x9762;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x52D5;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Pitx2 &#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x984E;&#x9854;&#x9762;&#x306E;&#x958B;&#x767A; Pitx2 &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x89E3;&#x96E2;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x95A2;&#x6570;&#x9C13;&#x5F13;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6B6F;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x5F8C;&#x534A;&#x306E;&#x5074;&#x9762;&#x306E;&#x8986;&#x3044;&#x3092;&#x53D6;&#x308B;&#x3002;

Pitx2, &#xC5EC;&#xB7EC; isoforms &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC9DD; &#xAD00;&#xB828; homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCD94;&#xAE30;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xACFC;, &#xB208; &#xBC0F; &#xBCF5; &#xBCBD; &#xC608;&#xC678;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; haploinsufficient Rieger &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; 1 &#xD615;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;. Pitx2 null &#xC950; craniofacial &#xD615;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xBD84;&#xC11D; &#xACF5;&#xAC1C; Pitx2 fgf8&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC640; Bmp4 &#xC2E0;&#xD638;, Pitx2 craniofacial &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xCF54;&#xB514;&#xB124;&#xC774;&#xD130;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xC9C4;&#xC555; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Pitx2 isoforms branchial &#xC544;&#xCE58;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD50;&#xD658;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; Pitx2 &#xB300;&#xC0C1; &#xACBD;&#xB85C; &#xCD1D; Pitx2 &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Pitx2 &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; Pitx2 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xD569;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; Bmp &#xC2E0;&#xD638; &#xC5B5;&#xC555; Fgf8 &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xC9C0; &#xB0AE;&#xC740; pitx2&#xB9CC; &#xC694;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB192;&#xC740; pitx2&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; Pitx2 cre recombinase &#xB178;&#xD06C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744; &#xB9E4;&#xD551; &#xC5F0;&#xAD6C; Pitx2 &#xB538; &#xC140; &#xCCA0;&#xC0C8; aberrantly Pitx2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xBC30;&#xC544;&#xC758; craniofacial &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC758; &#xC774;&#xB3D9; &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xACF5;&#xAC1C; Pitx2 &#xD568;&#xC218; &#xCD1D; pitx2&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0C1; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xAC10;&#xB3C4; isoform &#xB300;&#xC0C1; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xBC30;&#xC81C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC140; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; craniofacial &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC11C; pitx2&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3ED;&#xB85C;.

Craniofacial &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Pitx2 &#xC808; &#xAC1C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; branchial &#xC544;&#xCE58; morphogenesis &#xCE58;&#xC544; morphogenesis &#xBC0F; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC758; &#xB2A6;&#xC740; &#xCE21;&#xBA74;&#xC5D0; &#xD3ED;&#xB85C; &#xD55C;&#xB2E4;.

PITX2, un gen homeobox emparejado relacionadas que codifica varias isoformas, es el gen mutado en el haploinsufficient tipo 1 del s&iacute;ndrome de Rieger que incluye anomal&iacute;as dentales, ocular y abdominal de la pared como caracter&iacute;sticas cardinales. An&aacute;lisis previo del fenotipo craneofacial de ratones Pitx2 nulo revelaron que Pitx2 era tanto un regulador positivo de Fgf8 como un represor de se&ntilde;alizaci&oacute;n Bmp4, sugiriendo que Pitx2 puede funcionar como un coordinador de v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n craneofaciales. Mostramos que Pitx2 isoformas tienen funciones intercambiables en el branchial arcos y que las v&iacute;as destino Pitx2 responden a peque&ntilde;os cambios en la dosis total de Pitx2. An&aacute;lisis de combinaciones al&eacute;licas Pitx2 que codifican diversos niveles de Pitx2 mostr&oacute; que represi&oacute;n de Bmp se&ntilde;alizaci&oacute;n requiere Pitx2 alta mientras que el mantenimiento de se&ntilde;alizaci&oacute;n Fgf8 requiere s&oacute;lo baja Pitx2. Estudios de asignaci&oacute;n de destino con un golpe de Recombinasa cre Pitx2 en alelo revelaron que c&eacute;lulas de la hija de Pitx2 son migratorias y aberrantemente se mueven en la regi&oacute;n craneofacial de embriones mutantes Pitx2. Nuestros datos revelan que Pitx2 funci&oacute;n depende Pitx2 total dosis y descartar la posibilidad de que la sensibilidad diferencial de los caminos del destino fue consecuencia de la especificidad del objetivo de isoforma. Por otra parte, nuestros resultados descubren una nueva funci&oacute;n de Pitx2 en regulaci&oacute;n de la motilidad celular en desarrollo craneofacial.

Disecci&oacute;n gen&eacute;tica de Pitx2 en desarrollo craneofacial descubre nuevas funciones en la morfog&eacute;nesis del arco branchial, aspectos finales de diente morfog&eacute;nesis y migraci&oacute;n celular.

The Bmp4 signaling molecule is expressed in ventral splanchnic and branchial-arch mesoderm and outflow-tract (OFT) myocardium, suggesting a role for Bmp4 in OFT development. Inactivation of Bmp4 in the caudal branchial arch and splanchnic mesoderm and OFT myocardium by using a conditional null allele of Bmp4 and the Nkx2.5cre recombinase allele resulted in abnormal morphogenesis of branchial-arch arteries (BAAs) and defective OFT septation. Expression of aortic-sac myocardial markers was reduced and expression of the sm22LacZ transgene, a smooth-muscle marker, was attenuated in BAAs and conotruncus of Nkx2.5cre; Bmp4 conditional mutants. Moreover, we found tissue-specific functions for Bmp4 in the regulation of cellular proliferation and apoptosis. We also demonstrate a strong genetic interaction between Bmp4 and Bmp7 in OFT development. Our findings uncover a previously uncharacterized function for Bmp4 in vascular remodeling of the BAAs, and they show definitively that Bmp4, in cooperation with Bmp7, has a central role in OFT septation.

Bmp4 signaling is required for outflow-tract septation and branchial-arch artery remodeling.

Bmp4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x8868;&#x793A;&#x8179;&#x90E8;&#x5185;&#x810F;&#x548C;&#x9CC3;&#x5F13;&#x7684;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x51FA;&#x9053; (OFT) &#x5FC3;&#x808C;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5E38;&#x88AB;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E3A; Bmp4 &#x6697;&#x793A;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Bmp4 &#x5C3E;&#x9CC3;&#x5F13;&#x548C;&#x5185;&#x810F;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x516C;&#x5E73;&#x8D38;&#x6613;&#x5C40;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E3A;&#x7A7A;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; Bmp4 &#x548C; Nkx2.5cre &#x91CD;&#x7EC4;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x5931;&#x6D3B;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5F02;&#x5E38;&#x5F62;&#x6001;&#x7684;&#x9CC3;&#x5F13;&#x52A8;&#x8109; &#xFF08;&#x5DF4;&#x65AF;&#xFF09; &#x548C;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x516C;&#x5E73;&#x8D38;&#x6613;&#x5C40;&#x5206;&#x9694;&#x3002;&#x964D;&#x4E3B;&#x52A8;&#x8109; sac &#x5FC3;&#x808C;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; sm22LacZ &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x51CF;&#x6BD2;&#x5728;&#x5DF4;&#x65AF;&#x548C; Nkx2.5cre &#xFF1B; conotruncusBmp4 &#x6761;&#x4EF6;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#x4E3A; Bmp4 &#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5F3A;&#x52B2;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; Bmp4 &#x548C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7 &#x5728;&#x516C;&#x5E73;&#x8D38;&#x6613;&#x5C40;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x4E3A; Bmp4 &#x8840;&#x7BA1;&#x91CD;&#x5851;&#x7684;&#x5DF4;&#x65AF;&#xFF0C;&#x548C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x660E;&#x786E;&#x663E;&#x793A; Bmp4&#xFF0C;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7&#x3001; &#x5408;&#x4F5C;&#x53D1;&#x6325;&#x6838;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x516C;&#x5E73;&#x8D38;&#x6613;&#x5C40;&#x5206;&#x9694;&#x3002;

Bmp4 &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x51FA;&#x9053;&#x5206;&#x9694;&#x548C;&#x9CC3;&#x5F13;&#x52A8;&#x8109;&#x91CD;&#x6784;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x3002;

La mol&eacute;cule de signalisation Bmp4 s&#39;exprime dans le m&eacute;soderme splanchnique et arc branchial ventrale et la voie d&#39;&eacute;jection (OFT), myocarde, sugg&eacute;rant un r&ocirc;le pour Bmp4 dans maintes fois de d&eacute;veloppement. L&#39;inactivation de Bmp4 caudale arc branchial, m&eacute;soderme splanchnique, OFT myocarde &agrave; l&#39;aide d&#39;un all&egrave;le nul conditionnels de Bmp4 et l&#39;all&egrave;le recombinase de Nkx2.5cre et s&#39;est sold&eacute;e morphogen&egrave;se anormale des art&egrave;res branchiales arch (BAAs) et d&eacute;fectueuse OFT septation. Expression des marqueurs myocardiques aortique-sac a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite et l&#39;expression du transg&egrave;ne sm22LacZ, un marqueur de muscle lisse, a &eacute;t&eacute; att&eacute;nu&eacute;e dans le BAAs et conotruncus de Nkx2.5cre ; BMP4 mutants conditionnels. En outre, nous avons trouv&eacute; les fonctions sp&eacute;cifiques aux tissus Bmp4 dans la r&eacute;gulation de la prolif&eacute;ration cellulaire et l&#39;apoptose. Nous d&eacute;montrons &eacute;galement une forte interaction g&eacute;n&eacute;tique entre Bmp4 et Bmp7 dans le d&eacute;veloppement de l&#39;OFT. Nos constatations d&eacute;couvrent une fonction pr&eacute;c&eacute;demment non caract&eacute;ris&eacute;e pour Bmp4 dans le remodelage vasculaire des BAAs, et ils montrent d&eacute;finitivement que Bmp4, en collaboration avec Bmp7, a un r&ocirc;le central dans le cloisonnement de l&#39;OFT.

BMP4 signalisation est obligatoire pour le cloisonnement de la voie d&#39;&eacute;jection et le remodelage de l&#39;art&egrave;re de l&#39;arc branchial.

Bmp4 Signalisierung wird f&#xFC;r Abfluss-Darm-Trakt Septierung und Kiemenbogen-arch Arterie Umbau erforderlich.

La molecola di segnalazione Bmp4 &egrave; espresso nel mesoderma splancnico e arco branchiale ventrale e del tratto di efflusso (OFT) miocardio, suggerendo un ruolo per Bmp4 in sviluppo OFT. Inattivazione di Bmp4 nell&#39;arco branchiale caudale e mesoderma splancnico e miocardio OFT utilizzando un allele null condizionale di Bmp4 e l&#39;allele ricombinasi Nkx2.5cre ha portato nella morfogenesi anomala delle arterie branchiali-arch (BAAs) e difettoso settazione OFT. Espressione di marcatori miocardici aortica-sac &egrave; stata ridotta e l&#39;espressione del transgene sm22LacZ, un marcatore di muscolo liscio, &egrave; stato attenuato nel BAAs e conotruncus di Nkx2.5cre; Bmp4 mutanti condizionali. Inoltre, abbiamo trovato le funzioni specifiche del tessuto per Bmp4 nella regolazione della proliferazione cellulare e l&#39;apoptosi. Abbiamo anche dimostrare una forte interazione genetica tra Bmp4 e Bmp7 nello sviluppo OFT. I nostri risultati scoprire una funzione precedentemente atipiche per Bmp4 nel rimodellamento vascolare della BAAs, e mostrano definitivamente che Bmp4, in collaborazione con Bmp7, ha un ruolo centrale nel setto OFT.

Bmp4 segnalazione &egrave; necessaria per settazione del tratto di efflusso e rimodellamento delle arterie branchiali-arch.

Bmp4 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x5206;&#x5B50;&#x8179;&#x5185;&#x81D3;&#x3068;&#x9C13;&#x5F13;&#x306E;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x3068;&#x6D41;&#x51FA;&#x8DEF; (OFT) &#x5FC3;&#x7B4B;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070; Bmp4 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5C3E;&#x5074;&#x9C13;&#x5F13;&#x3068;&#x5185;&#x81D3;&#x677F;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x3068;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D; null &#x30A2;&#x30EC;&#x30EB; Bmp4 &#x306E;&#x3068; Nkx2.5cre recombinase &#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F; OFT &#x5FC3;&#x7B4B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmp4 &#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x9C13;&#x5F13;&#x52D5;&#x8108; &#xFF08;&#x4E3B;&#x4EBA;&#xFF09; &#x3068;&#x4E2D;&#x9694; OFT &#x6B20;&#x9665;&#x5F62;&#x614B;&#x7570;&#x5E38;&#x3067;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5927;&#x52D5;&#x8108; sac &#x5FC3;&#x7B4B;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;sm22LacZ transgene&#x3001;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x4EBA;&#x3068; conotruncus Nkx2.5cre &#x306E;&#x6E1B;&#x8870;&#x3055;&#x308C;&#x305F;;Bmp4 &#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081; Bmp4 &#x7D44;&#x7E54;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;OFT &#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmp4 &#x3068; Bmp7 &#x9593;&#x5F37;&#x3044;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x4EBA;&#x306F;&#x3001;&#x6539;&#x9020;&#x306E; Bmp4 &#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B; Bmp4&#x3001;Bmp7 &#x3068;&#x5354;&#x529B;&#x3057;&#x3066;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272; OFT &#x4E2D;&#x9694;&#x3067;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bmp4 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6D41;&#x51FA;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x9694;&#x3068;&#x9C13;&#x5F13;&#x52D5;&#x8108;&#x3092;&#x6539;&#x9020;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

Bmp4 &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xBCF5; &#xBD80; splanchnic &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; branchial &#xC544;&#xCE58; mesoderm&#xACFC; &#xC720;&#xCD9C;-&#xB85C; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; bmp4&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xC2EC;&#xADFC; (&#xC790;&#xC8FC;)&#xB85C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAF2C;&#xB9AC; branchial &#xC544;&#xCE58;&#xC640; splanchnic mesoderm &#xBC0F; bmp4&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; null &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; Nkx2.5cre recombinase &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC790;&#xC8FC; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0;&#xC11C; bmp4&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; branchial &#xC544;&#xCE58; &#xB3D9;&#xB9E5; (BAAs)&#xACFC; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC790;&#xC8FC; septation&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; morphogenesis &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC2DD;&#xC758; &#xB300;&#xB3D9;&#xB9E5; sac &#xC2EC;&#xADFC; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; &#xB9C8;&#xCEE4; sm22LacZ transgene&#xC758; &#xD45C;&#xD604; BAAs &#xBC0F; conotruncus Nkx2.5cre;&#xC758; &#xAC10;&#xC1E0;&#xB294; Bmp4 &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xACFC; apoptosis&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158;&#xC5D0; bmp4&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB610;&#xD55C; &#xC790;&#xC8FC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; bmp4&#xC640; Bmp7 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xD608;&#xAD00; BAAs, &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC5D0; bmp4&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB86D;&#xAC70;&#xB098; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD3ED;&#xB85C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xACB0;&#xC815;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; Bmp4, Bmp7&#xC640; &#xD611;&#xB825; &#xD558;&#xB294; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC790;&#xC8FC; septation&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC;.

Bmp4 &#xC2E0;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xC720;&#xCD9C; &#xAD00; septation &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; branchial &#xC544;&#xCE58; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La mol&eacute;cula de se&ntilde;alizaci&oacute;n Bmp4 se expresa en el mesodermo espl&aacute;cnico y arco branquial ventral y el tracto de salida (OFT), miocardio, sugiriendo un papel de Bmp4 en desarrollo OFT. Inactivaci&oacute;n de Bmp4 en el caudal del arco branchial y mesodermo espl&aacute;cnico y OFT miocardio mediante un alelo nulo condicional de Bmp4 y el alelo de Recombinasa Nkx2.5cre result&oacute; en morfog&eacute;nesis anormal de las arterias arco branquial (BAAs) y defectuoso OFT tabicaci&oacute;n. Se redujo la expresi&oacute;n de marcadores del miocardio a&oacute;rtica-sac y la expresi&oacute;n del transg&eacute;n sm22LacZ, un marcador del liso-m&uacute;sculo, fue atenuada en BAAs y conotruncus de Nkx2.5cre; BMP4 mutantes condicionales. Por otra parte, encontramos las funciones espec&iacute;ficas de tejido para Bmp4 en la regulaci&oacute;n de la proliferaci&oacute;n celular y apoptosis. Tambi&eacute;n demostramos una fuerte interacci&oacute;n gen&eacute;tica entre Bmp4 y Bmp7 en desarrollo de los OFT. Nuestros resultados descubren una funci&oacute;n previamente desacostumbrada Bmp4 en remodelado vascular de las BAAs y demuestran definitivamente que Bmp4, en cooperaci&oacute;n con Bmp7, tiene un papel central en la tabicaci&oacute;n OFT.

Es necesaria para tracto de salida tabicaci&oacute;n y arteria arco branquial remodelaci&oacute;n la se&ntilde;alizaci&oacute;n de BMP4.

In the developing limb, Bmp4 is expressed in the apical ectodermal ridge (AER) and underlying mesoderm. Insight into the function of Bmp4 in limb development has been hampered by the early embryonic lethality of Bmp4 null embryos. We directly investigated Bmp4 using a conditional null allele of Bmp4 and the Prx1(cre) transgene to inactivate Bmp4 in limb bud mesoderm. The limb bud mesoderm of Prx1(cre);Bmp4 mutants was defective in production of Bmp4 but still competent to respond to Bmp signaling. Prx1(cre);Bmp4 mutant embryos had defective digit patterning including hindlimb preaxial polydactyly with posterior digit transformations. The Prx1(cre);Bmp4 mutants also had postaxial polydactyly with digit five duplications. Bmp4 mutant limbs had delayed induction and maturation of the AER that resulted in expanded Shh signaling. Moreover, the AER persisted longer in the Bmp4 mutant limb buds exposing the forming digits to prolonged Fgf8 signaling. Our data show that Bmp4 in limb mesoderm regulates AER induction and maturation and implicate signaling from the AER in regulation of digit number and identity.

Bmp4 in limb bud mesoderm regulates digit pattern by controlling AER development.

&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x80A2;&#x4F53;&#xFF0C;Bmp4 &#x8868;&#x8FBE;&#x5FC3;&#x5C16;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x5CAD; &#xFF08;AER&#xFF09; &#x548C;&#x57FA;&#x7840;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x3002;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x80A2;&#x4F53;&#x53D1;&#x80B2; Bmp4 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E00;&#x76F4;&#x53D7;&#x5230; Bmp4 &#x7A7A;&#x80DA;&#x80CE;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x80DA;&#x80CE;&#x81F4;&#x6B7B;&#x7387;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x76F4;&#x63A5;&#x8C03;&#x67E5; Bmp4 &#x4F7F;&#x7528;&#x6761;&#x4EF6; Bmp4 &#x548C; Prx1(cre) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A7A;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x706D;&#x6D3B; Bmp4 &#x80A2;&#x82BD;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x4E2D;&#x3002;&#x4E0B;&#x80A2;&#x82BD;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684; Prx1(cre) &#xFF1B;Bmp4 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x662F;&#x5728;&#x751F;&#x4EA7; Bmp4 &#x5B58;&#x5728;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ECD;&#x80FD;&#x80DC;&#x4EFB;&#x5BF9; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F5C;&#x51FA;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;Prx1(cre) &#xFF1B;Bmp4 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80DA;&#x80CE;&#x4E86;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x6570;&#x5B57;&#x9635;&#x5217;&#x5305;&#x62EC;&#x540E;&#x80A2; preaxial &#x591A;&#x8DBE;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x6570;&#x5B57;&#x3002;Prx1(cre) &#xFF1B;Bmp4 &#x7A81;&#x53D8;&#x4E5F;&#x6709; postaxial &#x591A;&#x8DBE;&#x4E0E;&#x6570;&#x5B57;&#x4E94;&#x91CD;&#x53E0;&#x3002;Bmp4 &#x7A81;&#x53D8;&#x56DB;&#x80A2;&#x63A8;&#x8FDF;&#x611F;&#x5E94;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x7684; AER&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6269;&#x5927; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;AER &#x518D;&#x575A;&#x6301;&#x516C;&#x5F00;&#x957F;&#x671F; Fgf8 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5F62;&#x6210;&#x6570;&#x5B57; Bmp4 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x80A2;&#x82BD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; Bmp4 &#x80A2;&#x4F53;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x5728;&#x89C4;&#x7BA1; AER &#x611F;&#x5E94;&#x548C;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x6307;&#x8BC1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE;&#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x4F4D;&#x6570;&#x548C;&#x6807;&#x8BC6; AER&#x3002;

Bmp4 &#x80A2;&#x82BD;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x4E2D;&#x7684;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x63A7;&#x5236; AER &#x53D1;&#x5C55;&#x89C4;&#x7BA1;&#x6570;&#x5B57;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;

Le membre en d&eacute;veloppement, Bmp4 est exprim&eacute;e dans la cr&ecirc;te ectodermique apicale (AER) et le m&eacute;soderme sous-jacent. Aper&ccedil;u de la fonction de Bmp4 dans le d&eacute;veloppement des membres a &eacute;t&eacute; entrav&eacute; par la l&eacute;talit&eacute; embryonnaire pr&eacute;coce des embryons null Bmp4. Nous avons &eacute;tudi&eacute; directement Bmp4 utilisant un all&egrave;le nul conditionnels de Bmp4 et le transg&egrave;ne Prx1(cre) pour inactiver Bmp4 dans le m&eacute;soderme de bourgeon de membre. Le m&eacute;soderme de bourgeon de membre de Prx1(cre) ;BMP4 mutants &eacute;tait d&eacute;fectueux dans la production de Bmp4 mais toujours comp&eacute;tent pour r&eacute;pondre &agrave; la signalisation de la Bmp. Prx1(CRE) ;BMP4 embryons mutants avaient patterning chiffre d&eacute;fectueux dont le membre post&eacute;rieur pr&eacute;axiale polydactylie avec transformations post&eacute;rieures &agrave; chiffres. Le Prx1(cre) ;BMP4 mutants avaient &eacute;galement postaxiale polydactylie avec d&eacute;doublement du chiffre cinq. Membres mutants BMP4 avaient retard&eacute; par induction et la maturation de la table ronde qui s&#39;est sold&eacute;e &eacute;largi de signalisation de Shh. En outre, l&#39;AER a persist&eacute; plus dans les bourgeons des membres mutant Bmp4 exposant les chiffres formant pour la signalisation de Fgf8 prolong&eacute;e. Nos donn&eacute;es montrent que Bmp4 dans le m&eacute;soderme membre r&eacute;glemente la maturation et l&#39;induction de l&#39;AER et mettent en cause la signalisation de l&#39;are dans la r&eacute;gulation du nombre de chiffres et de l&#39;identit&eacute;.

BMP4 dans le m&eacute;soderme bourgeon branche r&egrave;gle mod&egrave;le &agrave; chiffres en contr&ocirc;lant le d&eacute;veloppement de l&#39;AER.

Bmp4 in Extremit&#xE4;tenknospe Mesoderm regelt Ziffer Muster durch die Kontrolle der VRE Entwicklung.

Dell&#39;arto in via di sviluppo, &egrave; espresso Bmp4 nel mesoderma sottostante e cresta ectodermica apicale (AER). Comprensione della funzione di Bmp4 nello sviluppo degli arti &egrave; stato ostacolato dalla letalit&agrave; embrionale precoce degli embrioni null Bmp4. Abbiamo studiato direttamente Bmp4 utilizzando un allele null condizionale di Bmp4 e il transgene Prx1(cre) per inattivare Bmp4 in mesoderma gemma dell&#39;arto. Il mesoderma della gemma dell&#39;arto di Prx1(cre);Bmp4 mutanti era difettoso nella produzione di Bmp4 ma ancora competente a rispondere alla segnalazione Bmp. Prx1(CRE);Embrioni mutanti Bmp4 avevano patterning difettoso cifre comprese arto posteriore preassiale polidattilia con trasformazioni posteriori cifre. Il Prx1(cre);Bmp4 mutanti avevano anche postassiale polidattilia con duplicazioni di cinque cifre. Bmp4 mutanti arti avevano ritardato ad induzione e maturazione dell&#39;AER che risult&ograve; nella segnalazione di Shh espanso. Inoltre, l&#39;AER pi&ugrave; persistenti nei germogli di arto mutante Bmp4 esponendo le cifre formante per segnalazione Fgf8 prolungata. I nostri dati mostrano che Bmp4 in mesoderma arto regola la maturazione e l&#39;induzione di AER e coinvolgono segnalazione da AER nella regolazione del numero di cifre e di identit&agrave;.

Bmp4 in mesoderma gemma dell&#39;arto regola modello digit controllando lo sviluppo AER.

&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x624B;&#x8DB3;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Bmp4 &#x9802;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x30EA;&#x30C3;&#x30B8; (AER) &#x3068;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x80A2;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmp4 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3078;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x306F;&#x3001;Bmp4 null &#x80DA;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x80DA;&#x81F4;&#x6B7B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x59A8;&#x3052;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x76F4;&#x63A5; Bmp4 &#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x6761;&#x4EF6; null &#x30A2;&#x30EC;&#x30EB; Bmp4 &#x3068; Prx1(cre) transgene &#x306E; Bmp4 &#x80A2;&#x82BD;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Prx1(cre) &#x306E;&#x80A2;&#x82BD;&#x306E;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;;Bmp4 &#x30DF;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x30F3;&#x30C8;&#x3060;&#x3063;&#x305F; Bmp4 &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3067;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x307E;&#x3060;&#x6709;&#x80FD;&#x306A; Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Prx1(cre);Bmp4 &#x5909;&#x7570;&#x80DA;&#x3044;&#x305F;&#x5F8C;&#x80A2;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x6B20;&#x9665;&#x6841;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x5F8C;&#x90E8;&#x6841;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x591A;&#x6307;&#x75C7;&#x3002;Prx1(cre);Bmp4 &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5C0F;&#x6307;&#x5074;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x6841; 5 &#x91CD;&#x8907;&#x3068;&#x591A;&#x6307;&#x75C7;&#x3002;Bmp4 &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x80A2;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x62E1;&#x5F35;&#x6CE3;&#x304B;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x305F; AER &#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x306B;&#x9045;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;AER &#x3082;&#x306F;&#x3084;&#x9577;&#x5F15;&#x304F; Fgf8 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x6210;&#x5F62;&#x306E;&#x6570;&#x5B57;&#x3092;&#x516C;&#x958B;&#x3059;&#x308B; Bmp4 &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x80A2;&#x82BD;&#x306B;&#x6C38;&#x7D9A;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;Bmp4 &#x80A2;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;&#x306F; AER &#x8A98;&#x5C0E;&#x3068;&#x6210;&#x719F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3066;&#x6841;&#x306E;&#x756A;&#x53F7;&#x3068;&#x30A2;&#x30A4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; AER &#x304B;&#x3089;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x3080;&#x898B;&#x308B;&#x3002;

Bmp4 &#x80A2;&#x82BD;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449; AER &#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6570;&#x5B57;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xAC1C;&#xBC1C; &#xC0AC;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; Bmp4 &#xAF2D;&#xB300;&#xAE30; ectodermal &#xB9BF;&#xC9C0; (AER) &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; mesoderm &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB9AC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; Bmp4 &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825; Bmp4 null &#xBC30;&#xC544;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xBC30;&#xC544; &#xCE58; &#xC0AC; &#xC728;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xD574; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xC870;&#xC0AC; Bmp4 &#xC0AC;&#xC9C0; &#xBC84;&#xB4DC; mesoderm&#xC5D0;&#xC11C; bmp4&#xC744; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; Bmp4 &#xBC0F; Prx1(cre) transgene&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; null &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. Prx1(cre);&#xC758; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xBC84;&#xB4DC; mesodermBmp4 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; bmp4&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xC720;&#xB2A5;&#xD55C; Bmp &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294;. Prx1(cre);Bmp4 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xBC30;&#xC544; &#xD588;&#xB2E4; hindlimb preaxial&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC790;&#xB9AC; &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xD6C4;&#xBD80; &#xC790;&#xB9AC; &#xBCC0;&#xD658;&#xACFC; &#xD568;&#xAED8; polydactyly. Prx1(cre);Bmp4 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB610;&#xD55C; postaxial &#xD588;&#xB2E4; &#xC790;&#xB9AC; 5 &#xC911;&#xBCF5; &#xB41C; polydactyly. Bmp4 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5B4;&#xC758; &#xC131;&#xC219; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;,&#xC740; AER Bmp4 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xAF43; &#xBD09; &#xC624;&#xB9AC; &#xD615;&#xC131; &#xC790;&#xB9AC; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04; Fgf8 &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xC720;&#xC9C0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC0AC;&#xC9C0; mesoderm&#xC5D0;&#xC11C; Bmp4 AER &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC131;&#xC219; &#xC870;&#xC808; &#xC790;&#xB9AC; &#xC22B;&#xC790;&#xC640; &#xC815;&#xCCB4;&#xC131;&#xC758; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; AER&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC62D; &#xC544; &#xB9E4;&#xAE30; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0AC;&#xC9C0; &#xBC84;&#xB4DC; mesoderm&#xC5D0;&#xC11C; Bmp4 AER &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC22B;&#xC790; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

En el miembro en desarrollo, Bmp4 se expresa en la cresta ectod&eacute;rmica apical (AER) y mesodermo subyacente. Penetraci&oacute;n en la funci&oacute;n de Bmp4 en desarrollo de las extremidades se ha visto obstaculizado por la letalidad embrionaria temprana de embriones nulos Bmp4. Investigamos directamente Bmp4 usando un alelo nulo condicional de Bmp4 y el transg&eacute;n Prx1(cre) para inactivar Bmp4 en mesodermo de la yema del miembro. El mesodermo del brote de miembro de Prx1(cre);BMP4 mutantes era defectuoso en la producci&oacute;n de Bmp4 pero a&uacute;n capaces de responder a se&ntilde;ales de Bmp. Prx1(CRE);Embriones mutantes BMP4 ten&iacute;an patrones defectuosos d&iacute;gitos incluyendo trasera preaxial polydactyly con transformaciones de d&iacute;gitos posteriores. El Prx1(cre);BMP4 mutantes tambi&eacute;n ten&iacute;an postaxil polydactyly con duplicaciones de d&iacute;gito cinco. Extremidades mutantes BMP4 hab&iacute;an retrasado la inducci&oacute;n y la maduraci&oacute;n de la AER que result&oacute; en la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Shh ampliado. Por otra parte, la AER ya persisti&oacute; en los brotes de miembro mutante Bmp4 exponiendo los d&iacute;gitos formando para se&ntilde;alizaci&oacute;n de Fgf8 prolongada. Nuestros datos muestran que Bmp4 en mesodermo de la extremidad regula la maduraci&oacute;n y la inducci&oacute;n de la AER e implican la se&ntilde;alizaci&oacute;n de la AER en regulaci&oacute;n de la identidad y el n&uacute;mero de d&iacute;gitos.

BMP4 en mesodermo de la yema del miembro regula digit pattern controlando el desarrollo de la AER.

&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x53D1;&#x5C55;&#x53D7;&#x6307;&#x5B9A;&#x7684;&#x9CC3;&#x5F13;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x5851;&#x6599;&#x95F4;&#x8D28;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x54BD;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x5341;&#x5206;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6E90;&#x6027;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;Bmp4 &#x8868;&#x8FBE;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x3001; &#x4E0B;&#x988C;&#x62F1;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x54BD;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Bmp4 &#x5220;&#x53BB;&#x5728;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x7684;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x54BD;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#xFF0C;&#x5728;&#x8F83;&#x5C0F;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4E0A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C; Bmp4 &#x9608;&#x503C;&#x7684;&#x4E0B;&#x988C;&#x95F4;&#x8D28; Bmp &#x4F9D;&#x8D56; Msx1 &#x548C; Msx2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42; Fgf8 &#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x9547;&#x538B; Bmp4 &#x6307;&#x793A;&#x7279;&#x5B9A;&#x9608;&#x503C;&#x7684; Fgf8 &#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x4E2D;&#x7684;&#x65B0;&#x578B; Bmp4 &#x51FD;&#x6570;&#x4EE5;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E; Prx &#x540C;&#x6E90;&#x76D2;&#x57FA;&#x56E0;&#x538B;&#x5236;&#x8A00;&#x8BBA;&#x7684; Msx2 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x524D;&#x663E;&#x793A;&#x4F1A;&#x6709; Bmp4 &#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; Msx1 &#x548C; Msx2 Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x5FAE;&#x5206;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5BF9; Bmp4 &#x7684;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x53D1;&#x5C55;&#x7279;&#x5B9A;&#x9608;&#x503C;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

Mandibular development is regulated by an interplay between a specified branchial arch ectoderm and a plastic mesenchyme. Moreover, signaling from the pharyngeal endoderm has been shown to be important for mandibular morphogenesis. To gain insight into the mechanisms regulating mandibular pattern, it is important to investigate the function of the epithelial-derived signals. Bmp4 is expressed in both distal, mandibular arch ectoderm and pharyngeal endoderm. Here, we show that deletion of Bmp4 in the mandibular ectoderm and to a lesser extent in the pharyngeal endoderm, resulted in severe defects in mandibular development. Furthermore, our data uncovered different Bmp4 thresholds for expression of the Bmp-dependent Msx1 and Msx2 genes in mandibular mesenchyme. We also found that ectodermal Fgf8 expression was both activated and repressed by Bmp4 in a dosage-dependent fashion indicating a novel Bmp4 function in threshold-specific regulation of Fgf8 transcription. Lastly, we provide evidence that Prx homeobox genes repress expression of an Msx2 transgene, previously shown to be Bmp4-responsive, revealing a mechanism for differential regulation of Msx1 and Msx2 by Bmp signaling.

Threshold-specific requirements for Bmp4 in mandibular development.

D&eacute;veloppement mandibulaire est r&eacute;gie par une interaction entre un ectoderme sp&eacute;cifi&eacute; arc branchial et un m&eacute;senchyme en plastique. En outre, signalisation de l&#39;endoderme pharyngien s&#39;est av&eacute;r&eacute;e &ecirc;tre important pour la morphogen&egrave;se mandibulaire. Pour mieux comprendre les m&eacute;canismes qui r&eacute;gissent le mod&egrave;le mandibulaire, il est important d&#39;&eacute;tudier la fonction des signaux &eacute;pith&eacute;liales d&eacute;riv&eacute;es. BMP4 est exprim&eacute;e en distal, mandibulaire ectoderme arch et endoderme pharyngien. Ici, nous montrons que suppression de Bmp4 dans l&#39;ectoderme mandibulaire et dans une moindre mesure dans l&#39;endoderme pharyngien, a entra&icirc;n&eacute; des malformations graves en d&eacute;veloppement mandibulaire. En outre, nos donn&eacute;es d&eacute;couvert diff&eacute;rents seuils Bmp4 pour l&#39;expression des g&egrave;nes Bmp-d&eacute;pendante Msx1 et Msx2 dans le m&eacute;senchyme mandibulaire. Nous avons &eacute;galement constat&eacute; qu&#39;ectodermique Fgf8 expression a &eacute;t&eacute; activ&eacute;e et r&eacute;prim&eacute;e par Bmp4 de fa&ccedil;on dose-d&eacute;pendante, indiquant une nouvelle fonction Bmp4 dans seuil sp&eacute;cifique de r&eacute;gulation de la transcription Fgf8. Enfin, nous d&eacute;montrons que les Prx homeobox g&egrave;nes r&eacute;priment l&#39;expression d&#39;un transg&egrave;ne Msx2, pr&eacute;c&eacute;demment montr&eacute; Bmp4 conforme, r&eacute;v&eacute;lant un m&eacute;canisme de r&eacute;gulation diff&eacute;rentielle des Msx1 et Msx2 par Bmp signaling.

Exigences de seuil sp&eacute;cifique pour Bmp4 en d&eacute;veloppement mandibulaire.

Threshold-spezifischen Anforderungen an Bmp4 im Unterkiefer Entwicklung.

Sviluppo mandibola &egrave; regolato da un&#39;interazione tra un arco branchiale specificato ectoderma e una plastica mesenchima. Inoltre, segnalazione dall&#39;endoderma faringeo ha dimostrato di essere importante per la morfogenesi mandibolare. Per guadagnare la comprensione dei meccanismi che regolano il modello mandibola, &egrave; importante studiare la funzione dei segnali derivato da epiteliale. Bmp4 &egrave; espressa in ectoderma arco mandibola, distale ed endoderma faringeo. Qui, vi mostriamo quella eliminazione di Bmp4 in ectoderma mandibola e in misura minore in endoderma faringeo, portato a gravi difetti di sviluppo mandibola. Inoltre, i nostri dati scoperti diverse Bmp4 soglie per l&#39;espressione dei geni Bmp-dipendente Msx1 e Msx2 nel mesenchima mandibola. Abbiamo anche trovato che ectodermica Fgf8 espressione era sia attivato e represso dalla Bmp4 in modo dose-dipendente, che indica una funzione Bmp4 romanzo nella soglia specifica regolazione della trascrizione Fgf8. Infine, forniamo prove che geni homeobox Prx reprimono l&#39;espressione di un transgene Msx2, precedentemente dimostrato di essere reattivo Bmp4, rivelando un meccanismo di regolazione differenziale di Msx1 e Msx2 da segnalazione Bmp.

Soglia specifici requisiti per Bmp4 in sviluppo mandibola.

&#x4E0B;&#x984E;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306F;&#x3001;&#x6307;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9C13;&#x5F13;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x3068;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9;&#x30C1;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x54BD;&#x982D;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x4E0B;&#x984E;&#x9AA8;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0B;&#x984E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x8ABF;&#x6574;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3078;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x306F;, &#x4E0A;&#x76AE;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Bmp4 &#x306F;&#x9060;&#x4F4D;, &#x4E0B;&#x984E;&#x306E;&#x30A2;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x3068;&#x54BD;&#x982D;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x9054;&#x306F;&#x4E0B;&#x984E;&#x306E;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x3068;&#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x306B;&#x54BD;&#x982D;&#x5185;&#x80DA;&#x8449; Bmp4 &#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x4E0B;&#x984E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x3067;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x7570;&#x306A;&#x308B; Bmp4 &#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x4E0B;&#x984E;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmp &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B; Msx1 &#x3068; Msx2 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x3082;&#x5916;&#x80DA;&#x8449; Fgf8 &#x5F0F;&#x4E21;&#x65B9;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; Bmp4 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5C0F;&#x8AAC; Bmp4 &#x95A2;&#x6570;&#x3067;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024; Fgf8 &#x8EE2;&#x5199;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7528;&#x91CF;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3067;&#x6291;&#x5727;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;Prx &#x30DB;&#x30E1;&#x30AA; &#x30DC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; Bmp4-&#x5FDC;&#x7B54;&#x3001;Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; Msx1 &#x3068; Msx2 &#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3001;Msx2 &#x5C0E;&#x5165;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0B;&#x984E;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Bmp4 &#x306E;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3002;

Mandibular &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC9C0;&#xC815;&#xB41C; branchial &#xC544;&#xCE58; ectoderm &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD50C;&#xB77C;&#xC2A4;&#xD2F1; mesenchyme &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778; &#xB450; endoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; mandibular morphogenesis&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;. Mandibular &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC73C;&#xB824;&#xBA74;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC0C1;&#xD53C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC2E0;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Bmp4 &#xC6D0;&#xC2EC;, mandibular &#xC544;&#xCE58; ectoderm &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC778; &#xB450; endoderm &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; mandibular ectoderm &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB0AE;&#xC740; &#xC815;&#xB3C4;&#xC758; &#xC778; &#xB450; endoderm&#xC5D0;&#xC11C; bmp4&#xC758; &#xD574;&#xB2F9; &#xC0AD;&#xC81C; &#xD45C;&#xC2DC; mandibular &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xACB0;&#xACFC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; mandibular mesenchyme&#xC5D0;&#xC11C; Bmp &#xC885;&#xC18D; msx1&#xC640; Msx2 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xB978; Bmp4 &#xC784;&#xACC4;&#xAC12;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; ectodermal Fgf8 &#xC2DD; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xBC0F; Fgf8 &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xD2B9;&#xC815; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; Bmp4 &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD; bmp4&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5B5;&#xC555;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Prx homeobox &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; Bmp4-&#xBC18;&#xC751;, Bmp &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Msx1 msx2&#xC758; &#xCC28;&#xB4F1; &#xADDC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0B4;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC; Msx2 transgene&#xC758; &#xC2DD;&#xC740; &#xC8FC;&#xCCB4; &#xD560; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;.

&#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xD2B9;&#xC815; mandibular &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; bmp4&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;.

Desarrollo mandibular est&aacute; regulado por una interacci&oacute;n entre un determinado arco branchial ectodermo y un pl&aacute;stico mes&eacute;nquima. Por otra parte, se&ntilde;alizaci&oacute;n del endodermo far&iacute;ngeo se ha demostrado que es importante para la morfog&eacute;nesis mandibular. Para profundizar en los mecanismos de regulaci&oacute;n patr&oacute;n mandibular, es importante investigar la funci&oacute;n de las se&ntilde;ales de origen epitelial. BMP4 se expresa en distal, mand&iacute;bula arco ectodermo y endodermo far&iacute;ngeo. Aqu&iacute;, demostramos eliminaci&oacute;n de Bmp4 en el ectodermo de la mand&iacute;bula y en menor medida en el endodermo far&iacute;ngeo, dio lugar a graves defectos en el desarrollo de la mand&iacute;bula. Adem&aacute;s, nuestros datos al descubierto diferentes umbrales de Bmp4 para la expresi&oacute;n de los genes dependientes Bmp Msx1 y Msx2 en mes&eacute;nquima mandibular. Tambi&eacute;n encontramos que ectod&eacute;rmica Fgf8 expresi&oacute;n fue activado y reprime mediante Bmp4 en forma dosis dependiente, indicando que una nueva funci&oacute;n Bmp4 en umbral espec&iacute;fico de regulaci&oacute;n de la transcripci&oacute;n de Fgf8. Por &uacute;ltimo, Proporcionamos evidencia que los genes homeobox Prx reprimen la expresi&oacute;n de un transgen de Msx2, demostrado previamente para ser sensibles Bmp4, revelando un mecanismo para la regulaci&oacute;n diferencial de Msx1 y Msx2 mediante se&ntilde;alizaci&oacute;n en Bmp.

Requisitos espec&iacute;ficos de umbral para Bmp4 en desarrollo mandibular.

&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x80A2;&#x4F53;&#x7684;&#x95F4;&#x8D28;&#x54CD;&#x5E94;&#x611F;&#x5E94;&#x4FE1;&#x53F7;&#xFF0C;&#x5F15;&#x8D77;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x7684;&#x5143;&#x7D20;&#xFF0C;&#x7528;&#x4E8E;&#x5B9A;&#x4E49;&#x80A2;&#x4F53;&#x5F62;&#x72B6;&#x548C;&#x5927;&#x5C0F;&#x3002;&#x51E0;&#x4E2A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4EA7;&#x751F;&#x4ECE;&#x80A2;&#x4F53;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#xFF0C;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#x4ECE;&#x4E13;&#x95E8;&#x7684;&#x5FC3;&#x5C16;&#x5916;&#x80DA;&#x5C42;&#x5CAD; &#xFF08;AER&#xFF09; &#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5305;&#x62EC;&#x4E09;&#x540D;&#x6210;&#x5458;&#x7684;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D; (BMP) &#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 2&#x3001; BMP4 &#x548C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x4F7F;&#x7528; Cre/loxp &#x5E8F;&#x5217;&#x91CD;&#x7EC4;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5448;&#x73B0;&#x4E0B;&#x80A2;&#x82BD;&#x95F4;&#x8D28;&#x65E0;&#x52A8;&#x4E8E;&#x8877; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x7C7B;&#x578B;&#x6211;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;BMPR &#x4FDD;&#x9669;&#x4E1A;&#x6709;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7F29;&#x77ED;&#x4E86;&#x56DB;&#x80A2;&#x548C;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x6210;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x5168;&#x7684; autopod&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3002;&#x7B80;&#x5316;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x4E0B;&#x6E38; BMP &#x4FE1;&#x53F7;&#x6307;&#x6807;&#x3001; Msx1&#x3001; Msx2 &#x548C;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x95F4;&#x8D28; (&#x8FDB;&#x6B65;&#x533A;) &#x5C0F;&#x9B3C;&#x76F8;&#x5173;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7D20; D1 &#x548C; Wnt5a &#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x5F02;&#x4F4D;&#x524D;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C; (SHH) &#x4FE1;&#x53F7;&#x548C; Hox &#x8868;&#x8FBE;&#x53D1;&#x73B0;&#x524D;&#x540E; (AP) &#x9635;&#x5217;&#x4E2D;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x3002;&#x5F02;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B9A;&#x4F4D; Lmx1b &#x8868;&#x793A;&#x8179;&#x4FA7;&#x95F4;&#x8D28;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x548C;&#x80A2;&#x4F53;&#x5F02;&#x5E38;&#x9ED1;&#x5316;&#x6A21;&#x5F0F;&#x6307;&#x793A;&#x6539;&#x53D8;&#x80CC;&#x8179;&#x4FA7; (DV) &#x8FB9;&#x754C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x80A2;&#x4F53;&#x95F4;&#x8D28;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7; BMPR IA &#x662F;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x4EA7;&#x7269;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E86; AP &#x548C; DV &#x7684;&#x9635;&#x5217;&#x3002;

&#x4E0B;&#x80A2;&#x82BD;&#x95F4;&#x8D28; IA &#x578B;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D;&#x53D7;&#x4F53;&#x89C4;&#x7BA1;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x4EA7;&#x7269;&#x548C;&#x9635;&#x5217;&#x3002;

The mesenchyme of the developing vertebrate limb responds to inductive signals, giving rise to skeletal elements that define limb shape and size. Several signals emanate from the limb ectoderm and in particular from the specialized epithelium of the apical ectodermal ridge (AER), including three members of the bone morphogenetic protein (BMP) family of signaling molecules, BMP2, BMP4 and BMP7. Using the Cre/loxP system in mice, we rendered limb bud mesenchyme insensitive to BMP signals through the type I receptor, BMPR-IA. Conditional mutants had shortened limbs and almost complete agenesis of the autopod because of reduced cell proliferation. Reduced expression of downstream BMP signaling targets, Msx1, Msx2 and gremlin in the distal mesenchyme (progress zone) correlated with decreased levels of cyclin D1 and Wnt5a. Ectopic anterior activation of sonic hedgehog (SHH) signaling and Hox expression revealed alterations in anterior-posterior (AP) patterning. Abnormal localization of Lmx1b-expressing cells in the ventral mesenchyme, along with histological alterations and an abnormal melanization pattern of the limb, indicate altered dorsal-ventral (DV) boundaries. These findings suggest that signaling through BMPR-IA in limb mesenchyme is essential for distal outgrowth and also influences AP and DV patterning.

BMP receptor type IA in limb bud mesenchyme regulates distal outgrowth and patterning.

Le m&eacute;senchyme de la branche des vert&eacute;br&eacute;s en d&eacute;veloppement r&eacute;pond aux signaux inductifs, donnant naissance &agrave; des &eacute;l&eacute;ments squelettiques qui d&eacute;finissent la taille et la forme du limbe. Plusieurs signaux &eacute;manent de l&#39;ectoderme limb et en particulier de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium sp&eacute;cialis&eacute; de la cr&ecirc;te ectodermique apicale (AER), dont trois membres de la prot&eacute;ine morphog&eacute;n&eacute;tique osseuse familiale (BMP) de mol&eacute;cules de signalisation, BMP2, BMP4 et BMP7. Gr&acirc;ce au syst&egrave;me de Cre/loxP chez la souris, nous avons rendu bourgeon de membre m&eacute;senchyme insensible aux BMP signaux via le type r&eacute;cepteur, BMPR IV. Des mutants conditionnels avaient raccourci membres et presque totale de l&#39;ag&eacute;n&eacute;sie de l&#39;autopod en raison de la prolif&eacute;ration cellulaire r&eacute;duite. R&eacute;duction de l&#39;expression de BMP en aval de signalisation cibles, Msx1 et Msx2 gremlin dans le m&eacute;senchyme distal (zone de progr&egrave;s) en corr&eacute;lation avec une baisse des taux de la cycline D1 et Wnt5a. Ectopique activation ant&eacute;rieure de signalisation sonic hedgehog (SHH) et Hox expression a r&eacute;v&eacute;l&eacute; des alt&eacute;rations dans la structuration d&#39;ant&eacute;ro-post&eacute;rieur (AP). Localisation anormale de cellules exprimant Lmx1b dans le m&eacute;senchyme ventral, ainsi que les alt&eacute;rations histologiques et un mod&egrave;le de m&eacute;lanisation anormale du membre, indiquer alt&eacute;r&eacute;es dorsale-ventral (DV) limites. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la signalisation par BMPR-IA dans le m&eacute;senchyme limb est essentielle pour l&#39;excroissance distale et influence &eacute;galement la structuration AP et DV.

Type de r&eacute;cepteur BMP IA dans le m&eacute;senchyme de bourgeon de membre r&eacute;glemente la structuration et une excroissance distale.

Das Mesenchym der entwickelnden Wirbeltiere Extremit&auml;t reagiert auf induktive Signale, die zu Skelettelemente, die Beinform und Gr&ouml;&szlig;e definieren. Verschiedene Signale stammen aus dem Ektoderm Gliedma&szlig;en und vor allem von den spezialisierten Epithel des endst&auml;ndige ektodermale Ridge (AER), einschlie&szlig;lich drei Mitglieder der Knochen morphogenetische Protein (BMP) Familie signalisierende Molek&uuml;le, BMP2, BMP4 und BMP7. Mit dem Cre/LoxP-System bei M&auml;usen wir gerendert Gliedma&szlig;en Knospe Mesenchym unempfindlich gegen&uuml;ber BMP-Signale &uuml;ber den Typ I BMPR-IA-Rezeptor Bedingte Mutanten hatte verk&uuml;rzte Gliedma&szlig;en und einer fast kompletten Agenesie der Autopod aufgrund reduzierter Zellproliferation. Reduzierte Expression von nachgeschalteten BMP Signalisierung Ziele, Msx1, Msx2 und Gremlin in der distalen Mesenchym (Fortschritt-Zone) korreliert mit verringerten Niveaus von cyclin D1 und Wnt5a. Ektopische anteriore Aktivierung von sonic Hedgehog (SHH) Signalisierung und Hox Ausdruck offenbart Ver&auml;nderungen in anterior-Posterior (AP) Musterung. Abnorme Lokalisation der Lmx1b-Ausdruck von Zellen in der ventralen Mesenchym, zusammen mit histologischen Ver&auml;nderungen und eine abnorme Melanization Muster der Extremit&auml;t, zeigen ver&auml;nderte dorsal-Ventral (DV) Grenzen. Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass signalisieren durch BMPR-IA in Gliedma&szlig;en Mesenchym essentiell f&uuml;r distale Auswuchs ist und auch AP und DV-Musterung beeinflusst.

BMP Rezeptor Typ IA in Gliedma&szlig;en Knospe Mesenchym regelt distale Auswuchs und Musterung.

Il mesenchima dell&#39;arto vertebrato sviluppo risponde ai segnali induttivi, dando origine a elementi scheletrici che definiscono la dimensione e la forma dell&#39;arto. Diversi segnali emanano da ectoderma dell&#39;arto e in particolare dell&#39;epitelio specializzato della cresta ectodermica apicale (AER), compresi i tre membri della proteina morfogenetica ossea famiglia (BMP) di molecole di segnalazione, BMP2, BMP4 e BMP7. Utilizzando il sistema Cre/loxP nei topi, abbiamo reso gemma dell&#39;arto mesenchima insensibile alle BMP segnali attraverso il tipo I recettori, BMPR-IA. Mutanti condizionali avevano ridotto gli arti e quasi completano agenesia della autopod a causa della proliferazione cellulare ridotto. Ridotta espressione di BMP a valle gli obiettivi di segnalazione, Msx1, Msx2 gremlin nel mesenchima distale (zona progress) correlato con la diminuzione dei livelli di ciclina D1 e Wnt5a. Attivazione ectopica anteriore di sonic hedgehog (SHH) di segnalazione e di espressione di Hox ha rivelato alterazioni nella modellatura di antero-posteriore (AP). Localizzazione anormale delle cellule che esprimono Lmx1b nel mesenchima ventrale, insieme ad alterazioni istologiche e un modello di melanizzazione anormale dell&#39;arto, indicare alterati dorsale-ventrale (DV) limiti. Questi risultati suggeriscono che segnalazione attraverso BMPR-IA nel mesenchima dell&#39;arto &egrave; essenziale per escrescenza distale e anche influenze patterning AP e DV.

BMP recettore tipo IA nella gemma mesenchimale dell&#39;abbozzo degli arti regola patterning ed escrescenza distale.

&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x56DB;&#x80A2;&#x306E;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x80A2;&#x306E;&#x5F62;&#x72B6;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x9AA8;&#x683C;&#x8981;&#x7D20;&#x306B;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x80A2;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E; 3 &#x3064;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7279;&#x6B8A;&#x306A;&#x4E0A;&#x76AE;&#x9802;&#x7AEF;&#x306E;&#x5916;&#x80DA;&#x8449;&#x6D77;&#x5DBA; (AER) &#x304B;&#x3089; (BMP) &#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5206;&#x5B50;&#x3001;BMP4 BMP2 &#x3068; BMP7 &#x3092;&#x767A;&#x6563;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Cre/loxP &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x80A2;&#x82BD;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x578B;&#x9593;&#x5145;&#x7E54; BMP &#x306B;&#x533A;&#x5225;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x4FE1;&#x53F7;&#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;BMPR &#x30A2;&#x30A4;&#x30AA;&#x30EF;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x624B;&#x8DB3;&#x3092;&#x77ED;&#x7E2E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x307B;&#x307C;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x6B20;&#x640D;&#x306F; autopod &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3002;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;Msx1&#x3001;Msx2&#x3001;&#x30B0;&#x30EC;&#x30E0;&#x30EA;&#x30F3;&#x9060;&#x4F4D;&#x306E;&#x9593;&#x5145;&#x7E54; &#xFF08;&#x9032;&#x884C;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#xFF09; &#x3067;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E; BMP &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; D1 &#x304A;&#x3088;&#x3073; Wnt5a &#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;&#x524D;&#x65B9;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0; (SHH) &#x3068; Hox &#x5F0F;&#x524D;&#x65B9;&#x5F8C;&#x65B9; (AP) &#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; Lmx1b &#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x8179;&#x5074;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x3068;&#x5171;&#x306B;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30E1;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3001;&#x56DB;&#x80A2;&#x306E;&#x3067;&#x306E;&#x5909;&#x8CEA;&#x306E;&#x80CC;&#x8179;&#x8EF8; (DV) &#x306E;&#x5883;&#x754C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;BMPR-IA &#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x80A2;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x9060;&#x4F4D;&#x306E;&#x4F38;&#x9577;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3082; AP &#x3068; DV &#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x80A2;&#x82BD;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x306E; BMP &#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x578B; IA &#x306F;&#x3001;&#x9060;&#x4F4D;&#x4F38;&#x9577;&#x3068;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Mesenchyme &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCC99;&#xCD94; &#xC0AC;&#xC9C0;&#xC758; &#xB2E4;&#xB9AC; &#xBAA8;&#xC591;&#xACFC; &#xD06C;&#xAE30;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xACE8;&#xACA9; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC57C; &#xAE30;&#xD55C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638; &#xB098; &#xB2E4; &#xC0AC;&#xC9C0; ectoderm &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBF08; &#xC804;&#xCCB4;&#xC801; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC138; &#xBA64;&#xBC84;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xAF2D;&#xB300;&#xAE30; ectodermal &#xB9BF;&#xC9C0; (AER)&#xC758; &#xD2B9;&#xC218; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD2B9;&#xD788;&#xC5D0;&#xC11C; BMP2, BMP4 &#xBC0F; BMP7 &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xAC00;&#xC871;&#xC744; (BMP). &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xB9AC; &#xBC84;&#xB4DC; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1; Cre/loxP &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, mesenchyme BMP&#xB97C; &#xAD6C;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xD615;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB098; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;, BMPR &#xC544;&#xC774;&#xC624;&#xC640;&#xC5D0; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xCD95; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xAC70;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; autopod&#xC758; agenesis&#xB97C; &#xC644;&#xB8CC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; BMP, Msx1, Msx2 &#xB300;&#xC0C1;&#xACFC; &#xC6D0;&#xC2EC; mesenchyme (&#xC9C4;&#xD589; &#xC601;&#xC5ED;)&#xC5D0; &#xB188; &#xC544; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DD; d 1&#xACFC; Wnt5a &#xF06C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (SHH) &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; Hox &#xC2DD; &#xC18C;&#xC131; &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACF5;&#xAC1C; &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xD6C4;&#xBD80; (AP) &#xD328;&#xD130; &#xB2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBCF5; &#xBD80; mesenchyme &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC0F;, &#xC0AC;&#xC9C0;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; melanization &#xD328;&#xD134;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; Lmx1b &#xD45C;&#xD604; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xC9C0; &#xBCF5; (DV) &#xACBD;&#xACC4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC0AC;&#xC9C0; mesenchyme&#xC5D0; BMPR IA&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C; AP&#xC640; DV &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE69;&#xB2C8;&#xB2E4;.

BMP &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC720;&#xD615; IA &#xC0AC;&#xC9C0; &#xBC84;&#xB4DC; mesenchyme&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xD30C;&#xC0DD;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xD328;&#xD130; &#xB2DD;&#xC744; &#xC870;&#xC808;.

El mes&eacute;nquima del miembro del vertebrado en desarrollo responde a se&ntilde;ales inductivas, dando lugar a elementos esquel&eacute;ticos que definen el tama&ntilde;o y la forma de la extremidad. Varias se&ntilde;ales emanan desde el ectodermo de la extremidad y, en particular desde el epitelio especializado de la cresta ectod&eacute;rmica apical (AER), incluyendo a tres miembros de la prote&iacute;na morfogen&eacute;tica &oacute;sea familia (BMP) de mol&eacute;culas de se&ntilde;alizaci&oacute;n, BMP2, BMP4 y BMP7. Mediante el sistema Cre/loxP en ratones, prestamos esbozo del mes&eacute;nquima insensible a BMP se&ntilde;ales a trav&eacute;s del tipo de receptor, BMPR-IA. Mutantes condicionales hab&iacute;an acortado extremidades y una casi total agenesia de la autopodio debido a la proliferaci&oacute;n celular reducida. Expresi&oacute;n reducida de BMP aguas abajo, se&ntilde;alizaci&oacute;n de objetivos, Msx1, Msx2 y gremlin en el mes&eacute;nquima distal (zona de progreso) se correlaciona con la disminuci&oacute;n de los niveles de ciclina D1 y Wnt5a. Ect&oacute;pica anterior activaci&oacute;n de sonic hedgehog (SHH) se&ntilde;alizaci&oacute;n y expresi&oacute;n de Hox revel&oacute; alteraciones en los patrones de antero-posterior (AP). Localizaci&oacute;n anormal de las c&eacute;lulas Lmx1b-expresando en el mes&eacute;nquima ventral, junto con alteraciones histol&oacute;gicas y un patr&oacute;n de melanization anormal de la extremidad, indican alteraci&oacute;n dorsal-ventral (DV) l&iacute;mites. Estos resultados sugieren que se&ntilde;alizaci&oacute;n mediante BMPR-IA en mes&eacute;nquima de la extremidad es esencial para la consecuencia distal y tambi&eacute;n influye en los patrones AP y DV.

BMP receptor tipo IA en mes&eacute;nquima de brote de extremidad regula patrones y consecuencia distal.

&#x82B3;&#x9999;&#x5316;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; (AI) &#x6B63;&#x8FC5;&#x901F;&#x6210;&#x4E3A;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;-&alpha; (ERalpha) &#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x9009;&#x62E9;-&#x9633;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x540E;&#x5987;&#x5973;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5FB7;&#x8BFA;&#x548C;&#x83B7;&#x5F97;&#x6027;&#x7684;&#x8010;&#x9891;&#x7E41;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x8D56;&#x6C28;&#x9178;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x6C28;&#x9178;&#x5728; 303 (K303R) &#x4E2D;&#x6B8B;&#x7559; ERalpha &#x5728;&#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x524D;&#x75C5;&#x53D8;&#x53CA;&#x4E73;&#x817A;&#x6D78;&#x6DA6;&#x6027;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x6761;&#x6B3E;&#x8D4B;&#x4E88;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x8FC7;&#x654F;&#x548C;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6CBB;&#x7597;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x8FC7;&#x6E21;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8D28;&#x7591;&#x662F;&#x5426;&#x5411;&#x8BA4;&#x53EF;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x963B;&#x529B;&#x53EF;&#x80FD;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x8FBE; ERalpha &#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E34;&#x5E8A;&#x524D;&#x671F;&#x6A21;&#x578B;&#x76F4;&#x63A5;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210; K303R &#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; mcf-7 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x67D3;&#x82B3;&#x9999;&#x5316;&#x9176;&#x8868;&#x8FBE;&#x8F7D;&#x4F53;&#x3002;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x88AB;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E0E;&#x82B3;&#x9999;&#x5316;&#x9176;&#x57FA;&#x677F;&#x3001; &#x96C4;&#x70EF;&#x4E8C;&#x916E;&#xFF0C;&#x6709;&#x65E0; AI &#x90A3;&#x66F2; (Ana)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5B89;&#x5A1C;&#x4E0B;&#x8DCC;&#x96C4;&#x70EF;&#x4E8C;&#x916E;&#x523A;&#x6FC0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#xFF0C;&#x800C; K303R &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x88AB;&#x6297;&#x5B89;&#x5A1C;&#x5BF9;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8010;&#x836F;&#x673A;&#x5236;&#x6D89;&#x53CA;&#x5230;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C; p85alpha &#x7684;&#x54E6;-&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; (&#x808C;&#x9187;&#xFF09; &#x8C03;&#x8282;&#x4E9A;&#x57FA;&#x4E4B;&#x95F4;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x808C;&#x9187;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; B/Akt &#x751F;&#x5B58;&#x4E4B;&#x8DEF;&#x3002;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&quot;&#x763E;&quot;&#x5230;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x626D;&#x8F6C; AI &#x6297;&#x7A81;&#x53D8;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; K303R ERalpha &#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5E94;&#x5BF9;&#x7A81;&#x53D8;&#x9633;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x8BA4;&#x53EF;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x65B0;&#x9884;&#x6D4B;&#x6807;&#x5FD7;&#x548C;&#x9488;&#x5BF9;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x6297;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;

K303R &#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; &alpha; &#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x7A81;&#x53D8;&#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x82B3;&#x9999;&#x5316;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x901A;&#x8FC7;&#x7F51;&#x7EDC;&#x6210;&#x763E;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x6FC0;&#x9176;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6297;&#x6027;&#x3002;

Aromatase inhibitors (AI) are rapidly becoming the first choice for hormonal treatment of estrogen receptor-alpha (ERalpha)-positive breast cancer in postmenopausal women. However, de novo and acquired resistance frequently occurs. We have previously identified a lysine to arginine transition at residue 303 (K303R) in ERalpha in premalignant breast lesions and invasive breast cancers, which confers estrogen hypersensitivity and resistance to tamoxifen treatment. Thus, we questioned whether resistance to AIs could arise in breast cancer cells expressing the ERalpha mutation. As preclinical models to directly test this possibility, we generated K303R-overexpressing MCF-7 cells stably transfected with an aromatase expression vector. Cells were stimulated with the aromatase substrate, androstenedione, with or without the AI anastrozole (Ana). We found that Ana decreased androstenedione-stimulated growth of wild-type cells, whereas K303R-expressing cells were resistant to the inhibitory effect of Ana on growth. We propose that a mechanism of resistance involves an increased binding between the mutant receptor and the p85alpha regulatory subunit of phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K), leading to increased PI3K activity and activation of protein kinase B/Akt survival pathways. Inhibition of the selective "addiction" to the PI3K/Akt pathway reversed AI resistance associated with expression of the mutant receptor. Our findings suggest that the K303R ERalpha mutation might be a new predictive marker of response to AIs in mutation-positive breast tumors, and that targeting the PI3K/Akt pathway may be a useful strategy for treating patients with tumors resistant to hormone therapy.

Expression of the K303R estrogen receptor-alpha breast cancer mutation induces resistance to an aromatase inhibitor via addiction to the PI3K/Akt kinase pathway.

Inhibiteurs de l&#39;aromatase (IA) sont en train de devenir le premier choix pour le traitement hormonal de r&eacute;cepteur d&#39;oestrog&egrave;ne alpha (ERalpha)-cancer du sein chez les femmes m&eacute;nopaus&eacute;es. Cependant, de novo et de r&eacute;sistance acquise survient fr&eacute;quemment. Nous avons d&eacute;j&agrave; identifi&eacute; une lysine &agrave; transition arginine au r&eacute;sidu 303 (K303R) dans ERalpha dans les l&eacute;sions mammaires pr&eacute;canc&eacute;reuses et les cancers du sein envahissant, qui conf&egrave;re une hypersensibilit&eacute; de l&#39;oestrog&egrave;ne et de r&eacute;sistance au traitement du tamoxif&egrave;ne. Ainsi, nous nous sommes demand&eacute; si r&eacute;sistance aux AIs pourrait survenir dans les cellules de cancer du sein exprimant la mutation ERalpha. Comme les mod&egrave;les pr&eacute;cliniques pour tester directement cette possibilit&eacute;, nous avons g&eacute;n&eacute;r&eacute; des cellules MCF-7 K303R-surexprimant stablement transfect&eacute;es avec un vecteur d&#39;expression de l&#39;aromatase. Les cellules sont stimul&eacute;es avec le substrat de l&#39;aromatase, androst&egrave;nedione, avec ou sans l&#39;anastrozole AI (Ana). Nous avons trouv&eacute; que Ana a diminu&eacute; androst&egrave;nedione stimul&eacute;e par la croissance des cellules de type sauvage, tandis que les cellules exprimant K303R r&eacute;sistaient &agrave; l&#39;effet inhibiteur de l&#39;Ana sur la croissance. Nous proposons qu&#39;un m&eacute;canisme de r&eacute;sistance implique une liaison accrue entre le r&eacute;cepteur mutant et la sous-unit&eacute; r&eacute;gulatrice de la p85alpha de la phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K), conduisant &agrave; une augmentation activit&eacute; PI3K et activation de prot&eacute;ine kinase B/Akt survie voies. L&#39;inhibition de le &laquo; addiction &raquo; s&eacute;lective de la voie PI3K/Akt renvers&eacute;e r&eacute;sistance AI associ&eacute;e &agrave; l&#39;expression du r&eacute;cepteur mutant. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que la mutation K303R ERalpha peut-&ecirc;tre nouveau marqueur pr&eacute;dictif de la r&eacute;ponse de l&#39;AIs dans les tumeurs du sein mutation positive et que ciblant la voie PI3K/Akt peut &ecirc;tre une strat&eacute;gie utile pour traiter les patients atteints de tumeurs r&eacute;sistantes &agrave; l&#39;hormonoth&eacute;rapie.

Expression de la mutation de cancer du sein r&eacute;cepteur alpha K303R oestrog&egrave;ne induit la r&eacute;sistance &agrave; un inhibiteur de l&#39;aromatase par l&#39;interm&eacute;diaire de la d&eacute;pendance &agrave; la voie de PI3K/Akt kinase.

Aromatasehemmer (AI) werden schnell immer die erste Wahl f&uuml;r hormonelle Behandlung der &Ouml;strogen-Rezeptor-Alpha (ERalpha)-positivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen. Jedoch auftritt de Novo und erworbenen Widerstand h&auml;ufig. Wir haben zuvor ein Lysin zu Arginin &Uuml;bergang bei R&uuml;ckstand 303 (K303R) in ERalpha in Brust pr&auml;maligne L&auml;sionen und invasiven Brustkrebs, identifiziert, die &Ouml;strogen &Uuml;berempfindlichkeit und Tamoxifen Behandlungsresistenz verleiht. Also bezweifelt wir, da&szlig; Widerstand gegen AIs in Brustkrebszellen, die Ausdruck der ERalpha-Mutation entstehen kann. Als pr&auml;klinischen Modellen direkt diese M&ouml;glichkeit zu testen haben wir K303R-&uuml;berexprimierenden MCF-7 Zellen stabil mit einem Aromatasehemmer Ausdruck Vektor transfected generiert. Zellen wurden mit der Aromatase-Substrat, Androstendion, mit oder ohne die AI Anastrozole (Ana) stimuliert. Wir fanden, dass Ana Androstendion stimuliert Wachstum der Wildtyp Zellen, verringert, w&auml;hrend K303R-Ausdruck Zellen resistent gegen die hemmende Wirkung von Ana auf Wachstum waren. Schlagen wir ein Mechanismus des Widerstandes umfasst eine verst&auml;rkte Bindung zwischen den mutierten Rezeptor und der regulatorischen Untereinheit der p85alpha der Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI3K), was zu erh&ouml;hten PI3K Aktivit&auml;t und Aktivierung der Protein-Kinase B/Akt &uuml;berleben Bahnen. Hemmung der die selektive &quot;sucht&quot; nach der PI3K/Akt-Signalweg umgekehrt AI Widerstand Ausdruck der mutierten Rezeptor zugeordnet. Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass die K303R-ERalpha-Mutation eine neue pr&auml;diktive Marker der Reaktion auf AIs in Mutation-positiven Brusttumoren sein k&ouml;nnte und Ausrichtung der PI3K/Akt-Signalweg eine n&uuml;tzliche Strategie zur Behandlung von Patienten mit Tumoren resistent gegen Hormontherapie sein kann.

Ausdruck der K303R &Ouml;strogen-Rezeptor-Alpha Brust Krebs Mutation induziert Resistenz gegen&uuml;ber einem Aromatasehemmer &uuml;ber Abh&auml;ngigkeit von der PI3K/Akt-Kinase-Signalweg.

Gli inibitori dell&#39;aromatasi (AI) stanno rapidamente diventando la prima scelta per il trattamento ormonale di estrogeno recettore alfa (ERalpha)-tumore al seno positivo nelle donne in postmenopausa. Tuttavia, de novo e resistenza acquisita frequentemente avviene. In precedenza abbiamo identificato una lisina a transizione di arginina al residuo 303 (K303R) in ERalpha in lesioni precancerose al seno e tumori al seno invasivi, che conferisce estrogeni ipersensibilit&agrave; e resistenza al trattamento di tamoxifene. Cos&igrave;, abbiamo messo in discussione se resistenza all&#39;AIs potrebbe sorgere in cellule di cancro al seno che esprimono la mutazione ERalpha. Come modelli preclinici di testare direttamente questa possibilit&agrave;, abbiamo generato con sovraesprimono relativa K303R MCF-7 celle transfected stabilmente con un vettore di espressione dell&#39;aromatasi. Le cellule sono state stimolate con il substrato dell&#39;aromatasi, androstenedione, con o senza l&#39;anastrozolo AI (Ana). Abbiamo scoperto che Ana diminuito androstenedione-stimolato la crescita di cellule wild-type, mentre le cellule che esprimono K303R erano resistenti all&#39;effetto inibitorio di Ana sulla crescita. Proponiamo che un meccanismo di resistenza comporta un maggiore legame tra il recettore mutante e la p85alpha regolamentare subunit&agrave; del fosfatidilinositolo-3-OH chinasi (PI3K), portando a maggiore attivit&agrave; di PI3K e attivazione di percorsi di sopravvivenza della proteina chinasi Akt/B. Inibizione selettiva &quot;dipendenza&quot; per il pathway PI3K/Akt invertito resistenza AI associato all&#39;espressione del recettore mutante. I nostri risultati suggeriscono che la mutazione K303R ERalpha potrebbe essere un nuovo marcatore predittivo della risposta a AIs in tumori al seno positivi per mutazione, e che mira il pathway PI3K/Akt pu&ograve; essere una strategia utile per il trattamento di pazienti con tumori resistenti alla terapia ormonale.

Espressione della mutazione K303R estrogeno recettore alfa seno cancro induce la resistenza di un inibitore dell&#39;aromatasi via tossicodipendenze per il pathway della chinasi PI3K/Akt.

&#x30A2;&#x30ED;&#x30DE;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; &#xFF08;AI&#xFF09; &#x306F;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &alpha; (ERalpha) &#x306E;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x80A2;&#x306F;&#x3001;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;-&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x9589;&#x7D4C;&#x5F8C;&#x306E;&#x5973;&#x6027;&#x3067;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;de novo &#x3068;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x7372;&#x5F97;&#x306B;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x30A2;&#x30EB;&#x30AE;&#x30CB;&#x30F3;&#x9077;&#x79FB;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x904E;&#x654F;&#x3068;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x6B8B;&#x7559; 303 (K303R) ERalpha &#x306E;&#x80F8;&#x306E;&#x524D;&#x764C;&#x75C5;&#x5909;&#x3068;&#x6D78;&#x6F64;&#x6027;&#x306E;&#x4E73;&#x764C;&#x3067;&#x30EA;&#x30B8;&#x30F3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; ERalpha &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B; AIs &#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x7591;&#x554F;&#x3092;&#x5448;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x3053;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;&#x30A2;&#x30ED;&#x30DE;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x767A;&#x73FE;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x767A;&#x73FE; K303R &#x904E;&#x5270; mcf-7 &#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BB;&#x30EB; &#x30A2;&#x30ED;&#x30DE;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x57FA;&#x677F;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30F3;&#x3001;AI &#x30A2;&#x30CA;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30BE;&#x30FC;&#x30EB; &#xFF08;Ana&#xFF09; &#x306E;&#x6709;&#x7121;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x523A;&#x6FC0;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;K303R &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6210;&#x9577;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x30A2;&#x30CA;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30A2;&#x30CA; &#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x6210;&#x9577;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 &#x2010; OH &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;PI3K&#xFF09; &#x306E; p85alpha &#x8ABF;&#x7BC0;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x9593;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306E;&#x5897;&#x5927;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x5897;&#x52A0; PI3K &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; B/Akt &#x751F;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B; &#x3002;PI3K/Akt &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x300C;&#x4E2D;&#x6BD2;&#x300D;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5F0F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F; AI &#x62B5;&#x6297;&#x9006;&#x8EE2;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;K303R ERalpha &#x5909;&#x7570;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x4E88;&#x6E2C;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x5909;&#x7570;&#x967D;&#x6027;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; AIs &#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3057;&#x3001;PI3K/Akt &#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; &#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x60A3;&#x8005;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

K303R &#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &alpha; &#x4E73;&#x623F;&#x764C;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x4E2D;&#x6BD2;&#x306B; PI3K/Akt &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30ED;&#x30DE;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Aromatase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (AI)&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC54C;&#xD30C; (ERalpha)&#xC758; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC120;&#xD0DD; &#xAE09;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xB418;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;-&#xD3D0; &#xACBD; &#xD6C4; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xB4DC; &#xB178; &#xBCF4; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xC218; &#xC800;&#xD56D; &#xC790;&#xC8FC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xCC0C; &#xAEBC; &#xAE30; 303 (K303R) Eralpha&#xC5D0;&#xC11C; premalignant &#xC720; &#xBC29; &#xBCD1; &#xBCC0; &#xBC0F; &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xACFC;&#xBBFC; &#xC99D;&#xACFC; tamoxifen &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC218; &#xC5EC; &#xD558;&#xB294;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC544;&#xB974;&#xAE30;&#xB2CC; &#xC804;&#xD658; lysine&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Ais&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D; ERalpha &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD45C;&#xD604; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xC2EC;&#xBB38;. &#xC9C1;&#xC811;&#xC774; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xAE30; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xBAA8;&#xB378;, &#xC548;&#xC815;&#xC801; aromatase &#xC2DD; &#xBCA1;&#xD130;&#xC640; &#xD398; MCF-7 K303R overexpressing &#xC140;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC140; aromatase &#xAE30;&#xD310;, androstenedione, AI anastrozole (&#xC544;&#xB098;)&#xC758; &#xC720;&#xBB34;&#xB85C; &#xC790;&#xADF9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC544;&#xB098; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; androstenedione &#xC790;&#xADF9; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC18;&#xBA74; K303R &#xD45C;&#xD604; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC560; &#xB098;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC800;&#xD56D; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; phosphatidylinositol-3-&#xC624; &#xB2C8; (PI3K)&#xC758; p85alpha &#xADDC;&#xC81C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xAC04;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xC99D;&#xAC00; PI3K &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; B/Akt &#xC0DD;&#xC874; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. PI3K/Akt &#xACBD;&#xB85C;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &quot;&#xC911;&#xB3C5;&quot;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xACF5; &#xC9C0;&#xB2A5; &#xC800;&#xD56D; &#xBC18;&#xC804;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; K303R ERalpha &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC591;&#xC131; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; Ais&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC608;&#xCE21; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC788;&#xC744; PI3K/Akt &#xACBD;&#xB85C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

K303R &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC54C;&#xD30C; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC2DD; &#xC911;&#xB3C5; PI3K/Akt &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xACBD;&#xB85C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; aromatase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Inhibidores de la aromatasa (IA) se est&aacute; convirtiendo r&aacute;pidamente en la primera opci&oacute;n para el tratamiento hormonal de estr&oacute;geno receptor-alfa (ERalpha)-c&aacute;ncer de mama positivo en mujeres posmenop&aacute;usicas. Sin embargo, de novo y resistencia adquirida ocurre con frecuencia. Previamente hemos identificado una lisina para la transici&oacute;n de la arginina en el residuo 303 (K303R) en ERalpha en las lesiones premalignas de mama y c&aacute;ncer de mama invasivo, que le confiere la hipersensibilidad de estr&oacute;geno y resistencia al tratamiento con tamoxifeno. As&iacute;, nos pregunt&oacute; si resistencia a AIs podr&iacute;a surgir en las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama expresando la mutaci&oacute;n ERalpha. Como modelos precl&iacute;nicos para probar directamente esta posibilidad, generan las c&eacute;lulas MCF-7 K303R-overexpressing transfectadas estable con un vector de expresi&oacute;n de la aromatasa. Las c&eacute;lulas fueron estimuladas con el sustrato de la aromatasa, androstenediona, con o sin el anastrozol AI (Ana). Encontramos que Ana hab&iacute;a disminuido androstenediona-estimulado el crecimiento de c&eacute;lulas de tipo salvaje, mientras que las c&eacute;lulas K303R-expresi&oacute;n eran resistentes al efecto inhibitorio de Ana en el crecimiento. Proponemos que un mecanismo de resistencia implica a una mayor uni&oacute;n entre el receptor del mutante y la subunidad reguladora de la p85alpha de la fosfatidilinositol-3-OH quinasa (PI3K), llevando a la creciente actividad de PI3K y activaci&oacute;n de prote&iacute;na quinasa B/Akt v&iacute;as de supervivencia. Inhibici&oacute;n de la selectiva &quot;adicci&oacute;n&quot; a la v&iacute;a de PI3K/Akt invertida resistencia AI asociada con la expresi&oacute;n del receptor mutante. Nuestros resultados sugieren que la mutaci&oacute;n K303R ERalpha podr&iacute;a ser un nuevo marcador predictivo de respuesta al AIs en tumores de mama mutaci&oacute;n-positivo, y que a la v&iacute;a de PI3K/Akt puede ser una estrategia &uacute;til para el tratamiento de pacientes con tumores resistentes a la terapia hormonal.

Expresi&oacute;n de la mutaci&oacute;n de c&aacute;ncer de mama receptor-alfa K303R estr&oacute;genos induce la resistencia a un inhibidor de la aromatasa por adicci&oacute;n a la v&iacute;a de la quinasa de PI3K/Akt.

&#x867D;&#x7136; (AR) &#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x4E2D;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86; AR &#x54CD;&#x5E94;&#x6297;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6CBB;&#x7597;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6297;&#x6027;&#x662F;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x5987;&#x5973;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684; AR &#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (ER) &#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5916;&#x6E90;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; AR &#x5448;&#x73B0;&#x9633;&#x6027; ERalpha MCF-7 &#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8010;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5728;&#x7887;&#x6CCA;&#x5904;&#x72EC;&#x7ACB;&#x589E;&#x957F;&#x5316;&#x9A8C;&#x548C;&#x88F8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;AR &#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECD;&#x7136;&#x5BF9;&#x53CC;&#x6C22;&#x777E;&#x916E;&#x589E;&#x957F;&#x523A;&#x6FC0;&#x654F;&#x611F;&#x3002;AR &#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597; Casodex (&#x6BD4;&#x5361;&#x9C81;) &#x626D;&#x8F6C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x963B;&#x529B;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; AR &#x4FE1;&#x53F7;&#x4E2D;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x62B5;&#x6297;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;AR &#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; ERalpha &#x53EF;&#x4EE5;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x7684; Casodex&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; AR &#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x7684;&#x5361;&#x5DF4;&#x5C5E;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; AR &#x8868;&#x8FBE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x7684;&#x6FC0;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x673A;&#x5236;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F7F; AR &#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x65B0;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x96C4;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x62B5;&#x6297;&#x3002;

Although the androgen receptor (AR) is a known clinical target in prostate cancer, little is known about its possible role in breast cancer. We have investigated the role of AR expression in human breast cancer in response to treatment with the antiestrogen tamoxifen. Resistance to tamoxifen is a major problem in treating women with breast cancer. By gene expression profiling, we found elevated AR and reduced estrogen receptor (ER) alpha mRNA in tamoxifen-resistant tumors. Exogenous overexpression of AR rendered ERalpha-positive MCF-7 breast cancer cells resistant to the growth-inhibitory effects of tamoxifen in anchorage-independent growth assays and in xenograft studies in athymic nude mice. AR-overexpressing cells remained sensitive to growth stimulation with dihydrotestosterone. Treatment with the AR antagonist Casodex (bicalutamide) reversed this resistance, demonstrating the involvement of AR signaling in tamoxifen resistance. In AR-overexpressing cells, tamoxifen induced transcriptional activation by ERalpha that could be blocked by Casodex, suggesting that AR overexpression enhances tamoxifen's agonistic properties. Our data suggest a role for AR overexpression as a novel mechanism of hormone resistance, so that AR may offer a new clinical therapeutic target in human breast cancers.

Androgen receptor overexpression induces tamoxifen resistance in human breast cancer cells.

Bien que le r&eacute;cepteur des androg&egrave;nes (AR) est une cible connue de clinique dans le cancer de la prostate, on en sait peu sur son r&ocirc;le &eacute;ventuel dans le cancer du sein. Nous avons &eacute;tudi&eacute; le r&ocirc;le de l&#39;expression d&#39;AR dans le cancer du sein humain dans la r&eacute;ponse au traitement par le tamoxif&egrave;ne anti-&oelig;strog&egrave;ne. La r&eacute;sistance au tamoxif&egrave;ne est un probl&egrave;me majeur dans le traitement des femmes atteintes d&#39;un cancer. Par gene expression profiling, nous avons trouv&eacute; AR &eacute;lev&eacute;e et r&eacute;duit les &oelig;strog&egrave;nes alpha du r&eacute;cepteur (ER) ARNm dans les tumeurs r&eacute;sistants au tamoxif&egrave;ne. Exog&egrave;ne surexpression d&#39;AR rendus positifs ERalpha MCF-7 cellules mammaires canc&eacute;reuses r&eacute;sistantes aux effets inhibiteurs de la croissance du tamoxif&egrave;ne dans des essais de croissance ind&eacute;pendante anchorage et dans les &eacute;tudes chez la souris nude athymique x&eacute;nogreffe. AR-surexprimant les cellules demeurent sensibles &agrave; la stimulation de la croissance avec la dihydrotestost&eacute;rone. Traitement par l&#39;antagoniste de l&#39;AR Casodex (bicalutamide) a infirm&eacute; cette r&eacute;sistance, d&eacute;montrant l&#39;implication de l&#39;AR de signalisation dans la r&eacute;sistance du tamoxif&egrave;ne. Dans les cellules surexprimant-AR, tamoxif&egrave;ne induit l&#39;activation transcriptionnelle de ERalpha qui puisse &ecirc;tre bloqu&eacute;e par Casodex, sugg&eacute;rant que la surexpression AR am&eacute;liore les propri&eacute;t&eacute;s agonistes du tamoxif&egrave;ne. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent un r&ocirc;le pour la surexpression AR comme un nouveau m&eacute;canisme de r&eacute;sistance hormonale, afin que l&#39;AR peut offrir une nouvelle cible th&eacute;rapeutique clinique dans les cancers du sein humain.

Surexpression du r&eacute;cepteur aux androg&egrave;nes induit la r&eacute;sistance du tamoxif&egrave;ne dans les cellules canc&eacute;reuses du sein humain.

Obwohl der Androgenrezeptor (AR) bekannten klinischen Ziel Prostatakrebs ist, ist wenig &uuml;ber seine m&ouml;gliche Rolle bei Brustkrebs bekannt. Wir haben untersucht, die Rolle der AR Ausdruck menschlichen Brustkrebs in Reaktion auf die Behandlung mit der antiestrogen Tamoxifen. Widerstand gegen Tamoxifen ist ein gro&szlig;es Problem bei der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs. Von Gene Expression profiling, wir fanden erh&ouml;hte AR und reduziert &Ouml;strogen-Rezeptor (ER) Alpha mRNA in Tamoxifen-resistenten Tumoren. Exogene eine &Uuml;berexpression von AR gerendert MCF-7 ERalpha-positivem Brustkrebs-Zellen resistent gegen das Wachstum-hemmende Wirkung von Tamoxifen in Anchorage-unabh&auml;ngigen Wachstum Proben und Xenograft-Studien in athymischen nackte M&auml;use. AR-&uuml;berexprimierenden Zellen blieb f&uuml;r Wachstum Stimulation mit Dihydrotestosteron empfindlich. Behandlung mit der AR-Antagonist umgekehrt Casodex (Bicalutamid) dieser Widerstand, demonstrieren die Einbeziehung der AR signalisieren in Tamoxifen Widerstand. In AR-&uuml;berexprimierenden Zellen induziert Tamoxifen transkriptionelle Aktivierung durch ERalpha, die blockiert werden k&ouml;nnte, indem Casodex, darauf hindeutet, dass AR eine &Uuml;berexpression von Tamoxifen agonistischen Eigenschaften verbessert. Unsere Daten weisen eine Rolle f&uuml;r AR-&Uuml;berexpression als einen neuen Mechanismus der Hormonresistenz, so dass AR neues Klinisches therapeutisches Ziel in menschlichen Brustkrebserkrankungen anbieten kann.

Androgen-Rezeptor eine &Uuml;berexpression induziert Tamoxifen Widerstand in menschlichen Brustkrebszellen.

Sebbene il recettore degli androgeni (AR) &egrave; un bersaglio clinico noto nel cancro della prostata, si sa poco sul suo possibile ruolo nel cancro al seno. Abbiamo studiato il ruolo dell&#39;espressione AR nel cancro di seno umano in risposta al trattamento con il tamoxifene antiestrogen. Resistenza al tamoxifene &egrave; un problema importante nel trattamento di donne con cancro al seno. Dall&#39;analisi di espressione genica, abbiamo trovato AR elevati e ridotta alfa di estrogeno recettore (ER) mRNA nei tumori resistenti agli tamoxifene. Esogeno sovraespressione di AR il rendering ERalpha-positivi MCF-7 cellule tumorali al seno resistenti agli effetti inibitori di crescita del tamoxifene nella crescita ancoraggio-indipendente dosaggi e negli studi xenoinnesto nel topo nudo atimico. Le cellule con sovraesprimono AR relativa &egrave; rimasta sensibile alla stimolazione della crescita con diidrotestosterone. Trattamento con l&#39;antagonista AR Casodex (bicalutamide) invertito questa resistenza, che dimostrano il coinvolgimento di AR segnalazione nella resistenza del tamoxifene. Nelle cellule con sovraesprimono relativa AR, tamoxifen indotta da attivazione trascrizionale di ERalpha che potrebbe essere bloccato da Casodex, suggerendo che sovraespressione AR migliora la propriet&agrave; agonistica di tamoxifene. I nostri dati suggeriscono un ruolo per sovraespressione di AR come un nuovo meccanismo di resistenza dell&#39;ormone, che AR pu&ograve; offrire un nuovo obiettivo clinico terapeutico nei tumori al seno umano.

Iperespressione del recettore androgeno induce resistenza tamoxifen in cellule di cancro al seno umano.

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6A19;&#x7684;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x4E73;&#x764C;&#x3067;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6297;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3; &#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; AR &#x306E;&#x5F0F;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306F;&#x3001;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6211;&#x3005; &#x9AD8;&#x67B6; AR &#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x3001;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (ER) &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x8010;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; mRNA&#x3002;AR &#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; ERalpha &#x967D;&#x6027; MCF-7 &#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3; &#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B8;&#x72EC;&#x7ACB;&#x6210;&#x9577;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7814;&#x7A76;&#x7121;&#x80F8;&#x817A;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x751F;&#x80B2;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x306B;&#x8010;&#x6027;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;AR &#x904E;&#x5270;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x30B8;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x6B8B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;AR &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;AR &#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x30AB;&#x30BD;&#x30C7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9320; &#xFF08;&#x30D3;&#x30AB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30C9;&#xFF09; &#x3092;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;AR &#x904E;&#x5270;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3; AR overexpression &#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306E;&#x6575;&#x5BFE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D1;&#x30C6;&#x30A3;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x30AB;&#x30BD;&#x30C7;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9320;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7981;&#x6B62;&#x3067;&#x3057;&#x305F; ERalpha &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;AR &#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x4E73;&#x764C;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x81E8;&#x5E8A;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF; AR &#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR)&#xC740; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC784;&#xC0C1; &#xB300;&#xC0C1;, &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC791;&#xC740; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; antiestrogen tamoxifen &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC2DD;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC800;&#xD56D; tamoxifen &#xC5EC;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBB38;&#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558; &#xACE0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ER) &#xC54C;&#xD30C; &#xAC10;&#xC18C; mRNA tamoxifen &#xB0B4; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;. &#xC544;&#xCE78;&#xC18C;&#xC758; exogenous overexpression ERalpha &#xC591;&#xC131; MCF-7 &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBC0F; athymic &#xB204;&#xB4DC; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; tamoxifen&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC131;&#xC744; &#xB80C;&#xB354;&#xB9C1;. &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; overexpressing &#xC140; dihydrotestosterone&#xC640; &#xC131;&#xC7A5; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC678; (bicalutamide)&#xC774;&#xC774; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC2E0;&#xD638; tamoxifen &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0;&#xC758; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xBC18;&#xC804;. &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; overexpressing &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; tamoxifen transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC678;, &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; overexpression tamoxifen&#xC758; agonistic &#xC18D;&#xC131; &#xAC15;&#xD654;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; Eralpha&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC784;&#xC0C1; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC800;&#xD56D;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; overexpression&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548;.

&#xC548; &#xB4DC;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; overexpression &#xC778;&#xAC04; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; tamoxifen &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aunque el receptor de andr&oacute;genos (AR) es un conocido destino cl&iacute;nico en c&aacute;ncer de pr&oacute;stata, poco se sabe sobre su posible papel en el c&aacute;ncer de mama. Hemos investigado el papel de la expresi&oacute;n AR en c&aacute;ncer de mama humano en respuesta al tratamiento con el antiestr&oacute;geno tamoxifeno. Resistencia al tamoxifeno es un problema importante en el tratamiento de mujeres con c&aacute;ncer de mama. Por el perfil de expresi&oacute;n g&eacute;nica, encontramos AR elevada y reducida (ER) del receptor de estr&oacute;genos alfa mRNA en tumores resistentes a tamoxifeno. Ex&oacute;gena sobreexpresi&oacute;n de AR prestados ERalpha-positivo MCF-7 c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama resistentes a los efectos inhibitorios de crecimiento del tamoxifeno en ensayos de crecimiento independiente de anclaje y en estudios de xenoinjerto en ratones desnudos athymic. AR-overexpressing c&eacute;lulas segu&iacute;a siendo sensibles a la estimulaci&oacute;n del crecimiento con la dihidrotestosterona. Tratamiento con el antagonista AR Casodex (bicalutamide) revoc&oacute; esta resistencia, demostrando la implicaci&oacute;n de AR se&ntilde;alizaci&oacute;n en resistencia de tamoxifeno. En AR-overexpressing c&eacute;lulas, tamoxifeno inducida por la activaci&oacute;n transcripcional por ERalpha que podr&iacute;a ser bloqueado por Casodex, sugiriendo que la sobreexpresi&oacute;n de la AR mejora propiedades agon&iacute;stica de tamoxifeno. Nuestros datos sugieren un papel para la sobreexpresi&oacute;n de AR como un nuevo mecanismo de resistencia de la hormona, para que la AR puede ofrecer una nueva diana terap&eacute;utica cl&iacute;nica en c&aacute;ncer de mama humano.

Sobreexpresi&oacute;n del receptor de andr&oacute;genos induce resistencia de tamoxifeno en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama humanas.

&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; (ER) &alpha; &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6210;&#x529F;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#xFF0C;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#xFF0C;&#x4F46;&#x75C5;&#x4EBA;&#x6700;&#x7EC8;&#x53D1;&#x5C55;&#x51FA; antiestrogens &#x7B49;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x6297;&#x836F;&#x6027;&#x3002;

Rho GDI&alpha; &#x53CA;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x5BF9;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; &alpha; &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x901A;&#x8FC7;&#x6297;&#x6027;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x3002;

Estrogen receptor (ER) Î± is a successful therapeutic target in breast cancer, but patients eventually develop resistance to antiestrogens such as tamoxifen.

Loss of Rho GDIÎ± and resistance to tamoxifen via effects on estrogen receptor Î±.

Estrogen receptor (ER) &alpha; est une cible th&eacute;rapeutique efficace dans le cancer du sein, mais les patients finissent par d&eacute;veloppent une r&eacute;sistance aux anti-&oelig;strog&egrave;nes comme le tamoxif&egrave;ne.

Perte de GDI&alpha; Rho et r&eacute;sistance au tamoxif&egrave;ne effets sur &alpha; de r&eacute;cepteur d&#39;oestrog&egrave;ne.

&Ouml;strogen-Rezeptor (ER)-&alpha; ist ein erfolgreiches therapeutisches Ziel bei Brustkrebs, aber Patienten schlie&szlig;lich entwickeln Resistenz gegen Anti&ouml;strogenen wie Tamoxifen.

Verlust von Rho GDI&alpha; und Resistenz gegen&uuml;ber Tamoxifen &uuml;ber Auswirkungen auf die &Ouml;strogen-Rezeptor &alpha;.

Estrogeno recettore (ER) &alpha; &egrave; un obiettivo successo terapeutico nel tumore al seno, ma i pazienti alla fine sviluppano resistenza agli antiestrogeni come il tamoxifene.

Perdita di GDI&alpha; di Rho e resistenza al tamoxifene via effetti estrogeno recettore &alpha;.

&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (ER) &alpha; &#x6210;&#x529F;&#x3057;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x4E73;&#x764C;&#x3001;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x60A3;&#x8005;&#x306F;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x6297;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Rho GDI&alpha; &#x3068;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &alpha; &#x52B9;&#x679C;&#x3078;&#x306E;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3002;

&#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ER) &alpha;&#xC5D0; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;, &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC774;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD658;&#xC790;&#xB294; &#xACB0;&#xAD6D; tamoxifen &#xB4F1; antiestrogens&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;.

Rho GDI&alpha;&#xACFC; &#xC800;&#xD56D;&#xC5D0; &#xC2A4; &#xD2B8;&#xB85C; &#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &alpha;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD1B5;&#xD574; tamoxifen&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;.

Estr&oacute;geno (ER) del receptor &alpha; es una exitosa diana terap&eacute;utica en c&aacute;ncer de mama, pero eventualmente los pacientes desarrollan resistencia a antiestr&oacute;genos como tamoxifeno.

P&eacute;rdida de Rho GDI&alpha; y resistencia al tamoxifeno v&iacute;a efectos sobre &alpha; del receptor de estr&oacute;geno.

&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x610F;&#x7FA9;&#x306E;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &alpha;

&#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC911;&#xC694;&#xC131; &alpha;

Acci&oacute;n de la hormona y la significaci&oacute;n cl&iacute;nica de los receptores de estr&oacute;geno &alpha;

&#x6FC0;&#x7D20;&#x4F5C;&#x7528;&#x53CA;&#x4E34;&#x5E8A;&#x610F;&#x4E49;&#x7684;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; &alpha;

Hormone Action and Clinical Significance of the Estrogen Receptor Î±

Action hormonale et la signification clinique de r&eacute;cepteur estrog&eacute;nique &alpha;

Hormon-Aktion und klinische Bedeutung der &Ouml;strogen-Rezeptor &alpha;

Azione ormonale e significato clinico dell&#39;estrogeno recettore &alpha;

&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3; (Tam) &#x306F;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B2;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &alpha; (ER&alpha;) &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x51E6;&#x65B9;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3; &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;-&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x4E73;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30BF;&#x30E0;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x816B;&#x760D;&#x30C0;&#x30A4;&#x30B5;&#x30FC;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3002;

&#x30C0;&#x30A4;&#x30B5;&#x30FC;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3; BCRP &#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BF;&#x30E2;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D5;&#x30A7;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Tamoxifen (Tam)&#xC740; &#xC5D0;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB85C;&#xAC90; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &alpha; (ER&alpha;)&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xAC00;&#xC7A5; &#xCC98;&#xBC29;&#xB41C; &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;-&#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xD658;&#xC790;. Microarray &#xBD84;&#xC11D;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720; &#xBC29; &#xC885;&#xC591; &#xD0D0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC800;&#xD56D;&#xB825;&#xC774; Dicer&#xC758; &#xB808;&#xBCA8; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD588;&#xB2E4; &#xAD00;&#xCC30; &#xD588;&#xB2E4;.

BCRP&#xC758; upregulation dicer &#xC911;&#xC7AC; &#xC778;&#xAC04; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; tamoxifen &#xC800;&#xD56D; &#xC218; &#xC5EC;.

Tamoxifeno (Tam) es el agente hormonal m&aacute;s prescrito para el tratamiento de estr&oacute;geno receptor &alpha; (ER&alpha;)-pacientes con c&aacute;ncer de mama positivo. Usando an&aacute;lisis de microarrays, observamos que los tumores de mama metast&aacute;sico resistentes a la terapia de Tam hab&iacute;an elevado niveles de Dicer.

Upregulation mediada por dicer de BCRP confiere resistencia de tamoxifeno en c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama humanas.

Le tamoxif&egrave;ne (Tam) est l&#39;agent hormonal plus prescrit pour le traitement de r&eacute;cepteur d&#39;oestrog&egrave;ne &alpha; (ER&alpha;)-patients atteints de cancer du sein. Selon l&#39;analyse de microarray, nous avons observ&eacute; que les tumeurs de cancer du sein m&eacute;tastatique r&eacute;sistants au traitement de la Tam avaient &eacute;lev&eacute;e de Dicer.

Dicer-mediated upregulation of BCRP conf&egrave;re une r&eacute;sistance de tamoxif&egrave;ne dans les cellules canc&eacute;reuses du sein humain.

Tamoxifen (Tam) ist die h&auml;ufigsten verschriebene hormonaler Agent f&uuml;r die Behandlung der &Ouml;strogen-Rezeptor &alpha; (ER&alpha;)-positiven Brustkrebspatientinnen. Verwendung der Microarray-Analyse, beobachteten wir, dass Brustkrebs Tumoren resistent gegen Tam Therapie Ebenen von Dicer erhoben hatte.

Dicer-vermittelte Hochregulation der BCRP verleiht Tamoxifen Widerstand in menschlichen Brustkrebszellen.

Tamoxifene (Tam) &egrave; l&#39;agente ormonale pi&ugrave; prescritto per il trattamento dell&#39;estrogeno recettore &alpha; (ER&alpha;)-pazienti affetti da cancro al seno positivo. Utilizzando l&#39;analisi di microarray, abbiamo osservato che i tumori metastatici della mammella resistenti alla terapia Tam ha avuto livelli elevati di cubettatrice.

Cubettatrice-mediata sovraregolazione di BCRP conferisce resistenza tamoxifen in cellule di cancro al seno umano.

&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA; (Tam) &#x662F;&#x6700;&#x660E;&#x8377;&#x5C14;&#x8499;&#x5242;&#x6CBB;&#x7597;&#x96CC;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; &alpha; (ER&alpha;)-&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x57FA;&#x56E0;&#x82AF;&#x7247;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x6F6D;&#x6CBB;&#x7597;&#x8010;&#x836F;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x80BF;&#x7624;&#x5DF2;&#x63D0;&#x5347;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x5207;&#x5757;&#x673A;&#x3002;

BCRP &#x5207;&#x5757;&#x673A;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8D4B;&#x4E88;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E09;&#x82EF;&#x6C27;&#x80FA;&#x62B5;&#x6297;&#x3002;

Tamoxifen (Tam) is the most prescribed hormonal agent for treatment of estrogen receptor Î± (ERÎ±)-positive breast cancer patients. Using microarray analysis, we observed that metastatic breast tumors resistant to Tam therapy had elevated levels of Dicer.

Dicer-mediated upregulation of BCRP confers tamoxifen resistance in human breast cancer cells.

&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x6DF1;&#x5165;&#x5206;&#x6790; Bmp4&#xFF0C;&#x53D1;&#x5C55;&#x3001; &#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x6F14;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5728;&#x9885;&#x795E;&#x7ECF;&#x5D74; (CNC) &#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x6761;&#x4EF6; Bmp4 &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x8C03;&#x63A7; Bmp4 &#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E86;&#x540E; E10.5 Bmp4 &#x611F;&#x5E94;&#x4E86;&#x6700;&#x5177;&#x620F;&#x5267;&#x6027;&#x7684;&#x9762;&#x90E8;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86; Bmp4 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0; &#xFF08;BIG&#xFF09; &#x7EC4;&#x6210;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x63A7;&#x5236;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x3001; &#x6210;&#x9AA8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x81EA;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282; Bmp &#x6D88;&#x6781;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x7B7E;&#x5B57;&#x3002;&#x514D;&#x8D39;&#x8D60;&#x9001;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x3001; &#x6570;&#x63A7;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 2&#x3001; Bmp4 &#x548C;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7&#xFF0C;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x6570;&#x63A7;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x5143;&#x7D20;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x5728;&#x9AA8;&#x4E0E;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x819C;&#x6027;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x6781;&#x4E3A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x5168;&#x90E8;&#x6216;&#x90E8;&#x5206;&#x635F;&#x5931;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5728; Bmp &#x529F;&#x80FD;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; Bmp &#x8C03;&#x63A7;&#x7684;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x5236;&#x7684; Bmp &#x5242;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x5927;&#x7B7E;&#x540D;&#x3002;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6C89;&#x6DC0; &#xFF08;&#x82AF;&#x7247;&#xFF09; &#x900F;&#x9732;&#x5927;&#x7B7E;&#x540D;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; Satb2&#x3001; Smad6&#x3001; Hand1&#x3001; Gadd45&gamma; &#x548C; Gata3&#xFF0C;&#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x4E0B;&#x988C;&#x9AA8;&#x7684; Smad1/5 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x63ED;&#x793A; Smad &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x652F;&#x6301; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x5E73;&#x8861;&#x4E2D;&#x6570;&#x63A7;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x81EA;&#x6211;&#x66F4;&#x65B0;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x9014;&#x5F84;&#x8C03;&#x63A7;&#x5934;&#x9762;&#x90E8;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;

&#x9AA8;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x63A7;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x9762;&#x90E8;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x53D1;&#x80B2;&#x3002;

We performed an in depth analysis of Bmp4, a critical regulator of development, disease, and evolution, in cranial neural crest (CNC). Conditional Bmp4 overexpression, using a tetracycline-regulated Bmp4 gain-of-function allele, resulted in facial skeletal changes that were most dramatic after an E10.5 Bmp4 induction. Expression profiling uncovered a signature of Bmp4-induced genes (BIG) composed predominantly of transcriptional regulators that control self-renewal, osteoblast differentiation and negative Bmp autoregulation. The complimentary experiment, CNC inactivation of Bmp2, Bmp4 and Bmp7, resulted in complete or partial loss of multiple CNC-derived skeletal elements, revealing a crucial requirement for Bmp signaling in membranous bone and cartilage development. Importantly, the BIG signature was reduced in Bmp loss-of-function mutants, indicating Bmp-regulated target genes are modulated by Bmp dose. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) revealed a subset of the BIG signature, including Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45Î³ and Gata3, that was bound by Smad1/5 in the developing mandible, revealing direct Smad-mediated regulation. These data support the hypothesis that Bmp signaling regulates craniofacial skeletal development by balancing self-renewal and differentiation pathways in CNC progenitors.

Bmp signaling regulates a dose-dependent transcriptional program to control facial skeletal development.

Nous avons effectu&eacute; une profonde analyse de Bmp4, un r&eacute;gulateur critique de d&eacute;veloppement, les maladies et l&#39;&eacute;volution, dans les cr&ecirc;te neurale cr&acirc;nienne (CNC). Surexpression Bmp4 conditionnelle, &agrave; l&#39;aide d&#39;un all&egrave;le r&eacute;gl&eacute; par la t&eacute;tracycline de gain de fonction Bmp4, a entra&icirc;n&eacute; des changements squelettiques du visage qui n&#39;&eacute;taient plus spectaculaires apr&egrave;s une induction E10.5 Bmp4. Profilage de l&#39;expression a d&eacute;couvert une signature des g&egrave;nes induite par la Bmp4 (BIG) principalement compos&eacute;s des r&eacute;gulateurs transcriptionnels qui contr&ocirc;lent l&#39;autorenouvellement, diff&eacute;renciation ost&eacute;oblastique et autor&eacute;gulation n&eacute;gative du Bmp. L&#39;exp&eacute;rience de gratuit, l&#39;inactivation de la CNC de Bmp2, Bmp4 et Bmp7, a entra&icirc;n&eacute; une perte totale ou partielle de plusieurs &eacute;l&eacute;ments squelettiques d&eacute;riv&eacute;s de CNC, r&eacute;v&eacute;lant une condition essentielle de la Bmp signaling in membraneux d&eacute;veloppement des os et du cartilage. Ce qui est important, la signature de grosse a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite chez les mutants de perte de fonction de Bmp, indiquant des g&egrave;nes cibles r&eacute;glement&eacute;es Bmp sont modul&eacute;s par dose de Bmp. Immunopr&eacute;cipitation de la chromatine (ChIP) a r&eacute;v&eacute;l&eacute; un sous-ensemble de la signature de gros, y compris Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45&gamma; et Gata3, qui a &eacute;t&eacute; li&eacute; par Smad1/5 dans la mandibule en voie de d&eacute;veloppement, r&eacute;v&eacute;lant une r&eacute;glementation directe induite par le Smad. Ces donn&eacute;es supportent l&#39;hypoth&egrave;se que Bmp signaling r&eacute;gule le d&eacute;veloppement du squelette craniofacial en &eacute;quilibrant l&#39;auto-renouvellement et la diff&eacute;renciation des voies dans les prog&eacute;niteurs CNC.

BMP signaling r&eacute;glemente un programme transcriptionnel de dose-d&eacute;pendante pour contr&ocirc;ler le d&eacute;veloppement du squelette facial.

Wir f&uuml;hrten eine eingehende Analyse der Bmp4, ein wichtiger Regulator der Entwicklung, Krankheiten und Entwicklung, kraniale Neuralleiste (CNC). Bedingte Bmp4-&Uuml;berexpression, verwenden ein Tetracyclin-regulierten Bmp4 Gain of Function-Allel Gesichts Skelett &Auml;nderungen am dramatischsten, nach einer E10 Bmp4-Induktion waren f&uuml;hrte. Expression profiling, deckte eine Signatur von Bmp4-induzierten Genen (BIG) setzt sich &uuml;berwiegend aus transkriptionelle Regulatoren, die Selbsterneuerung, Osteoblasten Differenzierung und negative Bmp Selbstregelung steuern. Die kostenlosen Experiment, CNC-Inaktivierung von Bmp2, Bmp4 und Bmp7, f&uuml;hrte zu vollst&auml;ndiger oder teilweiser Verlust von mehreren CNC-abgeleitete Skelettelemente, offenbart eine entscheidende Voraussetzung f&uuml;r die Bmp signalisieren in membran&ouml;se Entwicklung von Knochen und Knorpel. Wichtig ist, die gro&szlig;e Signatur in Bmp Verlustfunktion von Mutanten, die angibt, dass Bmp-regulierten Zielgene von Bmp Dosis moduliert werden reduziert. Chromatin Immunopr&auml;zipitation (ChIP) ergab eine Teilmenge der gro&szlig;en Signatur, einschlie&szlig;lich Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45&gamma; und Gata3, der in den Entwicklungsl&auml;ndern Unterkiefer Smad1/5 gebunden war, direkte Smad-vermittelte Regulierung offenbart. Diese Daten unterst&uuml;tzen die Hypothese, dass Bmp Signalisierung kraniofaziale Skelett Entwicklung reguliert durch den Ausgleich der Selbsterneuerung und Differenzierung Bahnen in CNC-Vorl&auml;uferzellen.

BMP Signalisierung regelt eine dosisabh&auml;ngige transkriptionelle Programm Gesichts Skelett Entwicklung zu steuern.

Abbiamo effettuato una profonda analisi di Bmp4, un regolatore critico di sviluppo, malattia ed evoluzione, nella cresta neurale cranica (CNC). Condizionale sovraespressione Bmp4, utilizzando un allele tetraciclina-regolati guadagno di funzione Bmp4, ha provocato alterazioni scheletriche facciali che sono state pi&ugrave; drammatiche dopo un&#39;induzione E10.5 Bmp4. Delineamento di espressione, ha scoperto una firma di Bmp4-indotto geni (BIG) composte principalmente di regolatori trascrizionali che controllano l&#39;auto-rinnovamento, differenziazione degli osteoblasti e autoregolazione Bmp negativo. L&#39;esperimento gratuito, inattivazione CNC Bmp2, Bmp4 e Bmp7, portato a perdita parziale o completa di CNC-derivato scheletrici elementi multipli, rivelando un requisito essenziale per segnalazione Bmp nello sviluppo della cartilagine e osso membranoso. Soprattutto, la grande firma &egrave; stata ridotta in mutanti di perdita di funzione Bmp, indicando geni bersaglio Bmp-regolati sono modulati dal Bmp dose. Immunoprecipitazione della cromatina (ChIP) ha rivelato un sottoinsieme della grande firma, tra cui Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45&gamma; e Gata3, che &egrave; stato associato da Smad1/5 nella mandibola in via di sviluppo, rivelando diretto regolamento Smad-mediata. Questi dati supportano l&#39;ipotesi che segnalazione Bmp regola lo sviluppo scheletrico craniofacciale bilanciando percorsi di auto-rinnovamento e differenziazione in progenitori CNC.

Segnalazione BMP regola un programma trascrizionale dose-dipendente di controllare lo sviluppo dello scheletro facciale.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6DF1;&#x3055;&#x3067;&#x5B9F;&#x884C; Bmp4&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x3001;&#x982D;&#x84CB;&#x795E;&#x7D4C;&#x5824; &#xFF08;CNC&#xFF09; &#x3067;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8ABF;&#x7BC0; Bmp4 &#x5229;&#x5F97;&#x95A2;&#x6570;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6761;&#x4EF6;&#x4ED8;&#x304D;&#x306E; Bmp4 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F; E10.5 Bmp4 &#x8A98;&#x5C0E;&#x5F8C;&#x306F;&#x6700;&#x3082;&#x5287;&#x7684;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x9854;&#x306E;&#x9AA8;&#x683C;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; Bmp4 &#x8A98;&#x767A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (BIG) &#x4E3B;&#x306B;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3001;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8ABF;&#x7BC0; Bmp &#x8CA0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5236;&#x5FA1;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x306E;&#x7F72;&#x540D;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7121;&#x6599;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3001;CNC &#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316; Bmp4 Bmp2 &#x3068; Bmp7&#x3001;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x305F;&#x819C;&#x6027;&#x9AA8;&#x30FB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067; Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E; CNC &#x6D3E;&#x751F;&#x9AA8;&#x683C;&#x8981;&#x7D20;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x3067;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x7F72;&#x540D; Bmp &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;Bmp &#x8ABF;&#x6574;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; Bmp &#x7DDA;&#x91CF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D; (ChIP) Satb2 Smad6&#x3001;Hand1&#x3001;Gadd45&gamma;&#x3001;&#x76F4;&#x63A5; Smad &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B; Smad1/5 &#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x767A;&#x5C55;&#x9014;&#x4E0A;&#x306E;&#x4E0B;&#x984E;&#x9AA8;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3001;Gata3 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x7F72;&#x540D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F; Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x984E;&#x9854;&#x9762;&#x9AA8;&#x683C;&#x958B;&#x767A; CNC &#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81EA;&#x5DF1;&#x8907;&#x88FD;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x5206;&#x6563;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x652F;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Bmp &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5236;&#x5FA1;&#x9854;&#x9762;&#x9AA8;&#x683C;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAE4A;&#xC774; &#xC218;&#xD589; Bmp4, &#xAC1C;&#xBC1C;, &#xC9C8;&#xBCD1;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB450;&#xAC1C;&#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD06C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD2B8; (CNC)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4;&#xD654;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;. &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8;&#xC744; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; bmp4&#xC758; &#xD568;&#xC218; &#xC774;&#xB4DD; &#xB300;&#xB9BD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; Bmp4 overexpression E10.5 Bmp4 &#xC720;&#xB3C4; &#xD6C4; &#xAC00;&#xC7A5; &#xADF9;&#xC801; &#xC774;&#xC5C8;&#xB358; &#xC548; &#xBA74; &#xACE8;&#xACA9; &#xBCC0;&#xD654; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; Bmp4 &#xC720;&#xBC1C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xD070;) &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;, osteoblast &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; Bmp autoregulation transcriptional &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC758; &#xC8FC;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C;&#xC758; &#xC11C;&#xBA85;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBB34;&#xB8CC; &#xC2E4;&#xD5D8;, CNC &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; Bmp2, Bmp4 &#xBC0F; Bmp7, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC694;&#xC18C;&#xC758; CNC &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xACE8;&#xACA9;, Bmp &#xB9C9; &#xBF08;&#xC640; &#xC5F0;&#xACE8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC694;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0B4;&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xB610;&#xB294; &#xBD80;&#xBD84; &#xC190;&#xC2E4; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xD070; &#xC11C;&#xBA85;&#xC740; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; Bmp &#xADDC;&#xC81C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; Bmp &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xC870; &#xB41C; Bmp &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. Chromatin immunoprecipitation (&#xCE69;) Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45&gamma;, Gata3, &#xAC1C;&#xBC1C; mandible&#xC5D0; Smad1/5 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; &#xC9C1;&#xC811; Smad &#xC911;&#xC7AC; &#xADDC;&#xC815;&#xC744; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0B4;&#xB294; &#xB4F1; &#xD070; &#xC11C;&#xBA85;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; CNC progenitors&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xAE30; &#xAC31;&#xC2E0;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654; &#xACBD;&#xB85C; &#xADE0;&#xD615;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; craniofacial &#xACE8;&#xACA9; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xADDC;&#xC81C; Bmp &#xC2E0;&#xD638; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bmp &#xC2E0;&#xD638; &#xC5BC;&#xAD74; &#xACE8;&#xACA9; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xADDC;&#xC81C;.

Realizamos un profundo an&aacute;lisis de Bmp4, un regulador cr&iacute;tico de desarrollo, la enfermedad y la evoluci&oacute;n, en la cresta de los nervios craneal (CNC). Sobreexpresi&oacute;n de Bmp4 condicional, usando un alelo de ganancia de funci&oacute;n de Bmp4 regulados por tetraciclina, dio lugar a cambios esquel&eacute;ticos faciales que eran m&aacute;s dram&aacute;ticos tras una inducci&oacute;n E10.5 Bmp4. Perfil de expresi&oacute;n destap&oacute; una firma de genes inducida por Bmp4 (BIG) compuestos predominante de reguladores transcripcionales que controlan la autorenovaci&oacute;n y diferenciaci&oacute;n de osteoblastos autorregulaci&oacute;n negativa de Bmp. El experimento gratuito, inactivaci&oacute;n de CNC de Bmp2, Bmp4 y Bmp7, dio lugar a la p&eacute;rdida completa o parcial de m&uacute;ltiples elementos esquel&eacute;ticos derivados del CNC, revelando un requisito crucial para se&ntilde;alizaci&oacute;n de Bmp en desarrollo membranoso de hueso y cart&iacute;lago. Lo importante, la gran firma se redujo en mutantes de la p&eacute;rdida de funci&oacute;n del Bmp, indicando genes regulados por Bmp Diana son modulados por dosis de Bmp. Inmunoprecipitaci&oacute;n de cromatina (ChIP) revel&oacute; un subconjunto de la gran firma, incluyendo Satb2, Smad6, Hand1, Gadd45&gamma; y Gata3, que estuvo limitado por Smad1/5 en la mand&iacute;bula en desarrollo, revelando la regulaci&oacute;n directa de la Smad-mediada. Estos datos apoyan la hip&oacute;tesis que Bmp se&ntilde;alizaci&oacute;n regula el desarrollo del esqueleto craneofacial balanceando v&iacute;as de autorrenovaci&oacute;n y diferenciaci&oacute;n en los progenitores de la CNC.

Jennifer Selever

Department of Molecular & Human Genetics

Baylor College of Medicine (BCM)

A Rapid Approach to High-Resolution Fluorescence Imaging in Semi-Thick Brain Slices

Jennifer Selever

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Baylor College of Medicine (BCM)

A Rapid Approach to High-Resolution Fluorescence Imaging in Semi-Thick Brain Slices

Department of Molecular & Human Genetics